천식 및 알레르기 치료 약제의 효능과 안정성

천식 및 알레르기 치료 약제의 효능과 안정성

인하대학교 의과대학 내과학교실

김 철 우

기관지천식을 비롯한 알레르기 질환은 지속적인 치료 와 관찰이 필요한 만성 질환이다. 알레르기 질환의 치료 방법으로는 원인물질에 대한 노출을 줄이는 회피요법 및 환경관리, 원인 물질에 대한 민감성을 줄이고 면역조 절을 통한 증상 개선을 목표로 하는 면역요법, 그리고 약물치료가 있다. 이 중 증상 개선에 대한 가장 효과적 인 방법은 약물치료이며, 다양한 약제가 현재 사용되고 있다. 이러한 약물들은 항염증작용 이외에 면역계나 자 율신경계에 작용하여 다양한 반응을 일으킬 수 있다. 이 에 치료 약제의 효능과 안정성에 대한 꾸준한 연구 및 관심이 필요하며, 본 난에서는 지면 관계상 최근에 관심 이 집중되고 있는 지속성 베타2 항진제 (Long-acting beta2-agonist, LABA) 흡입제 및 임신 시 사용하는 천 식 치료 약제의 안정성에 대하여 살펴보고자 한다.

지속성 베타2 항진제(Long-acting beta2-agonist, LABA) 흡입제

1. 안정성 우려에 대한 근거

속효성 베타항진제 (Short-acting beta2-agonist, SABA)는 1960년대부터 사용되고 있는 가장 강력한 기 관지 확장제이다. 그러나 SABA의 규칙적인 사용은 천 식 조절을 오히려 어렵게 하고 기관지과민성을 악화시 키고 치명적인 천식 발작을 증가시킬 수 있으며, 천식으 로 인한 사망이 증가한다는 보고도 있다. SABA의 규칙 적인 사용으로 인한 베타2 수용체의 하향 조절 (down- regulation)은 잘 알려진 사실이다. 최근에는 SABA 뿐만 아 니라 LABA 사용으로 천식과 관련된 사망률이 증가한다는 보고도 있다. 따라서 SABA와 동일한 또는 유사한 약리 학적 기전을 갖는 약제인 LABA의 효능 및 안정성에 대 한 우려가 대두되고 있으며, 이에 대한 검토가 필요하다.

2. LABA의 효능

기관지천식에서 LABA의 단독 사용은 오히려 천식을 악화시키고 천식 발작을 일으킬 수 있다. 따라서 흡입용 스테로이드제와 같은 항염증 조절제와 함께 사용하여야 한다. 흡입용 스테로이드제와 병용시 LABA는 기류 폐 쇄를 감소시켜 폐기능과 최고호기유속을 향상시키고 천 식 증상을 개선하며, 환자의 삶의 질을 향상시키며 증상 이 없는 무증상 상태를 오래 유지시킨다(표 1). 따라서 흡입용 스테로이드제로 천식이 조절되지 않는 경우 스 테로이드 용량을 올리는 것 보다 LABA를 추가하는 것 을 더 권장하고 있으며, 현재의 천식 치료 지침에서 흡 입용 스테로이드제와 LABA의 병용 흡입은 중등증 지 속성 이상의 천식에서 일차적인 치료이다.

Improve lung function and symptom score Reduce reliever medication use

Reduce exacerbation rate

Not worse airway hyperresponsiveness Better than regular SABA

Better than theophylline

Table 1. Long-acting ^β2-agonist and asthma

1) LABA와 급성 천식 악화

흡입용 스테로이드제에 LABA를 추가하는 것이 천식 발작이나 악화 감소에 도움이 될 수 있으나, 연구마다 일부 차이는 있다. 1,970명의 경증 지속성 환자를 흡입용 스테로이드 단독 또는 흡입용 스테로이드와 LABA 병 합으로 1년간 치료하면서 살펴본 OPTIMA 연구에서는 이전에 스테로이드를 사용하지 않았던 환자에서는 흡입 용 스테로이드에 LABA를 추가하는 것이 흡입용 스테 로이드만 사용하는 것에 비해 악화 예방에 도움이 되지 않은 반면, 이전에 스테로이드를 사용하고 있었던 환자

