초음파(Ultrasound)를 이용한 진단 기술 및 치료 연구 동향

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초음파(Ultrasound)를 이용한 진단 기술 및 치료 연구 동향 이정유 Page 1 / 10 BRIC View 2015-T13

초음파(Ultrasound)를 이용한 진단 기술 및 치료 연구 동향

이 정 유

University of Oxford E-mail: [email protected] 요약문 초음파를 이용한 의료용 진단 기술은 초음파 기술의 발전 및 초음파 조영제의 개발과 함께 비약적인 발전을 이루어 왔다. 정밀한 진단을 위하여 지속적으로 초음파 송수신 기술이 발전되었고 영상을 구현하는 기법에서도 다양한 연구가 이루어져왔다. 초음파 조영제는 체내로 주입된 마이크로 크기의 버블 계면에서 발생하는 초음파 반응성 차이를 진단에 이용하면서 발전되어 왔으며, 현재는 나노 크기의 버블을 이용하여 모세 혈관의 통과성을 높이는 동시에 조직으로 침투가 가능한 시스템을 개발 중에 있다. 또한 상대적으로 비등점과 반응성이 낮은 액체를 이용하여 나노 또는 마이크로 크기의 액체 입자로 주입한 후 체내의 원하는 지점에서 초음파 자극을 통해 기체로 상변이를 유도하는 연구도 진행 중에 있다. 나아가 이러한 조영제를 약물 전달체로 이용하여 초음파 자극에 의해 목표 지점에서 약물을 방출하고 진단도 가능하게 하는 전달 시스템도 활발한 연구 중에 있다. 진단을 이용한 나노 크기의 조영제 개발과 초음파 약물 전달 시스템의 경우 현재는 초기 개발 단계지만 근시일 내에 다양한 기술을 융합하는 시도가 있을 것으로 예상된다.

Key Words:Ultrasound, Microbubbles, Nanodroplets, Imaging, Drug delivery

목 차

1. 서론 2. 본론 2.1 초음파를 이용한 의료 진단 기술의 발전 2.2 초음파 조영제 개발 2.3 초음파를 이용한 치료 및 약물 전달 3. 결론 4. 참고문헌 BRIC View 동향리포트

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1. 서론

초음파(ultrasound)는 인간의 가청음역보다 높은 범위인 20,000Hz 이상의 주파수를 가진 음파를 지칭하며, 이러한 초음파를 이용하여 인체 내부 장기나 뼈, 근육조직, 혈액 등 다양한 경계면에서 음파의 확산, 반사, 흡수 및 산란을 통해 생성된 수신 차이를 영상으로 구현한 것을 초음파 영상(ultrasonography)이라고 한다. 초음파를 포함한 음파(sound wave)는 이동하기 위한 매개체를 필요로 하는데 각각의 매개체는 고유의 전달 속도를 가진다. 음파의 전파 속도는 매개체의 밀도(density)와 경도(stiffness) 또는 체적 탄성률(bulk modulus)의 영향을 크게 받으며 주파수와 파장의 곱으로 산출 된다 [1]. 예를 들어 밀도가 높은 골 조직(cortical bone)의 경우 4,080 m/s의 속도를 가지는 반면 액체로 이루어진 혈액의 경우 1,570 m/s의 전파 속도를 가진다 [1]. 의료 진단용 초음파 영상 장치는 현재 가장 널리 사용되는 진단 기술 중 하나로 이동성과 접근성이 뛰어난 동시에 다른 영상 기술과 비교해 상대적으로 저렴한 비용으로 진단이 가능한 장점을 가지고 있다. 2008년 연구에 따르면 근골격계의 진단에 Magnetic resonance imaging(MRI)의 대체제로 초음파를 이용할 경우 진단 비용이 5배가량 줄어드는 것을 발견했으며, Computed tomography (CT)보다도 3배 낮은 비용이 발생했다고 밝혔다 [2]. 또한 실시간으로 진단이 가능하여 빠르게 결과를 도출할 수 있으며, 음파를 이용하여 체외에서 비침습적으로 진단이 가능하기 때문에 다른 의료 영상화 기술에 비하여 인체에 안전한 것으로 평가받고 있다. 그럼에도 불구하고 MRI, CT, PET 등의 진단 기술 또는 조영제의 발전에 비해 초음파 기술의 발전은 상대적으로 활발하지 않은 상태이다. 최근 들어 다양한 종류의 초음파 조영제가 개발되면서 영상 증강을 통한 진단 정확성을 높이려는 노력이 계속 되고 있다. 초음파 조영제는 단백질, 지질, 고분자 등으로 gas core를 감싸고 있는 형태를 가지고 있다. 대게 1 – 10 µm 전후 마이크로 크기를 가지고 있어 모세혈관도 통과할 수 있는데, 공기 또는 중량이 높은 gas를 내부에 포집한 조영제는 체내에서 초음파 자극에 의해 수신 신호가 달라지게 된다. 정맥을 통해 체내로 주입된 조영제는 체순환을 통해 진단하고자 하는 혈관 또는 조직에서 영상 신호를 증강 시키는 역할을 하게 되는데, 고정된 장기뿐 아니라 혈류 등 움직이는 물체를 추적하는데도 활용되고 있다. 초음파 진단 기계가 가진 장점 중 사용이 용이하고 이동이 가능한 점을 이용해 휴대용 초음파 기기의 개발도 이루어지고 있다. 대표적으로 GE healthcare 사에서 개발한 Vscan 이라는 초경량 심장 초음파가 있으며 Mobisante 사가 출시한 복부진단용 초음파인 MobiUS SP1과 MobiUS TC2가 있다. 이러한 휴대용 초음파의 개발은 디지털 헬스케어 산업의 발달과 함께 앞으로 더욱 가속화 될 것으로 기대된다. 본 보고서는 기존의 초음파를 이용한 의료 진단용 기술을 간략하게 소개하고, 초음파 영상 증강을 위해 사용되는 조영제의 개발도 함께 살펴보고자 한다. 또한 초음파를 이용한 치료법의 개발과 조영제를 이용한 약물 전달 방법도 살펴보고 기대되는 연구 발전 방향에 대해서도 논의하고자 한다.

