알레르기 질환 치료제의 발굴 동향 및 전망 김가경 Page 1 / 15 BRIC View 2018-T16
알레르기 질환 치료제의 발굴 동향 및 전망
김 가 경
연세대학교 E-mail: kakyung.kim@gmail.com 요약문 전 세계적으로 알레르기 질환이 급속하게 증가하고 있으며 국내에서도 사회 경제적 성장에 따른 생활 환경 변화로 인한 아토피피부염, 알레르기비염, 천식과 같은 알레르기 질환 발생이 급증하고 있다. 이러한 알레르기 질환은 암, 심혈관계 질환과 비견되는 높은 발병률을 보이며 만성적인 질환으로서 개인뿐만 아니라 사회 경제적인 비용이 부담되고 있다. 이에 따라 알레르기 질환 고위험군에 대해 예방 조치를 취하며 질환 발병 시 조기 발견하고 타겟 기반으로 한 질환 진행 억제 및 적절한 치료가 필요하다. 알레르기 질환의 치료제는 수입에 의존해 오다 다국적 제약회사의 국내 진출 및 최근 국내에서도 괄목할 만한 치료제의 개발이 이뤄지고 있다. 이에 각 알레르기 질환 치료제의 발굴 동향에 대해서 살펴보며 향후 안정적이며 효과적인 치료제 발굴에 대한 전망을 하고자 한다.Key Words: 알레르기 질환(allergic disease), 타겟 치료(target therapy), 천식(asthma), 알레르 기비염(allergic rhinitis), 아토피피부염(atopic dermatitis/atopic eczema)
목 차
1. 서론 1.1 알레르기 질환의 다양성 2.2 알레르기 질환의 유병률과 사망률 2. 알레르기 질환 치료제의 동향 2.1 식품알레르기 2.2 아토피피부염 2.3 알레르기비염 BRIC View 동향리포트알레르기 질환 치료제의 발굴 동향 및 전망 김가경 Page 2 / 15 2.4 천식 3. 알레르기 질환 치료제의 발굴 전망 4. 맺는 말 5. 참고문헌
1. 서론
1.1 알레르기 질환의 다양성
알레르기 질환이란 우리 몸의 면역 체계가 특정 물질에 대해 과민 반응을 일으켜 나타나며, 반응하는 신체기관과 원인물질에 따라 각 개인마다 그 종류는 매우 다양하다. 그 중 상당수는 식품 알레르기(food allergy), 아토피피부염(atopic dermatitis), 알레르기비염(allergic rhinitis), 천식(asthma) 등이 한 환자에서 동시에 또는 약간의 시간 차이를 두고 연속적으로 발생하는 알레르기 행진 (allergic march, atopy march) 의 경과를 겪게 된다(그림 1). 아토피의 첫 임상적 증상은 일반적으로 아토피성 피부염 및 아토피 치료약의 시작으로 간주된다. 알레르기 행진은 면역 글로불린 E (IgE) 항 체 반응 및 임상 증상이 나타나는 순서에 의해 아토피성 피부염이 천식 및 알레르기성 비염으로 진 행되는 아토피 발현의 자연적인 이력을 지칭하며, 종종 나이가 들어감에 따라 자발적으로 지속된다 [1, 2]. 이러한 현상은 노출되는 알레르겐의 종류와 연령에 따라 해당 부위의 알레르기 면역 반응이 나타나기 때문이다. 그림 1에서 보는 것처럼 아토피피부염은 영아에서 가장 많이 발생하며, 알레르 기 행진의 발달을 야기한다. 따라서 알레르기 질환의 생애주기 별 적절한 예방, 치료 및 관리가 중 요하다. 그림 1. 알레르기 질환의 자연 경과. (알레르기 행진)알레르기 질환 치료제의 발굴 동향 및 전망 김가경 Page 3 / 15
1.1.1 식품알레르기
식품알레르기란 특정 식품에 의하여 비정상적인 면역 반응이 야기되어 전신에 다양한 증상 을 일으키는 질환들을 총칭하는 용어이다. 3세 이하의 소아에서 5%, 전 연령에서는 1.5% 정도가 식 품알레르기를 경험한다. 식품 단백질에 대한 알레르기 민감성은 피부 테스트 및 in vitro IgE 테스트 에 의해 측정된다.1.1.2 아토피피부염