에서는 스테로이드 및 LABA 병합 흡입이 천식 악화를 더 줄이는 것으로 나타났다. 중등증 지속성 천식 환자를 대상으로 한 FACET 연구에서도 스테로이드를 감량하 면서 LABA를 추가하는 것보다 스테로이드 용량을 증 량하는게 천식 악화를 더욱 감소시켰다. 이러한 결과는 경증 및 중등증 천식 환자의 치료에 흡입용 스테로이드 제가 가중 중요함을 뜻하며, LABA는 천식 악화의 감소 보다는 폐기능 향상에 더 큰 효과를 보인다. 한편 최근 에 진행된 GOAL 연구 등에서는 스테로이드 및 LABA 의 병합 흡입이 스테로이드 단독 흡입보다 천식 악화를 더 감소시키는 것으로 나타났다.

2) LABA와 기도 염증

기관지천식의 병태 생리에 있어서 가장 중요한 것은 기도의 염증이다. 기관지 평활근에 작용하여 기도를 확 장시키는 LABA는 흡입 스테로이드제에 비하여 항염증 효과가 미비하다. 따라서 기도 염증에 대한 LABA의 효 과도 연구마다 차이는 있으나, 항염작용으로 인한 치료 의 도움은 크게 없다. 오히려 천식 조절이 적절하지 않 아 흡입용 스테로이드에 LABA를 추가하는 경우, LABA 사용으로 폐기능이 좋아져 흡입용 스테로이드를 감량하는 경우가 있는데 이런 경우 폐기능은 좋아지지 만 스테로이드 감량으로 기도 염증이 오히려 악화될 수 있다. 따라서 LABA를 사용하는 경우 폐기능만으로 환 자를 평가해서는 안되며 기도의 염증을 대변할 수 있는 지표를 함께 평가하여야 한다.

3. LABA와 천식 사망률

이전에 흡입용 LABA를 사용하지 않았던 12세 이상 의 천식환자 26,355명을 대상으로 기존에 행하던 천식 치료에 LABA인 salmeterol 또는 위약을 추가하고 살펴 본 SMART 연구가 최근에 정식으로 보고되면서 논란이 제기되고 있다. SMART 연구는 1996년 6월부터 2003년 1월까지 미국의 6,163개 시험기관에서 26,355명의 피험 자들을 대상으로 평가한 다기관, 이중맹검, 무작위 배정, 위약 대조 임상 시험이다. 총 28주간 무작위 배정으로 26,355명의 피험자 중 13,196명에게는 기존의 천식 치료 에 salmeterol 42 ug 1일 2회 투여를, 13,179명에게는 위 약을 투여하였다. 연구 결과 호흡기 관련 사망이나 치명 적인 경험은 드물게 발생하였고 양군 간에 통계적 차이

는 없었다. 그러나 천식관련 사망이 salmeterol 투여군 13,176명 중 13명, 위약 투여군 13,179명중 3명으로 상대 적 위험도는 4.37이었다. 또한 복합적 천식 관련사망 또 는 생명을 위협할 정도의 경험은 salmeterol 투여군 37 명, 위약 투여군 22명으로 상대적 위험도는 1.70이었다.

특히 아집단 분석 결과 백인에서는 양군 간에 차이가 없 었으나, 흑인에서 복합적인 호흡기 관련 사망이나 치명 적인 경험이 salmeterol 투여군 (2,366명중 20명)에서 위 약군 (2,319명 중 5명)에 비하여 높았으며, 복합적인 천 식 관련 사망도 salmeterol 투여군 (19명)에서 위약군 (4 명)보다 높았다. SMART 연구는 흑인에서 나타난 이런 한 예상치 못한 결과로 인하여 중간에 중단되었다.