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2. 본론

2.1 초음파를 이용한 의료 진단 기술의 발전 2011년에 조사된 연구에 따르면 초음파 영상진단 장치의 전세계 시장규모는 전체 영상진단 기기의 20.4%를 차지할 만큼 그 사용폭이 넓다 [3]. 주로 순환기내과(복부, 갑상선, 심장, 혈관 관련), 영상의학과, 산부인과에서 초기 진단 목적으로 사용되고 있으며 최근에는 비영상 전공 분야에서도 사용이 증가되는 추세를 보이고 있다. 연구 기관뿐만 아니라 초음파 스캐너를 제조하는 산업분야나 제약회사 등 세분화된 연구 영역에서 다양한 영상화 양식을 개발하거나 이미 개발된 양식의 성능 개선을 위한 연구를 지속하고 있다. 시중에서 사용되고 있는 초음파 종류는 복부 촬영이나 종양 검사 등을 위해 내장 기관을 시각화하는 흑백 초음파 시스템과 뇌혈관계 혈류의 속도 및 방향을 관찰하기 위해 사용되는 컬러도플러(colour Doppler) 초음파 시스템이 있다. 최근에는 2차원의 다각적 초음파 이미지를 재구성하여 3차원으로 구현하는 연구들이 진행되고 있다. 초음파 영상을 표시하는 방법은 실시간 진단을 기본으로 하는 A (amplitude), B (bright), M (motion) 모드로 나누어서 설명할 수 있지만, 최근에 들어서는 도플러 영상이나, 확장형 영상, 실시간 통합 영상 3차원 영상 등 고차원적인 영상 구현 기술을 사용하기도 한다. A 모드의 경우 간단하게 음향 임피던스(acoustic impedance)가 다른 두 물질의 임계면에서 일어나는 반사파를 수신하여 시간 차이를 바탕으로 물질까지 위치를 계산하여 그래프로 구현한다. B모드의 경우 A모드와 같은 원리를 이용하여 계산된 거리차를 점의 밝기로 표시한다. 한꺼번에 다수의 초음파 빔을 발생시키고 수신하여 큰 화면으로 만들 수 있는데, 가장 흔하게 접할 수 있는 초음파 진단 방법이다. M 모드의 경우 초음파 반사파의 세기 변화를 영상화하여 관찰하는 부위의 움직임을 살펴볼 수 있다. 도플러 효과는 물체의 움직임에 따라 음파의 주파수가 변화하는 현상을 말한다. 초음파 영상에서 도플러 변화 주파수를 감지하면 관찰하는 물체가 움직이는 방향이나 속도 등을 추적할 수 있기 때문에 주로 혈류나 심장을 관찰하기 위해 사용된다. 체내에서 감지되는 도플러 효과는 적혈구가 반사체 역할을 하여 이동 방향과 혈류의 연속성 등을 파악할 수 있다. 컬러도플러는 탐색기를 기준으로 다가오는 혈류와 멀어지는 혈류를 구분하여 각각 적색과 청색으로 표시한다. 그러나 탐색기에서 가장 가까운 부분의 혈류를 파악하기가 힘들어 혈류의 연속성과 불연속성을 판단하는데 오류가 생길 수 있다. 이러한 단점을 보완하는 방법 중 하나로 혈류가 있는 모든 부분을 표시하는 방법인 파워도플러(power Doppler)도 사용된다. 파워도플러는 반사된 도플러 에너지를 기록하는 방법을 사용하여 작은 혈관과 느린 속도의 혈류도 검출할 수 있다. 그러나 방향과 속도 정보가 소실되는 단점도 있어서 주로 컬러도플러와 병행하여 함께 사용한다. 1968년 Gramiak R.과 Shah P.M.이 대혈관 내에 주입된 생리식염수를 통해 초음파 신호가 변화하는 것을 발견한 이래, microbubble을 통한 초음파 신호 증강 효과에 관한 연구가 시작되었다. 기체 상태인 bubble이 액체 상태의 혈액에 유입된 후 초음파에 노출되면 공명현상이 발생하는데 이로 인해 초음파 산란이 발생되고 영상을 증가시키게 된다. 일반적으로 통용되는 초음파 조영제는 대개 적혈구보다 작은 1-10 um 전후의 크기를 가진 microbubble을 이용하여 만들어지며, 다양한