아토피피부염은 심한 가려움증이 만성적으로 재발하는 피부 습진 질환이다. 대부분의 아토피 피부염은 생후 첫 달 동안 최초의 임상 양상이 보이며 생후 첫 3년 동안 가장 높은 발병률을 보인 다. 보통 태열이라고 불리는 영아기 습진도 아토피피부염의 시작으로 볼 수 있고, 나이가 들면서 점 점 빈도는 줄어들지만 일부 성인에 이르기까지 만성적인 경과를 보이기도 한다. 성별에 따른 차이는 현저하게 높았으며, 초기에는 남자 아이들에게 더 발생하며 여자 아이들에게서는 성인이 될 때까지 질병이 지속되는 위험이 더 높았다. 영아 및 어린 아동의 대다수가 전체 IgE 수치의 증가와 식품 민 감도와 관련이 있는 것으로 밝혀져 피부염은 식품알레르기의 징후로 알려져 있다. 최근의 연구에 의 하면 식품 민감성은 생후 일년간 중등도 및 중증의 아토피피부염과 밀접하게 관련되어 있음이 입증 되었다.1.1.3 알레르기비염
알레르기비염은 원인 항원에 의해 코의 속살이 과민 반응을 일으켜 발작적이고 반복적인 재 채기, 맑은 콧물, 코막힘, 코 가려움증 등의 증상이 나타나는 질환이다. 계절 알레르기비염은 일반적 으로 생후 2년 동안 관찰되지 않지만 유년기를 거치며 특정 IgE 항체가 발달될 수 있다. 소아에서 꽃가루나 송진 알레르겐에 일찍 노출 시키면 이후 비염 발병 위험이 높다는 것을 보고 되었다(오즈 비(Odds Ratio) = 11~13). "알레르기 행진"은 최근 많이 연구되고 있으며, 대부분의 경우 비염은 하부 기도와 동반하여(계절 천식), 아토피피부염 및 꽃가루 관련 식품알레르기의 합병증과 함께 관찰된다. 계절성 알레르기비염 소아에서 천식 발현 위험이 높다는 것을 보여주었다.1.1.4 천식
천식은 알레르기 염증에 의해 기관지가 반복적으로 좁아지는 만성 호흡기 질환이다. 천식 증 상은 초기 유아기에 조기 관찰 될 수 있다. 이 초기 천명음(wheezers)의 대다수는 일시적으로 증상 이 나타나는 반면, 일부는 취학연령 및 청소년기까지 증상이 지속될 수 있다. 천명음의 존재는 알레 르기 항원 특이 민감도와 관련이 없으며 바이러스 감염(RSV, rhinovirus)과 연관되어 있지만, 취학연 령에 따라 그 패턴이 바뀔 수 있다. 지속적인 천명 징후는 집 먼지 진드기와 고양이 같은 실내 알레알레르기 질환 치료제의 발굴 동향 및 전망 김가경 Page 4 / 15 르겐과 관련성을 보여준다. 앞서 소개한 알레르기 질환은 유전적인 요인 및 환경적 요인이 복합적으로 작용하며 발생하 므로, 그 임상 양상 및 치료 반응, 예후 등에 있어서 인종 및 민족, 주변 환경에 따라 다른 양상을 보일 수 있다.
1.2 알레르기 질환의 유병률과 사망률
1.2.1 알레르기 질환의 세계적인 유병률 및 사망률
천식, 만성폐쇄성폐질환 등 만성 호흡기질환은 세계보건기구(WHO)에서 분류한 4대 주요 만 성질환에 포함될 만큼 질병부담이 큰 질환이다(NCD global action plan 2013-2020). 세계보건기구 (WHO) 보고에 의하면 2012년 전세계 70세 이하 인구의 사망원인 중 만성질환으로 인한 비율은 52 %에 해당되며, 만성질환 중 호흡기질환으로 인한 사망 비율은 약 8%로 4백만명으로 집계되었다 (global status report 2014). 2000년 세계 보건기구의 보고에 의하면 세계 인구의 약 10%가 천식을 앓고 있으며 십 년마다 약 50%씩 증가하는 경향을 보인다. 국가마다 약간의 차이를 가지며, 1~18% 의 유병률을 보이며(Global Initiative for Asthma report 2017), 미국 등 선진 국가에서 천식의 유병률 은 소아에서 20~30%, 성인에서 15% 이상에 달하고 있다. 미국에서 원인 질환 별 사망률의 추이를 보면, 관상동맥질환이나 다른 심장 질환에 의한 사망률은 감소하는 반면, 호흡기 질환과 관련된 사 망률은 급격히 증가하는 추세이다.1.2.2 국내 알레르기 질환의 유병률 및 사망률