SMART 연구 결과를 해석하는 데는 몇 가지 사항을 고려해야 한다. 먼저 26,355명을 대상으로 조사한 연구 에서 천식관련 사망자는 총 21명으로 사망자 수가 너무 작으며, 따라서 통계적 유의성을 가지려면 더 대규모의 연구가 필요하다. 다음으로는 천식 관련 사망률의 증가 가 주로 흑인에서 나타났는데 연구에 참여한 흑인과 백 인의 특징에 차이가 있다. 즉 연구에 참여한 흑인에서 천식 증상이 보다 심하고 이전에 기관삽관이나 응급실 방문 또는 천식으로 인한 입원치료의 병력이 더 많은 등 보다 중증의 환자가 더 많이 포함되어 있다는 한계가 있 다. 이런 임상적인 차이뿐만 아니라 인종에 따른 유전학 적 차이의 가능성도 배제할 수 없는 것 또한 사실이다.

한편 흡입용 스테로이드제를 사용한 환자가 전체적으로 47%로 낮았으며, 흑인에서는 38%로 백인계의 49%보다 훨씬 낮은 스테로이드 사용률을 보였다. 그리고 91～

92% 환자가 salmeterol 외의 베타2 항진제를 흡입용 또 는 경구용으로 복용하고 있었다. 결과적으로 salmeterol 투여군의 절반 정도는 흡입용 스테로이드는 사용하지 않은 상태에서 베타2-항진제만 2가지 이상 사용했던 경 우이며, 이로 인한 문제의 가능성도 충분히 있다. 한편 SMART 연구가 96년부터 시작되어 현재의 치료 지침과 차이가 있을 수 있다. SMART 연구에서 1996~1999년을 환자모집 1기로, 2000~2003년을 2기로 나눴을 때 1기에 서 13명이 사망하고, 2기에서 3명이 사망한 것만 봐도 치료 지침의 변천이 결과에 영향을 미칠 수 있었다고 추 정할 수 있다. 이러한 이유로 SMART 연구 결과 LABA 사용이 천식 관련 사망률을 높인다고 해석하는 데는 무 리가 있으며, 흡입용 스테로이드제를 사용하지 않는 증 상이 심한 흑인에서 사망률을 높일 수 있다고 한정해서

해석해야 한다. 따라서 SMART 결과를 우리나라 환자 에게 직접 적용하는 것은 현재로서는 타당하지 않다. 한 편 기존에 보고된 19개의 임상 연구를 메타분석한 결과 LABA가 치명적인 천식 악화를 증가시킨다는 보고가 최근에 있으나 천식과 관련된 사망률에 대한 연구가 주 로 SMART 연구를 기초로 분석했기 때문에 해석에 주 의를 요하며, 추후 LABA 사용과 천식 악화 또는 사망률 에 대한 보다 많은 연구가 필요하다.

4. LABA의 심혈관계 안정성

LABA도 심장이나 말초 혈관에 있는 베타2 수용체를 자극하여 전신적인 효과를 일으킬 수 있으며, 평활근에 작용하여 저칼륨증을 유발할 수 있다. 그러나 건강인을 대상으로 조사한 연구에 따르면 formoterol 24 ug, salmeterol 100 ug 투여까지는 임상적으로 의미있는 심 혈관계 부작용은 없다. 환자를 대상으로 장기간 LABA 를 투여하면서 심혈관계 이상 여부를 관찰한 연구에서 도 뚜렷한 부작용은 없었다. 그러나 저산소증이 있는 경 우에는 빈맥, 심실조기수축, 저칼륨증이 유발될 수 있다.

따라서 일반적인 치료 용량의 LABA 사용으로 인한 심 혈관계 부작용은 없으나, 과도한 양을 투여하는 경우, 특히 천식 발작으로 인하여 저산소증이 동반된 경우에는 부정 맥의 위험성을 배제할 수 없으므로 주의가 필요하다.

5. LABA에 대한 내성

LABA를 규칙적으로 사용하면 SABA와 마찬가지로 베타2 수용체의 하향 조절로 내성이 발생할 수 있다. 이 러한 현상은 특히 in vitro 또는 ex vivo 연구에서 LABA 노출 전, 후의 베타2 수용체 발현 양상을 비교해 보면 쉽게 알 수 있다. LABA의 기관지확장 효과에 내성 이 나타나 폐기능이 점차 감소함을 관찰한 연구가 있기 는 하지만, 대부분의 다기관 연구를 살펴보면 임상적으 로 문제가 될 수 있는 기관지확장 효과의 내성은 관찰되 지 않는다. 그러나 LABA를 계속 사용하는 경우 기관지 수축을 일으키는 물질의 자극에 대한 기관지보호 기능 은 내성이 나타나 보호 효과가 감소할 수 있다.