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초음파(Ultrasound)를 이용한 진단 기술 및 치료 연구 동향 이정유 Page 4 / 10 종류의 microbubble의 발전으로 의료 진단용 기술로서의 초음파 연구가 더욱 활발해졌다. 특히 microbubble의 크기는 모세혈관을 통과할 수 있기 때문에 일반 정맥으로 주사한 후에 체순환을 기대할 수 있고 이를 통해 목표 장기까지 도달할 수 있는 가능성을 열어주었다. 정맥을 통하여 초음파 조영제가 투여되면 혈관이나 장기로 조영제가 확산되면서 여러가지 조영 양상을 관찰할 수 있게 되며 이를 통해 얻은 이미지를 이용하여 질환을 감별할 수 있다. 조영제를 이용한 영상 증강 효과는 조영제의 도움 없이 촬영되는 기존의 흑백 초음파나 컬러도플러 초음파를 이용하는 것과 비교해 장기나 종양 내의 혈관 조영의 특징적인 현상을 한 차원 높게 구현할 수 있게 도와준다 [4]. 조영제의 도입은 특히 도플러 효과를 이용한 초음파 측정에 획기적인 발전을 가져다 주었다. 조영제를 이용한 조영 증강 효과는 혈관을 통한 체내 기관의 관찰 및 혈류 변화를 측정할 때 주로 쓰이는데, 컬러앰플리튜드이미징(colour amplitude imaging, CAI)과 함께 그 변화의 범위와 민감도를 좀 더 정확하게 측정할 수 있게 해준다 [5]. 하모닉(harmonic) 영상 기법의 등장 역시 초음파 영상화를 발전시키는데 크게 기여하였다. 하모닉 영상기법 역시 조영제를 사용하지 않은 상태에서도 구현할 수 있지만 조영 증강제와 함께 사용하여 혈액 관류나 모세혈관의 혈류를 측정하는데 용이하게 사용된다. 하모닉 영상기법의 장점은 조영제가 가지고 있는 비선형적인 특성을 극복하고 잡음 신호를 감소시켜 기존의 초음파 영상과 비교에 뚜렷한 영상을 얻을 수 있는 점이다. 주로 사용되는 기법으로는 2차 하모닉 영상기법(second harmonic imaging), 펄스 역전 하모닉 영상기법(pulse inversion harmonic imaging)와 부호화 하모닉 영상기법(coded harmonic imaging)이 있다 [6].