우리 나라에서도 인구의 노령화, 생활 및 식습관의 변화, 환경오염의 증가로 만성질환 발생 이 증가하는 추세에 있다. 최근 급격한 주거 및 직업 환경의 변화에 따른 지속적인 항원에의 노출, 호흡기 감염의 증가, 산업화와 도시화 및 환경오염으로 인해 천식을 비롯한 알레르기 질환 환자가 급증하고 있다. 통계청에서 발표한 2016년 사망원인통계에 따르면 천식, 만성폐쇄성폐질환이 포함되 어 있는 만성 하기도 질환으로 인한 사망률은 13.7%(인구 10만 명당)로 국내 10대 사망원인 순위 중 7위에 해당된다. 또한 알레르기비염 진단 비율이 최근 급격히 높아지고 있다.알레르기 질환 치료제의 발굴 동향 및 전망 김가경 Page 5 / 15 그림 2. 만성질환 유병률 추이. (건강설문 기반)
2. 알레르기 질환 치료제의 동향
알레르기 질환 치료의 3대 원칙은 임상에서 가장 흔하게 적용되는 치료법인 약물요법, 알레 르기 피부반응시험과 혈액검사를 통한 알레르기 유발 물질 규명과 회피, 흡인성 알레르겐에 대한 알 레르기 반응이 뚜렷한 경우 시행하는 면역 요법이 있다. 알레르기 질환의 치료제는 최근 괄목할 만 한 발전이 있었으며, 질병을 완치시킬 수는 없으나 증상을 효과적으로 조절할 수 있는 여러 약제들 이 개발되고 있다. 대표적인 알레르기 질환인 식품알레르기, 아토피피부염, 알레르기비염, 천식에 대 한 치료제에 대해서 표적 치료제와 알레르기 질환 전반에 사용되는 면역 요법을 살펴보도록 한다.2.1 식품알레르기
식품알레르기에서 가장 효과적인 치료법으로 원인 식품이 체내에 유입되는 것을 막기 위한 제한 식이가 가장 효과적인 치료법이며 특정 식품 또는 식품류를 제거 또는 추가해 가면서 제한식 이 시행 후 다시 섭취할 때 이중 맹검 대조군(double blind placebo) 검사로 확인하는 과정을 거치게 된다. 제한 식이가 어렵거나 알레르기 반응이 효과적으로 잘 조절되지 않을 때 약물 치료를 병행하 게 된다. 식품알레르기 예방은 다른 알레르기 질환의 발현을 막는 역할을 한다. 가족력이 있거나, 저 체중, 저소득계층인 경우, 제대혈의 IgE이 높거나, 혈액에서 IFN-γ/IL-4의 비의 감소 등의 면역학적 지표를 가질 경우가 알레르기 발생률이 요인으로 꼽히며, 이러한 요인을 가진 경우 출생 전후 초기 에 고위험군으로 분류하고 1단계 예방을 시행한다. 고위험군에 대해서 모유 수유나 저알레르기성 분 유와 같은 식품이나 흡입 항원을 조절하도록 하여 조기에 항원에 대한 민감성을 예방하고 피부병변 (eczema)과 기관지 천식의 발생빈도를 줄일 수 있다. 1단계 예방은 영아기의 가장 예민하고 중요한 시기에 시행되는 장점이 있는 반면 고위험군에 대한 민감도가 낮아서 예방효과를 위한 최소한의 행알레르기 질환 치료제의 발굴 동향 및 전망 김가경 Page 6 / 15 동에 대한 지침이 없다는 단점이 있다. 알레르기 2차 예방 대상은 “아토피 행진”의 자연 경과를 보이는 환자들을 대상으로 하며, 알 레르기 질환에 대한 예견도가 더 높은 상태에서 진행되고 질환의 경과를 주기적으로 관찰할 수 있 게 한다. 이미 질환으로 발병된 상태에서는 정확한 진단에 따른 식이, 환경관리, 약물 치료 등을 병 행하게 된다. 약물 치료는 다음과 같이 반응 형태, 병리 기작/조절 요인에 따라 해당 약제를 사용하게 된 다[3]. 표 1. 병인 기전이나 조절제에 근거한 식품알레르기 약제의 예 반응 유형 병인 기전/조절제 약제 Immediate IgE Histamine Antihistamines Serotonin Cyprohepadine Leukotriene Zafirlukast/montelukast (Antagonist) Zileuton (Inhibitor) Late Cell mediated immunity & others Steroid: systemic/
topical/nasal/inhaler 최근에는 효과적이고 안전한 면역조절 치료(immunomodulatory therapy) 방법으로 감작 단 계를 막는 면역학적 접근방법이 모색되고 있다. 새로이 시도되고 있는 방법으로는 recombinant anti-IgE, mutated B-cell epitope, allergen cDNA /immunostimulatory sequence immunization, probiotics 등 이 있다.