한편 임상적으로 SABA와 LABA를 동시에 사용하는 경우가 많은데 이러한 경우 두 약제간의 교차 내성 (cross-tolerance) 문제도 고려해야 한다. 임상 연구마다

상반된 연구 결과를 보이기는 하지만, 실제로 SABA와 LABA 사이에는 교차 내성이 있어 LABA를 사용하고 있는 환자에서 급성 천식 악화로 SABA를 사용하는 경 우 효과가 적게 나타날 수 있다. 이러한 교차내성은 SABA의 용량을 올림으로써 해결될 수는 없으며, 흡입 용 스테로이드제 투여로 완전히 예방할 수는 없으나 흡 입용 스테로이드와 LABA를 동시에 사용하는 경우 그 정도가 적게 나타날 수 있다.

6. LABA와 베타수용체의 유전자 다형성

최근 기관지천식을 비롯한 여러 알레르기 질환에서도 유전체 연구가 활발히 진행되고 있으며, 베타 수용체의 유전자 다형성에 따른 기관지확장제 반응에 대한 많은 연구가 이루어졌다. 특히 베타2 수용체 position 16 및 27의 SNP가 베타 항진제에 대한 반응에 영향을 미치는 데, in vitro 연구 상 수용체의 glycine-16 variant는 arginine-16 variant에 비해 베타 수용체 하향조절 및 내 성이 잘 생길 수 있으며, glutamic acid-27 variant는 glutamine-27 variant에 비해 수용체 하향 조절을 억제할 수 있다. 이런 실험실적 연구 결과는 실제 임상에서도 확인 할 수 있는데, 많은 연구에서 동종 또는 이종 glycine-16 유전형 은 동종 arginine-16 유전형에 비하여 SABA에 의한 기관지확 장이 적게 나타난다. 반면 arginine-16 유전자형을 중심으로 살 펴보면, 동종 glycine-16 유전형과는 달리 동종 arginine-16 유전형에서 베타 항진제를 규칙적으로 사용하는 경우 필요한 경우만 사용할 때 보다 폐기능이 더 감소하다고 한다. 그러 나 베타 수용체에 대한 유전체 연구들은 연구마다 결과에 차이가 있으며, SABA와 LABA에서 유사한 결과를 보이 는 경우도 있으나 서로 다른 결과를 보이는 연구도 있으며, 나라마다 일부 차이를 보이는 제한점이 있는 게 현실이다.

최근 우리나라에서도 천식의 유전체 연구 및 약물 유전체 연구가 활발히 진행되고 있으며 베타 수용체의 다형성에 대한 연구도 하나씩 보고되고 있다. 따라서 우리나라 환자 의 특성에 대한 유전체 연구를 더 진행하면, 이에 대한 보 다 명백한 결과를 얻을 수 있을 것으로 기대된다.

7. LABA와 흡입용 스테로이드제의 동시 사용 현재 중등증 지속성 이상의 천식 단계에서 일차적인 치료법으로 권장되는 LABA와 흡입용 스테로이드제의

병합 요법은 많은 장점을 가지고 있다. 스테로이드는 베 타2 수용체의 내재화(internalization)를 회복시키고 수 용체의 친화성 및 유전자 전사를 증가시켜 베타 항진제 에 대한 내성을 회복시킨다. LABA도 스테로이드 수용 체를 활성화시켜 핵내로의 이동을 증가시키고 유전자 전사도 증가시켜 스테로이드 효과를 항진시킨다. 이러한 이유로 이 두 약제의 병합 사용은 부가적인 작용 이외의 상승 작용이 기대되고 있다. 그러나 실제 임상에서 두 약제의 병합 사용으로 인한 상승 작용의 근거는 뚜렷하 지 않다. 또한 앞에서 기술한 바와 같이 실험실적으로는 베타 항진제에 의한 수용체 하향 조절이 스테로이드 투 여로 회복될 수 있지만, 실제 임상에서는 LABA와 흡입 용 스테로이드제를 동시에 사용한다고 해서 LABA에 대한 내성을 완전히 예방할 수는 없으며, SABA에 대한 교차 내성도 예방되지 않는다.