2.2 초음파 조영제 개발 기체 상태인 분자가 가지는 특성상 표면 장력의 변화와 외부 압력에 민감하기 때문에 혈액에서 안정성이 액체나 고체 상태의 조영제에 비해 낮은 편이고, 이로 인해 주사 후 원하는 타깃 지점까지 도달할 수 있는 microbubble의 농도는 결국 크게 감소하게 된다. 이러한 이유로 최근까지도 microbubble의 체내 안정성을 향상시키기 위한 다양한 연구가 진행되어 왔는데, 주로 shell 물질을 다양화하는 방법과 분자량이 크고 혈액에서 용해도가 낮은 기체를 사용하는 방법을 이용한다. Shell을 이루는 물질은 단백질, 지질, 고분자 등이며 단일 물질을 사용하여 surfactant와 함께 수용액 상에 분산시키거나 두 가지 이상의 물질을 결합하여 안정성을 높이기도 한다. 그림1에서 볼 수 있듯이 gas로 이루어진 core가 전체 부피 중 대부분을 차지하며 shell의 두께는 구성 물질에 따라 1 – 200 nm 사이로 형성된다 [7]. Shell의 일차적인 역할은 gas와 수용액 사이에서 물리적인 장벽을 이루어 gas의 확산을 막는 것이다. 지질로 이루어진 shell의 두께는 ~3 nm 정도로 다른 물질에 비해 얇은 막을 이룬다. 단백질로 이루어진 shell은 3차원 구조의 단백질 두께로 인해 15 - 20 nm로 이루어지며, 고분자의 경우 가장 두꺼운 구조를 형성하며 약 100 – 200 nm의 shell을 가진다. Shell을 기체 표면에 결집시키는 힘으로는 van der Waals 작용 및 소수성 물질 간의 작용이 원동력으로 작용하며 단백질이나 고분자의 경우 공유 결합을 통해 더욱 강한 결집력을 가질 수 있다 [7].

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그림 1. 다양한 shell로 둘러싸인 microbubble의 기본 구조

대표적인 초음파 조영제로는 Levovist®, Definity®, Optison®, Sonazoid®와 SonoVue® 등이 있다. 이러한 microbubble 조영제는 각기 다른 물질이나 조성으로 이루어진 shell을 가지고 있다. Shell을 이루는 물질은 기체와 액체의 계면에서 온도나 압력 변화에 의해 기체가 파열되지 않도록 구조적인 안정성을 주어야 하며 또한 체내의 면역 체계에서도 영향력이 적어야 한다. 친수성 분자의 경우 원하는 지점에 도달하기 전에 면역 체계에 의해 처리될 가능성이 높아지기 때문에 주로 소수성 분자들이 연구되어 왔다. 그 외에도 생체 적합성이 인정된 알부민(albumin), 갈락토오즈(galactose)를 이용한 조영제가 개발되었다. 내부에 함유되어 있는 gas의 경우 일반적인 공기 또는 질소, sulphur hexafluoride (SF6), perfluorocarbon (PFC) 등이 사용되고 있다. 독일에서 개발되어 1세대 조영제로 각광받았던 Levovist는 혈관용 조영제로 99.9%의 갈락토오즈와 0.1%의 팔미트산으로 이루어진 shell을 가지고 있으며 내부에는 공기가 포집되어 있는 형태이다 [8].

현재 우리나라에서 사용이 가능한 SonoVue (Braco, Italy)와 Sonazoid (Daiichi Sankyo, Japan)를 살펴보면 내부에 마이크로 크기의 기포를 가지며 기체표면을 둘러싸고 있는 지방질로 이루어져 있는 것을 알 수 있다. SonoVue는 물상에 용해도가 낮은 기체 상태의 SF6를 내부에 함유하고 있으며 외부는 phospholipidic monolayer로 이루어져 있다 [4, 9]. 동결 건조된 상태에서도 다시 복원이 가능한 점과 주변 세포에 의한 탐식 작용이 적은 것이 장점이다. 그 중에서도 SonoVue의 가장 큰 장점은 SF6에서 오는 상대적 안정성으로 인하여 여타의 장기뿐 아니라 압력이 높은 좌심실에서도 형태를 유지하여 시각화가 가능한 점이다. Bubble 하나의 평균 지름은 2.5 µm로 90%의 bubble들이 8 µm 이하로 구성되어 있다. 고농도의 SonoVue (5 × 108_{bubbles/mL)는} 의료용으로 이용 가능한 주파수 영역 (1,000-10,000MHz)에서 강한 echogenecity를 보인다. Sonazoid는 perfluorobutane (C4F10)을 core 물질로 함유하고 있다. PFC의 경우 carbon과 fluorine만으로 구성되어 있는 화합물인데 구조의 뼈대를 이루는 carbon-fluorine결합은 유기 결합 중에서도 강한 결합력을 가지고 있어 다른 분자와 반응성이 상대적으로 낮은 편이다. Shell 물질은 지질로 이루어져 있으며 크기는 SonoVue와 비슷하며 기존의 조영제에 비해 초음파 자극에

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의해서도 안정성을 오래 유지하는 특징을 가지고 있다.