2.2 아토피피부염
아토피피부염의 치료는 일반 피부염의 기본적인 치료 방법을 따르고 아토피피부염을 일으키 는 유발 인자를 규명하고 제거하는 방법들로 진행된다. 치료 방법은 기본적인 치료, 보조적인 치료, 선택 치료 및 유지 요법으로 구분할 수 있다[4]. 기본적인 치료에는 보습이 대표적으로 각질층에 수분을 공급할 수 있는 적절한 형태의 목욕 이 도움이 되고 수분 증발 방지에는 작용기전에 따라 밀봉제(occlusive), 습윤제(humectant), 연화제 (emollient), 단백질재생제(proteinrejuvenator)와 같은 보습제 사용이 권장된다. 연화제와 함께 아토피 피부염의 증상을 치료하기 위해 필요에 따라 국소 스테로이드제를 사용하는 것이 아토피피부염 치 료의 기본이다. 다만, 지속적으로 사용할 경우 피부 부작용뿐만 아니라, hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) 억제, 성장장애(growth retardation), 안 합병증(increased risk of glaucoma and cataract), 쿠싱 증후군(Cushing’s syndrome)과 같은 전신적인 부작용을 일으킬 수 있으므로 주의하여 사용해야 한다. 최근에 소개되어 사용되고 있는 타크로리무스(tacrolimus)나 피메클로리무스(pimecrolimus)와 같은 국소 칼시뉴린(calcineurin) 억제제는 기존의 치료방법에 보충적으로 사용하거나, 국소 스테로이알레르기 질환 치료제의 발굴 동향 및 전망 김가경 Page 7 / 15 드제와 달리 장기간 사용 시에도 비교적 부작용의 가능성이 작으므로 병변 재발의 예방 목적으로 장기간에 걸쳐서도 사용할 수 있다. 이들 약제의 기본적인 작용기전은 스테로이드제와는 달리 칼시 뉴린을 억제하여 활성화된 T 세포 및 다른 염증세포 들에서 염증을 매개하는 사이토카인(cytokine) 의 전사를 억제하는 것이다. 따라서 이들 약제는 광범위한 부위에 장기간 사용할 수 있고, 스테로이 드제에서 나타날 수 있는 피부의 위축, 녹내장 및 기타 국소 부작용뿐만 아니라 HPA axis 억제나 성 장장애와 같은 전신적인 부작용을 걱정할 필요가 없다. 그 외에 물리적 자극(irritants), 미생물 (Staphylo-coccus aureus), 정신적인 요인(stress situation) 및 알레르기 등과 같은 악화 요인의 분석 및 제거가 필요하다.
보조적인 치료 방법으로는 하이드록시진(Hydroxyzine), 디펜히드라민(diphenhydramine) 등 주로 진정작용이 있는 H1 항히스타민제가 소양증 조절에 효과가 있고, 항생제와 세팔로스포린 (cephalosporin) 및 에리트로마이신(erythromycin) 혹은 같은 계열인 아지트로마이신(azithromycin), 클래리스로마이신(clarithromycin)와 같은 경구약제로 포도구균으로 인한 아토피피부염을, 항진균제로 두경부 피부염을 치료할 수 있다. 또한 감마리놀렌산(gamma-linolenic acid, 달맞이꽃유) 투여를 통해 필수지방산 대사 이상을 치료한다. 그 외 알레르기 반응을 유발하는 물질(알레르겐)을 피하주사 또는 경구로 투여함으로써 반복 적으로 알레르겐에 노출시켜 면역관용을 유도함으로써 알레르기질환을 치료하는 알레르겐 면역요법 이 있다. 알레르겐 면역 요법의 방법은 크게 두 가지로 다음과 같은 특징이 있다. 표 2. 알레르겐 면역 요법의 방법 비교 피하주사 면역요법
(sublingual immunotherapy, SCIT)
설하면역요법
(sublingual immunotherapy, SLIT)
역사 1911 년 시작 1986 년 시작 치료 방법 병원에서 주사 투여 환자가 집에서 투여 안정성 투여 30 분 이내에 발생하는 전신 부작용의 발생 부작용 가능성 낮음 장점 효과적인 치료 주사를 싫어하는 소아나, 병원 방문이 어려운 환자 치료 가능 대상 중증, 어리고 유병기간이 짧은 환자 경증 및 중등도 환자 면역 반응 조절제로서 타겟 기반 선택 치료 방법은 다음과 같다.
① 인터페론감마(Interferon-gamma, IFN-γ): IFN-γ가 Th2 세포를 방해하거나 IL-4에 의한 IgE 생성
을 방해하여 알레르기 반응을 억제하는 것으로 알려져 있다. 아토피피부염의 호전 정도는 IFN-γ를 사용했을 때 혈액 내의 호산구 수가 감소 하는 것과 유의한 상관 관계를 가진다. 심한 아토피피부염 에 항히스타민제와 피부연화제의 병합 요법 또는 항생제 및 기타 제제의 병합 요법이 권장된다. 재 조합 IFNγ를 주 3～5회 피하 주사하는 방법이 많이 이용되며 이후 차츰 주사 횟수를 줄인다. 재발 률과 부작용에 대한 보고가 있으며 이에 대한 추가적인 연구가 필요하다.
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② 면역글로불린 정맥 주사(Intravenous immunoglobulin, IVIG): 심한 아토피피부염 환자에서 정맥
내 면역 글로불린을 한달 간격으로 수 차례 치료하여 큰 부작용 없이 효과를 보았다는 보고가 있으 며 특히 소아에서 더 효과가 있는 것으로 알려져 있다. ③ 티모펜틴(Thymopentin): 흉선 호르몬인 티모포이에팅(Tymopoietin)의 단백질 구조 중 32~36번 의 5개 아미노산에 해당하는 합성 펩타이드로 Th1 사이토카인 생성을 촉진하고 Th2 사이토카인을 억제하는 기능이 있다. 다른 약제보다 안전성과 효과 면에서 떨어지며 정기적으로 주사를 맞아야 한 다는 부담이 있다.