8. 결론

현재까지 이루어진 여러 연구 결과 LABA는 기관지 천식 환자의 폐기능과 삶의 질을 향상시키고 증상을 개 선하며 악화를 예방하는 좋은 치료약제이다. 최근 LABA에 대한 안정성 문제가 대두되고 있으나 현재까 지의 연구 결과로는 뚜렷하지 않으며, 우리나라 상황에 서 LABA는 상대적으로 안전한 약으로 평가된다. 그러 나 흡입용 스테로이드제와 항상 병합하여 사용하여야 하며, 불필요한 사용이나 남용은 피해야 한다. 현재 LABA가 사용된 지 10년 이상 되었으나 좀 더 오랜 기 간 사용했을 때의 안정성, 장기간 사용하는 경우 천식의 기도 개형 등에 미치는 영향, 그리고 약물 유전체 등에 대한 보다 많은 연구를 통해 안정성에 대한 명확한 결론 을 내릴 수 있을 것으로 기대된다.

임산부에서 천식 치료제의 안정성은?

임산부의 1-5%에서 천식이 있을 정도로 천식은 임산 부에서 흔한 질환이다. 임신한 환자의 약 1/3에서 천식 은 악화되며, 특히 임신 전 천식의 중증도가 심할수록 천식이 악화될 가능성이 크다. 임신 당시의 중증 천식은 산모와 태아 모두에게 나쁜 영향을 끼친다. 잘 조절되지 않은 천식은 산모에게 전자간증, 임신성 당뇨, 조산, 질 출혈, 전치태반 등을 일으킬 수 있으며, 태아에게는 주산 기 사망, 자궁내 성장 지연, 조산, 저체중 태아 등을 일으

킬 수 있다. 반면 임신시 적절한 천식 치료는 산모 및 태 아에게 별다른 영향을 미치지 않는다. 따라서 임신한 천 식 환자뿐만 아니라 임신 가능성이 있는 천식 환자 모두 에서 질병 조절제의 규칙적인 사용을 포함한 적극적인 치료가 필요하다. 이러한 점에서 임산부에서 천식 치료 제의 안정성에 대한 검토가 필요하다.

1. 임산부에서의 약물 치료

사람은 동물에 비하여 태아의 성장기간은 기나 장기 형성 기간은 상대적으로 짧고 약물이 선천성 기형에 크 게 영향을 미치지 않는다. 즉 임신의 2~6% 정도에서 기 형아가 출산되지만, 환경적인 영향이 중요하고 약물 자 체가 원인인 경우는 약 1% 미만이다. 임신 중 투여된 약 물에 의한 부작용에는 기형 이외에 유산, 태아 사망, 자 궁내 성장지연, 중추신경계 기능장애, 태반을 통과한 약 물의 태아에 대한 영향 등이 있다.

미국 Food and Drug Administration (FDA)는 임신 중 사용하는 약제의 안정성을 다섯 단계로 분류하고 있 다(표 2). 천식과 알레르기 질환에 사용되는 약물 중 A 영역의 약물은 없으므로, B 와 C 영역의 약제 중에서 선 택하게 된다.

2. 흡입용 스테로이드제(Inhaled corticosteroids, ICS) ICS는 임산부에서도 가장 효과적이고 중요한 천식 조 절제이다. 임산부에서 ICS의 사용은 급성 천식 악화를 줄이며, 천식 발작으로 인한 입원도 감소시킨다. 현재 budesonide를 포함한 여러 ICS의 안정성을 살펴본 연구 가 보고되어 있다(표 3). 그 중 Swedish Medical Birth Registry 자료를 통해 budesonide의 안정성을 살펴본 대 형 연구 결과들이 주목받고 있다. 즉 1995년부터 1997년 사이에 천식으로 임신 초기에 budesonide를 흡입한 산 모로부터 출생한 2,014명의 태아를 대상으로 조사한 결 과, 선천성 기형의 발생률이 3.8%로 일반 인구에서의 기 형 발생률 3.5%와 차이가 없었다. 특히 가장 흔히 관찰 되는 기형인 구순구개열이나 선천성 심장기형 발생도 전혀 차이가 없었다. 이 연구에 520명의 자료를 추가하 여 2,534명의 태아를 분석한 연구에서도 선천 기형의 발 생이 ICS를 사용하지 않은 일반 인구에서의 기형 발생 과 차이가 없었다. 또한 태아기에 budesonide를 사용한 2,968명을 대상으로 최근 발표된 연구에서도 budesonide