그 외에도 현재 유럽과 미국에서 사용되고 있는 대표적인 조영제로 Lantheus사에서 개발한 Definity와 GE healthcare사에서 출시한 Optizon, 그리고 2014년에 FDA승인을 받은 Bracco사의 Lumason이 있다. Definity의 경우 core 물질로 octafluoropropane (C3F8)을 사용하고 있으며 외부는 hexadecanoic acid, 1-[(phosphonoxy)methyl]-1,2ethanediyl ester 등 다양한 종류의 lipid가 혼합되어 있다. Optizon은 알부민을 이용하여 분산된 octafluoropropane microbubble이다. 폐정맥의 도플러 신호를 향상 시켜주며 주로 심장 초음파 신호를 증강시키기 위해 이용된다. Lumason의 경우 지질로 이루어진 shell을 가지고 있고 내부에 SF6를 함유하고 있다. FDA의 발표에 따르면 표준 심장 초음파로는 진단이 어려운 환자의 좌심실과 심장 내막 영상화를 개선해주는 효과를 가지고 있다고 알려져 있다.

표 1. 초음파 조영제의 종류

Shell composition Containing gas Mean diameter (Range)

Albunex Albumin Air 3.15 µm

Definity Lipid Octafluoropropane 2 µm

Echovist Galactose matrix Air ?

Levovist Galactose/Palmitic acid Air 2-8 µm

Lumason Lipid Sulphur hexafluoride ?

Optison Albumin Octafluoropropane 2.5-4.5 µm

Quantison Albumin Air 12 µm

Sonazoid Lipid Perfluorobutane 3.2 µm

SonoVue Phospholipid Sulphur hexafluoride 2-3 µm

현재 의료용으로 판매되고 있는 초음파 조영제는 특정한 가스나 공기를 지질, 단백질 및 고분자 등으로 1 µm 이상의 크기로 안정화시켜 사용하고 있는 경우가 대부분이다. 최근에 발표되는 초음파 조영제의 연구 중에는 나노 크기의 버블을 이용하여 초음파 증강 효과를 검증하는 연구들도 다수 등장하고 있다. 나노버블의 경우 안정성이 유지되면 혈관에서 조직으로 스며들면서 특정 장기에 대한 조영 효과를 높이는 역할을 기대할 수 있다. 2.3 초음파를 이용한 치료 및 약물 전달 최근에는 단순하게 질병을 진단하는 영역에서 벗어나 초음파를 이용하여 체외에서 비침습적 방법으로 질병을 치료하는 연구들이 시도 중에 있다 [10]. 초음파를 이용한 대표적인 치료법으로는 고강도 집속형 초음파(high-intensity focused ultrasound, HIFU)를 이용하여 체내 조직의 온도를 체온