④ 류코트리엔 길항제(Leukotriene antagonists): 포스포디에스테라아제(Phosphodiesterase)는 백혈
구에서 cyclic AMP 분해 효소로서 이의 억제제(inhibitor)가 국소 및 경구 용으로 아토피피부염의 치 료에 사용되고 있다.
2.3 알레르기비염
알레르기 질환을 일으키는 원인을 밝히는 것이 선행되어야 하며 해당 원인 물질을 차단하는 것이 가장 좋은 치료법이다. 알레르기비염의 가장 흔한 원인 항원인 집먼지 진드기의 억제를 위해 온도와 습도와 청결을 통해 효과를 볼 수 있으나 그 접촉을 완전히 회피하기가 어려운 문제점이 있 다. 또한 알레르기비염은 자극에 의해 코가 극도로 예민해져 있는 상태이므로 급격한 온도 변화, 담 배 연기, 방향제나 스프레이 등을 피하고 음식 조리 시 환풍기를 사용하고 실내의 습기를 차단하여 환경 요법을 사용한다.ARIA (Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma)에서 근거 중심의 알레르기비염 치료의 지침 이 보고되었다. 지침에 의하면 계절성 알레르기비염이라도 증상이 지속될 수 있으며 다년성 알레르 기비염이라 도 증상이 간헐적일 수 있기 때문에 기존에 정의된 분류 방식 대신 환자의 증상이 실제 로 생활에 미치는 영향을 주관적으로 판단하여 알레르기비염을 새로 분류하였다. 즉 환자의 증상을 경증(mild)과 중등도-중증(moderate-severe)으로 나눈 후 이를 다시 간헐(intermittent), 지속적 (persistent)으로 나눠 각 범주 안에서 치료적인 접근 단계를 달리하였다.
알레르기비염의 증상 완화를 위한 약물 치료에 항히스타민제나 부신피질 호르몬제의 복용 또는 비강 내 분무와 국소용 스테로이드제의 비강 내 분무 등이 좋은 효과를 보인다. 새로 개발된 약제들은 기존에 문제가 되었던 졸림이나 구갈 등의 부작용이 많이 개선되었다. 기작 및 기능에 따 른 알레르기비염 약물은 다음과 같다[5].
알레르기 질환 치료제의 발굴 동향 및 전망 김가경 Page 9 / 15 그림 3. 알레르기비염의 ARIA 분류. ① 항히스타민제: 히스타민은 면역 반응 중에 방출되어 알레르기 증상을 심하게 하는 것으로 알려져 있다. 항히스타민제는 히스타민 수용체에 히스타민과 경쟁적으로 작용함으로써 히스타민의 작용을 차단한다. 히스타민의 작용을 미리 차단하기 위해 조기에 일정한 시간간격으로 규칙으로 사용하면 더욱 효과가 좋다. 알레르기비염에 의한 증상 중에서 비점막충과 코막힘보다는 재채기, 가려움증, 맑 은 콧물 등에 효과가 있다. 항콜린성 약리작용에 의해 감기에 의한 콧물에도 효과가 있다. 개인마다 항히스타민제에 한 감수성 반응도가 다르므로 약물의 선택 용량 조절이 중요하다. 비교적 안전한 약 물이지만 졸음이 오는 부작용이 있었으나 최근에는 졸음이 오지 않는 항스타민제가 많이 개발되고 있다. 그 중 신약인 루파핀(rupatadine)은 히스타민뿐 아니라 후기 반응에 주로 관여하는 혈소판 활 성화 인자(platelec activating factor, RAF)를 동시에 억제함으로써 알레르기 초기, 후기 반응 모두에서 효과적으로 작용한다. 또한 루파핀은 두드러기에도 효과가 있음이 임상적으로 밝혀졌으며, 두통, 피 로, 졸림, 구강 건조와 같은 부작용도 기존 약물에 비해 절반 정도에 불과했다. ② 교감신경 효능제: 교감신경 효능제는 비점막의 부종 및 충혈을 제거하는 작용이 있다. 급성 또는 만성의 알레르기비염, 혈관운동성 비염, 감염성 비염 등에 있어서 증상의 일시적 호전을 가져오는 데 매우 효과적이다. 일주일 이상의 연속 투여는 투여 중단 후에 코막힘의 증상을 악화시킬 수 있으 므로 삼가해야 한다. ③ 비만세포 안정화제: 칼슘이온의 이동에 대한 영향, 비만세표 막의 비특이적 안정화 등이 화학매 개체의 유리억제의 기전으로 알려지고 있다. 백혈구의 일종으로 염증반응을 유발하는 비만세포(mast cell)의 막을 안정시킴으로써 히스타민이나 다른 화학매개체의 유리를 억제하는 기능을 한다. 브롬화 이프라트로피움(ipratropium bromide), 크로모글리크산나트륨(sodium cromoglycate), 네도크로밀염 (nedocromil sodium) 등이 있다. 통년성 알레르기비염보다는 계절성 알레르기비염, 특히 IgE가 높은 경우에 효과가 있으며, 콧물에 특히 효과가 있다. 충분한 효과가 나타나려면 시일이 걸리므로 처음 사용하는 경우에는 항히스타민제나 비충제거제 등을 병용하는 것이 바람직하다.