ICS Number

exposed Outcomes Report year

BUD 2,014 3.8% congenital malformation rate in exposed infants vs 3.5% general population rate

1999

BUD 2,534 Identical congenital malformation rates for exposed and population at Large (3.6%)

1999

BUD 2,968 No increased rates of prematurity, stillbirth, or decreased birth weight or length vs general population

2003

BDP 20 No abnormalities or abortion 1977

BDP 45 Normal range of congenital malformation, lower rate of prematurity, higher mean birth weight

1983

BDP 137 No significant major congenital malformation 1997

BDP 395 RR 1.0 for congenital malformation 1998

Various 176 No increased risk of low birth weight or preterm delivery relative to nonusers

2003

BUD/BDP TAA/FP FLU

43/201 81/25 132

Similar birth weight to the general population

Similar incidence of congenital anomalies, low birth weight, and preterm birth to the general population

2004

BUD: budesonide, BDP: beclomethasone, TAA: triamcinolone, FP: fluticasone, FLU: flunisolide, RR: relative risk (Adapted from Gluck JC et al. Am J Obstet Gynecol 192:369-80, 2005) Table 3. Human data for ICS use during pregnancy

Pregnancy category Classification criteria

A Controlled studies show no risk. Adequate, well-controlled studies in pregnant women show no risk to fetus.

B No evidence of risk in human. When animal studies show risk, human findings do not. Or, if no adequate human studies, animal findings are negative for risk C Risk cannot be ruled out. Human studies are lacking and animal studies are either

positive for fetal risk or lacking.

D Positive evidence of human risk. Data show risk to the fetus. However, potential benefits may outweigh the potential risk.

X Contraindicated in pregnancy. Data show fetal risk that clearly outweighs any potential benefit to the patient.

Table 2. FDA pregnancy category system for drugs

Drug Number

exposed Outcomes Report year

Cromolyn sodium

296 No relationship between cromolyn exposure and congenital malformations

1982

Cromolyn sodium

191 RR 0.9 for congenital malforamtion with cromolyn exposure vs general population

1998

Cromolyn sodium

243 No significant relationship between major congenital malformations, preeclampsia, prematurity, or low birth weight and cromolyn exposure

1997

Theophylline 429 Theophylline exposure associated with increased rate of prematurity (p=0.034)

1997

Theophylline 1,240 Possible association with cardiovascular defects, oral cleft, and spina bifida

1998

Theophylline 117 RR 1.3 for congenital malformation with theophylline exposure vs general population

1977

Theophylline 212 Higher rate of preeclampsia (p<0.03) and jaundice in newborn infant (p<0.05)

1995

Theophylline 51,830 Theophylline exposure not associated with still birth 1990 (Adapted from Gluck JC et al. Am J Obstet Gynecol 192:369-80, 2005)

Table 4. Human data for Cromolyn sodium and theophylline use during pregnancy

노출은 조산, 사산, 태아 체중 저하 등의 부작용과 관련 이 없는 것으로 나타났다. 이러한 대규모 연구를 통하여 흡입용 budesonide의 안정성이 확인되었으며, 그 결과 budesonide는 FDA category C에서 category B로 등급이 상향되었다. 임신 시 budesonide 사용에 대한 이러한 대형 연구와는 달리 그 외의 ICS, 즉 beclomethasone, fluticasone, triamcinolone 등에 대한 연구는 규모가 적은 편이다. 대부분의 연구에서 ICS는 비교적 안전한 약제로 평가되었으나 사람을 대상으로 한 연구의 규모가 적은 편 이고, 고용량을 이용한 동물 실험에서는 위험성이 있는 것 으로 나타나 budesonide를 제외한 ICS는 현재 FDA category C에 해당된다.