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이상으로 가열하여(tissue heating) 세포의 괴사를 유도하거나 짧은 시간에 고온에 노출시켜서(ablative therapy) 조직을 제거하는 방법 등이 있다 [11]. HIFU를 이용하면 수 초 내에 장기의 온도를 증가시킬 수 있는데, 55°C 이상의 온도에서 1초 정도의 노출을 통해 조직 일부를 괴사시킬 수 있다. 이러한 초음파 치료법의 장점은 환자가 깨어있는 상태에서 수술이 가능하며 고통이 적고 체내에 다른 물질을 주입할 필요가 없다. 또한 종양이나 간, 신장, 뼈, 직장 등 다양한 장기에 접근이 가능하다. 1942년 처음으로 초음파를 이용한 질병 치료에 관한 가능성이 제기된 이래 꾸준한 기술적 발전이 이어져왔다 [12]. 그림 2. HIFU의 기본 모식도 초음파로 인해 발생되는 열은 체내 조직의 에너지 흡수율과 열의 확산 및 대류 속도에 따라 각각 다르게 나타난다. 또한 기계에서 발생되는 주파수와 연속성, 펄스파의 주기 그리고 최고점 간의 전압에 따라서도 온도의 증가 속도가 달라지게 된다. 이러한 차이점을 이용하여 목표에 따른 온도 변화를 적절하게 조절할 수 있다. 치료법 또한 다양한 시도가 이루어지고 있는데 조직의 온도를 직접적으로 올리는 방법 이외에도 조직 근처 부분을 타깃으로 하여 온도를 변화시킴으로써 생체환경 변화에 따른 세포 변화를 유도하기도 한다. 예를 들어 모세혈관의 투과성이 증가하거나 세포막을 이루는 지질이 온도 증가에 의해 유동화되면서 외부환경에 의한 세포의 민감도가 증가하거나 구조가 파괴된다 [10, 13, 14]. 초음파 조영제를 약물 전달체로 이용하여 진단과 치료를 동시에 수행할 수 있는 입자의 개발도 이어지고 있다. 초음파를 이용한 약물전달체계는 몇 가지 중요한 장점을 가지고 있다. 앞서 설명했듯이 초음파는 체내 깊은 곳까지 침투가 가능하며 고강도 집속형 초음파 기술을 이용하여 특정 부위에 강한 초음파 자극을 줄 수 있다. 실제로 micelle, liposome 형태로 제조된 약물 함유 나노입자를 주입한 후 초음파 자극을 주면 자극이 없는 경우보다 세포로 전달되는 약물의 양이

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초음파(Ultrasound)를 이용한 진단 기술 및 치료 연구 동향 이정유 Page 8 / 10 늘어나는 것을 확인할 수 있다. 이는 화학 약물뿐 아니라 DNA 등의 유전체 약물의 경우에도 효과를 발견할 수 있다 [15-17]. Microbubble은 주입 후 초음파 자극에 반응하여 수축과 확장을 반복하면 세포 외부에서 관성 공동화 현상(inertial cavitation)을 일으킨다. 관성 공동화 현상이 가까운 거리에 있는 세포막을 자극하게 되면 강력한 스트리밍을 발생시켜 세포막에 다수의 천공이 발생한다. 이러한 현상을 소노포레이션(sonoporation)이라고 한다 [18]. 소노포레이션 현상이 세포를 자극하는 것으로도 조직에 손상을 유도할 수 있으나, 조영제를 약물 전달체로 설계하여 주입한 후 세포막에 천공현상이 발생하면 세포 내 약물 전달 효율을 높일 수 있다. 결과적으로 같은 양을 주입했을 때 세포에 스며들 수 있는 약물의 양이 늘어나게 되어 치료 목적에 부합하고 경제적인 효과를 볼 수 있다. 또한 초음파 영상화를 이용하여 약물의 방출 위치를 가늠할 수 있는 이점도 가지고 있다. 그러나 microbubble을 이용한 약물 전달에 관한 연구는 몇 가지 한계점을 가지고 있다. 약물 전달체로 역할을 하기 위한 가장 중요한 특징 중 하나는 입자 자체의 안정성이다. Microbubble의 경우 shell에 의해 안정성이 크게 향상되더라도 고체입자나 액체입자에 비해 안정 지속도가 낮다. 특히 체내에서 온도와 압력 변화에 따른 영향을 크게 받아서 순환 과정 중에 많은 소실이 발생한다. 목표로 하는 지점까지 도달하지 못하고 microbubble이 붕괴될 경우 정상 세포에 약물이 방출되어 부작용을 초래하게 된다. 또한 내부가 기체로 이루어져 있어 약물을 내부에 봉입하기 어렵다. 또한 마이크로 크기로 인해서 혈관에서 암조직으로 흡수 되기 어려운 단점도 가지고 있다. 그럼에도 불구하고 초음파를 이용한 약물 전달 시스템은 여전히 매력적인 치료 방법 중 하나로 아직까지도 활발한 연구가 계속되고 있다. 최근에는 화학 약물뿐 아니라 전달 효율성이 떨어지는 유전체 약물을 조영제에 도입하여 전달률을 향상시키기 위한 연구도 진행되고 있다 [19]. Microbubble의 불안정성과 크기 관련한 단점을 보완하기 위한 노력 중 하나로 현재 가장 활발하게 연구되고 있는 주제 중 하나가 상변이 입자의 개발이다. 상변이 입자란 자극이나 온도, 압력 등 주변 환경의 변화에 의해 액체에서 기체로 변하는 입자를 말한다. 비록 echogenicity가 bubble에 비해 낮고 관성 공동화 현상을 유도하기 어렵지만 원하는 지점에서 폭발적인 약물 방출이 가능하다는 점에서 의미가 크다. 초음파 자극에 의해 상변이를 유도하기 위한 액체로는 다양한 종류의 PFC이 많이 이용된다. 앞서 설명했듯이 carbon과 fluorine의 강한 결합으로 이루어진 PFC은 다른 분자들과 반응성이 거의 없고 독성도 없다. 이러한 매우 안정한 특성 때문에 액체 상태의 PFC의 경우 다른 분자들과 응집력이 없어서 물에도 용해되지 않을뿐더러 다른 유기 용매와도 잘 섞이지 않는다 [20]. 상변이 입자를 위해 널리 사용되는 perfluorepentane (PFP)의 경우 끓는 점이 29°C로 체온에서 쉽게 기체로 변하게 된다. 그러나 PFP가 shell과 함께인 상태로 nanodroplet을 형성할 경우 표면 장력의 영향과 shell의 응집력에 따라 끓는 점이 최고 80°C 가까이로 증가하게 된다 [21]. PFP의 이러한 특성을 이용하여 나노 크기를 유지하면서 초음파에 노출되면 수 초 내에 기포를 형성하는 입자들이 소개되었다 [22, 23]. 이러한 나노입자의 경우 체내에 주입한 후 microbubble에 비해 상대적으로 오랜 시간 혈관에 머물 수 있으며 나노 크기로 인해 혈관 내에서 조직으로 흡수될 수 있다. 따라서 원하는 지점에 축적될 수 있는 가능성도 높아진다. 또한 초음파 자극에 의해 상변이가 일어나면 초음파 영상화가 가능하여 입자의 추적도 용이하다 마지막으로 목표지점에서