알레르기 질환 치료제의 발굴 동향 및 전망 김가경 Page 10 / 15 ④ 스테로이드제: 스테로이드제는 히스타민의 유리에 영향을 미치며, 점막 내 비만세포와 호염기구 의 수를 감소시켜 결국 화학매개체의 작용을 억제시킨다. 혈관세포벽을 안정화시켜 부종과 백구의 이동을 억제하여 염증반응을 줄이는 효과가 있다. 국소적인 스테로이드제를 사용할 경우에도 막 표 면의 비만세포 수의 감소, 부종의 감소, 세포벽의 안정화에 의하여 재채기, 콧물 등의 증상에 효과가 있으며, 호산구가 감소하게 된다. 경구투여나 주사 같은 전신적인 요법은 아주 증세가 심한 계절성 알레르기비염이나 약물성 비염, 심한 알레르기성 반응을 보이는 환자의 수술 후에 사용되며, 주로 7 ～14일의 단기 간에 사용한다. 장기간 사용 시에는 전신 부작용이 크므로 단기간의 치료 후 스프레 이등의 국소제제로 그 효과를 유지한다. 국소적 용법으로는 비강 내 분무와 점막하 주사가 있으며, 알레르기비염뿐 아니라 혈관운동성 비염, 약물성 비염, 임신 중의 코막힘 등에도 효과가 있다. ⑤ 류코트리엔 수용체 길항체: 기존의 약제와 다른 기전을 보이며 최근 개발된 치료제이다. 항히스 타민제와 병용하거나 단독으로 사용하여 알레르기비염의 코막힘, 콧물, 가려움증, 재채기 등의 모든 증상에 효과가 있다. 알레르기비염이 천식과 동반된 환자에게 유용하며 규칙적인 투여로 증상을 예 방할 수 있다. 또한 스테로이드제의 사용량을 줄이는데 효과가 있으며 내약성이 뛰어나다. 대표 약 물로 프란루카스트(Pranlukast), 몬테루카스트(Montelukast)가 있다. ⑥ 복합제: 국내외 치료 가이드에서 천식과 비염의 통합관리가 권장되고 있으며, 현재 국내 다수 환 자들이 두 성분을 병용 처방 받고 있다. 천식치료제 '몬테루카스트'와 알레르기비염약 '레보세티리진' 으로 구성된 복합제로 몬테리진이 있으며 천식과 다년성 알레르기비염을 동반한 환자에서 알레르기 비염 증상 완화의 용도로 사용된다.
2.4 천식
천식의 치료 약물은 장기적 질병 조절제(controller)와 속효성 증상완화제(reliever)로 크게 두 가지로 나눌 수 있다. 질병 조절제는 장기적으로 기관지의 염증을 억제하여 천식 발작을 예방하고, 증상 완화제는 기도폐쇄의 증상을 수 분 내에 완화시켜 천식 발작을 빨리 멈추게 하며 증상이 심할 때만 사용한다. 따라서 증상 완화제에는 빠른 시간 내에 기관지 확장 효과를 보이는 약물들이 속하 고, 질병 조절제에는 항염증제와 지속성 기관지 확장제가 포함된다.세계천식기구(Global Initiative for Asthma, GINA, http://ginasthma.org)의 가이드라인에 따르면 평가(assess), 치료전략 조정(adjust treatment), 반응 검토(review response)로 구성되는 천식관리 사이 클(cycle of asthma care)을 강조하며 통합적이면서 임상적으로 적용 가능한 접근 전략으로 평했다. GINA 가이드라인은 환자의 임상 특성에 따라 다음과 같이 단계별 치료 전략을 권고한다.
① 1단계: 필요할 때 완화제를 사용한다.
1단계는 경증 간헐성 천식이 대상이며 속효성 흡입 베타-2 작용제(SABA)나 저용량의 ICS와 같은 증상 완화제를 환자들에게 필요시에만 권고한다. 성인에서 흡입 항콜린제, 속효성 경구 베타-2
알레르기 질환 치료제의 발굴 동향 및 전망 김가경 Page 11 / 15 작용제, 속효성 테오필린 등도 대체 수단으로 제안했지만 약효가 나타나는 시간이 늦고 부작용의 위 험이 있다. ② 2단계: 완화제와 단독 조절제 2단계는 경증 지속성 천식을 대상으로 하며 전 연령대의 천식 환자에게 첫번째 질병 조절제 로 저용량의 ICS나 대체제로 류코트리엔를 권고한다. 흡입제를 사용할 수 없거나 사용을 꺼리는 경 우, ICS 치료시 부작용이 있는 경우, 알레르기성 비염이 동반된 경우 사용한다. ③ 3단계: 완화제와 1~2가지 조절제 3단계에서는 필요할 때마다 완화제 사용을 유지하면서 저용량 ICS나 LABA을 함께 사용하기 를 권고한다. 그 밖에 중증도·고용량의 ICS, 저용량 ICS와 류코트리엔 조절제나 서방형 테오필린도 다른 선택 약물로 권고된다. 그러나 비염이 있고 집먼지 진드기에 알레르기가 있는 성인 환자 중, ICS 치료에도 불구하고 증상 악화가 있고 FEV₁이 70% 이상이 되는 경우라면 기존 치료법에 설하 면역 요법(sublingual immunotherapy, SLIT)을 추가해 증상 개선 효과를 기대할 수 있다.
④ 4단계: 완화제와 2가지 이상 조절제
4단계에서는 2, 3단계에서 사용된 약제에 더해 임상시험에서 상대적 효과가 검증된 약제순으 로 추가한다. 특히 3단계 치료에서 천식이 조절되지 않는 환자들은 다른 질환이거나 난치성 천식이 원인이 아닌지를 검사하기 위해 천식 전문가에게 의뢰할 것을 주문한다. 4단계에서 선호되는 치료요 법으로는 중간 또는 고용량 ICS와 LABA의 병용할 수 있으나 부작용 발생률이 증가하므로 SLIT를 추 가하는 것을 권고하고 있다. ⑤ 5단계: 완화제와 조절제 추가 5단계에서는 중증 지속성 천식으로 증상이 심해서 일상활동에 심한 제한을 받고 있는 상태 로 4단계 치료에도 불구하고 천식이 조절되지 않는 환자들에게 추가적으로 경구 스테로이드제의 사 용을 제안하나 그 부작용에 대해 주의해야 한다. 이 단계에서도 티오트로피움이 새로운 선택으로 권 고되고 있다. 폐기능 감소와 잦은 천식 악화를 보이는 아토피성 천식 환자에서는 오말리주맙과 같은 항 면역글로불린 E 제제(anti-IgE)와 뉴칼라(Nucala, mepolizumab) 및 신퀘어(Cinqair, reslizumab)와 같은 항인터루킨 5를 추가하여 사용할 수 있도록 한다.
알레르기 질환 치료제의 발굴 동향 및 전망 김가경 Page 12 / 15 그림 4. 증상 관리 및 위험도 최소화를 위한 천식의 단계별 치료전략 [출처: GINA 2017]
3. 알레르기 질환 치료제의 발굴 전망
세계 알레르기 치료제 시장은 2011년 약 160억 달러에서 2013년 183억 달러로 성장하였으 며, 2018년에는 243억 이상으로 성장할 것으로 전망된다. 국내 알레르기 치료제 시장도 연평균 8.5% 성장 중에 있으며, 2009년 약 2400억원에서 2012년 약 3100억원, 2018년에는 5000억원에 이를 것으 로 전망된다[출처: Companies&Markets]. 2017년 FDA 승인 신약 중 2022년 최대 매출을 올릴 것으로 기대되는 약물 중 하나로 사노 피(Sanofi)와 리제네론(Regeneron)이 공동 개발한 아토피피부염 치료제 ‘두필루맙(Dupixent, dupilumab)’이 있다. 두필루맙은 중증 아토피 환자에게 효과가 클 것으로 기대되는 신약이며, 인터루 킨-4 수용체(IL-4Rα) 차단을 통해 아토피 및 알레르기 질환에 관여하는 IL-4와 IL-13의 신호 전달을 조절함으로써 알레르기 증상을 완화시킨다.[*참고 자료: 올해 기대되는 ‘블록버스터 예상 10개 신약들', <바이오스펙테이터>, 2017/02/10 09:11, http://biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=2708 (2018/02/19-접속날짜)]
알레르기 질환 치료제의 발굴 동향 및 전망 김가경 Page 13 / 15 그림 5. 2017년 신약의 성장 전망 [출처: 바이오스펙테이터] 그 외 2016년말 승인된 화이자의 유크리사(Eucrisam crisaborole)은 염증생성에 관여하는 효 소인 PDE4를 억제해 면역매개물질인 IL-4를 억제하는 역할을 하며 경증 및 중증 아토피에 효과를 발현하는 약물로 2022년 11억 달러의 수익을 올릴 것으로 기대된다. 처방용 국소 치료제로 충분히 조절되지 않았거나 국소 치료제를 이용할 수 없는 중등도에서 중증의 성인 아토피피부염 환자를 대상으로 한 사노피-리제네론의 ‘듀픽센트(dupilumab)’는 지난 3 월 미국 FDA의 승인을 취득한데 이어, 유럽 집행위원회로부터 최근 승인을 획득했다. 해외에서 듀픽 센트의 가격은 연간 약값이 3만7000달러(4200만원)로 알려지면서 화제를 모으기도 했다. 아직 국내 출시 시기는 미지수이지만 업계에서는 2018년 하반기를 예상하고 있다. [* 참고 자료: 아토피에도 드디어 '신약' 나왔다‥'듀픽센트' 시동, <메디시안>, 2017-09-29 12:18, http://medipana.com/news/news_viewer.asp?NewsNum=207550&MainKind=B&NewsKind=5&vCount=12&vKin d=1 (2018/03/02-접속날짜)]