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초음파(Ultrasound)를 이용한 진단 기술 및 치료 연구 동향 이정유 Page 9 / 10 약물을 방출함과 동시에 초음파로 인해 세포 내 침투가 더욱 활발해지는 환경을 조성할 수 있다. 이와 같은 초음파를 이용한 약물 조절 방출 시스템에 관한 연구는 새로운 연구 분야로 자리잡고 있으며 이미 상당한 연구가 진행된 약물 전달 시스템 분야와의 결합을 통하여 따른 속도로 발전할 것으로 예상된다.

3. 결론

초음파 기술은 가장 저렴하고 안전하며 여러 분야로의 응용이 가능한 이상적인 진단 기술임에 틀림없다. 이미 의료용 진단 기술로는 그 범위와 역할을 계속해서 넓혀가고 있고 보다 정확하고 입체적인 영상을 구현하기 위한 노력이 끊임없이 이어지고 있다. 경제적이고 실시간으로 진단이 가능한 동시에 진단 부위가 한정되지 않는 장점과 더불어 정밀함과 재현성을 확보한다면 더욱 강력한 의료용 진단 기술이 될 것이다. 기존의 약물 전달을 위해 사용되던 방법이 주로 체내 환경 변화나 전달체의 분해 속도 등 수동적인 장치에 의존하였다면 초음파는 체외에서 원하는 시간과 지점에서 능동적으로 반응을 촉진 수 있는 적절한 방아쇠 역할을 할 수 있다. 이미 정립된 원리에 대한 이해가 충분하고 다양한 종류의 스캐너와 영상 구현 장치가 개발되어 있어 필요에 따라 선택할 수 있는 폭도 넓다. 지금의 연구 추세가 계속 된다면 다양한 약물을 전달하기 위한 시도가 이루어 질 것으로 보인다. 비록 in vivo 실험에 대한 재현성이 확보되고 임상 결과의 축적이 있어야 하지만 오랜 기간 동안 축적된 약물 전달 연구의 결과물들을 토대로 빠른 시일 내에 괄목할만한 성장을 보일 수 있을 것으로 기대된다.

4. 참고문헌

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The views and opinions expressed by its writers do not necessarily reflect those of the Biological Research Information Center. 이정유(2015). 초음파(Ultrasound)를 이용한 진단 기술 및 치료 연구 동향. BRIC View 2015-T013.

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