지금까지 세계 천식 치료제 시장은 inhaled corticosteroids (ICS), long-acting beta agonists (LABA) 그리고 fixed-dose combination (ICS/LABA) products와 anti-leukotrienes가 주도적으로 이끌었 으며 향후 글라소스미스클라인, 아스트라제네카, 머크 그리고 노바티스 등이 주요 업체로 등장할 것 으로 예상된다. 한국에 진출한 다국적 제약회사인 한독테바에서 2017년 9월 호산구의 성숙·생존·활 성에 작용하는 사이토카인인 IL-5를 타깃으로 하는 단일클론 항체(IgG4 kappa) 약물인 싱케어(성분명 레슬리주맙)을 출시하였다. 아토피피부염의 경우 다국적 제약사들이 국내에 활발히 진출하고 있을뿐 아니라 국내 제약 회사들도 혁신적인 신약 개발에 나서고 있다. 또한 임상시험 중인 아토피피부염 신약 후보는 다음과 같다. JW중외제약은 작년 말 C&C신약 연구소와 아토피피부염 후보물질 ‘FR-1345’를 활용한 치료제 개발에 나섰다. FR-1345는 히스타민 수용체에 선택적으로 작용해 염증 생성을 차단하고 가려움증까 지 억제하는 신약 후보 물질이다. 올해에 임상 1상에 돌입한 뒤 미국식품의약국(FDA)을 통한 임상시
알레르기 질환 치료제의 발굴 동향 및 전망 김가경 Page 14 / 15 험도 추진한다는 계획이다. [* 참고 자료: 알레르기질환 치료의 최신지견, <후생신보>, 2012/08/30 11:14, http: //www.whosaeng.com/ sub_read.html?uid=51096 (2018/02/20-접속날짜)] 앞서 소개한 천식과 알레르기비염 복합제인 몬테루카스트에 대하여 한미약품은 국내 22개 기관에서 210명 환자를 대상으로 몬테루카스트 단일제 투약군과 몬테리진 투약군으로 나눠 4주간 비교한 임상 3상시험을 통해 약물의 효과와 안전성을 확인했다 [* 참고 자료: 한미약품, '천식+알레르기비염' 복합제 '몬테리진' 허가, <바이오스펙테이터>, 2017/05/17 13:56, http://www.biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=3288 (2018/03/06-접속날짜).] 앞으로 알레르기 질환 치료제의 시장 전망은 현재 시판중인 약에 비해 더 좋은 안전성과 약 효를 가지며 오랫동안 약효가 지속되고 복합처방의 형태로 변화될 것으로 예측하고 있다.
4. 맺는 말
지금까지 알레르기 질환과 치료제를 소개하고 그 특징을 살펴보았다. 현재까지는 알레르기 질환 치료제 시장은 다국적 제약사들이 위치 선점을 하고 있으나, 안전성을 가지며 약효가 오래가는 약물 및 특정 환자군을 타겟으로 하는 신약의 개발에 대한 국내 시장의 기여가 필요하다. 새로운 약 제들의 개발로, 올바른 약을 적절한 시기에 정확한 환자에게 처방할 수 있는, 개인맞춤형 치료가 가 능해질 것으로 기대된다.5. 참고문헌
[1] Bantz, S.K., Z. Zhu, and T. Zheng, The Atopic March: Progression from Atopic Dermatitis to Allergic Rhinitis and Asthma. J Clin Cell Immunol, 2014. 5(2).
[2] Spergel, J.M., From atopic dermatitis to asthma: the atopic march. Ann Allergy Asthma Immunol, 2010. 105(2): p. 99-106; quiz 107-9, 117.
[3] Bellanti, J.A., D.B. Wallerstedt, and A.L. MacDowell-Carneiro, Therapeutic perspectives in food allergy. Allergy, 1999. 54 Suppl 58: p. 46-9.
[4] Brozek, J.L., et al., Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines-2016 revision. J Allergy Clin Immunol, 2017. 140(4): p. 950-958.
[5] Jutel, M., A. Kosowska, and S. Smolinska, Allergen Immunotherapy: Past, Present, and Future. Allergy Asthma Immunol Res, 2016. 8(3): p. 191-7.
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김가경(2018). 알레르기 질환 치료제의 발굴 동향 및 전망. BRIC View 2018-T16
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