3. Cromolyn sodium 및 nedocromil sodium 비반세포 안정화 작용으로 항염증 효과를 보이는 cromolyn sodium의 임신 기간 사용에 대한 연구를 보면 태 아에 특별한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다(표 4).

Nedocromil sodium의 임신 기간 사용에 대한 연구는 현재

까지 보고가 없으며, 이 두 약제는 모두 동물실험에서 흡입 노출의 유해성이 없고, 아주 높은 용량을 주사로 투여하는 경우에만 부작용이 있는 것으로 나타나 현재 FDA category B로 분류되고 있다.

4. 류코트리엔 조절제

최근에 많이 사용되고 있는 류코트리엔 조절제는 사 람을 대상으로 한 연구가 거의 없는 상태이다. 동물실험 에서 montelukast와 zafirlukast 같은 류코트리엔 수용체 길항제는 고용량에서도 특별한 이상이 없는 것으로 나 타나 FDA category B에 속한다. 반면 류코트리엔 합성 을 조절하는 5-lipoxygenase 억제제인 zileuton은 동물 실험에서 구순구개열과 같은 부작용이 나타나 FDA category C로 분류되고 있다.

5. Theophylline 및 long-acting beta2-agonist (LABA) 임신 기간 중 theophylline 사용의 영향에 대한 연구

Drug Number

exposed Outcomes Report year

Salmeterol 126 Similar congenital malformation rate to general population Not associated with spontaneous abortion, premature delivery, or preeclampsia

2002

Systemic corticosteroids

130 Not associated with congenital malformations

Significantly associated with preeclampsia (p=0.022) and low birth weight (p=0.005)

1997

Systemic corticosteroids

1,008 Increased incidence of cleft lip/palate and congenital malformations of the ear

1997

Systemic corticosteroids

1,184 Increased risk of cleft lip with corticosteroid exposure 1998

(Adapted from Gluck JC et al. Am J Obstet Gynecol 192:369-80, 2005)

Table 5. Human data for LABA and systemic corticosteroids use during pregnancy

FDA pregnancy category Medication Category B

ICS

Mast cell stabilizer Leukotriene modifier

Budesonide

Cromolyn, Nedocromil Montelukast, Zafirlukast Category C

ICS

Leukotriene modifier Methylxantines LABA

Beclomethasone, Flunisolide Fluticasone, Triamcinolone Zileuton Theophylline

Formoterol, Salmeterol Table 6. FDA pregnancy categories of asthma medication 는 상반된 결과를 보인다(표 4). 임신 기간 중 theo-

phylline의 청소율이 줄어드나 선천성 기형의 위험성은 없다는 연구도 있으나, 구순구개열이나 심혈관계 결손과 의 관련성이 있다는 보고도 있다. 또한 임신 초기 theophylline 노출이 조산과 관련있다는 보고도 있다. 동 물실험에서는 아주 고용량에서 배아독성이 있으나, 사람 에서 사용하는 용량의 2-3배에서는 기형을 유발하지 않 는 것으로 나타났다. 이렇게 theophylline은 동물실험에 서 일부 독성이 있으며, 사람을 대상으로 한 적절한 연 구가 부족해 현재 FDA category C에 속한다.

중등도 이상의 천식에 ICS와 함께 병용하는 일차 약 제로 추천되는 LABA는 상대적으로 임상에 사용된 지 오래되지 않아 정보가 부족한 상태이다. Formoterol에 대한 임상 연구는 없으며, salmeterol은 특별한 부작용이 없다(표 5). 그러나 두 약제 모두 동물실험에서 태아 위 험성이 나타나, 현재 FDA category C에 속한다.

6. 전신 스테로이드제

다른 종류의 약제로 잘 조절되지 않는 천식인 경우 경구용 스테로이드제 치료가 임신 기간 중 필요하다. 임 신 중 경구용 스테로이드제의 사용은 전자간증의 위험 성을 증가시키며 구순 구개열이나 귀의 선천성 기형을 증가시킨다는 보고가 있다 (Table 5). 따라서 전신 스테 로이드제는 현재 FDA category C에 해당한다.

7. 결론

전신적으로 투여하는 약제보다는 흡입제와 같이 국소 적으로 투여되는 약제가 태아로 전달되는 양이 적어 일반 적으로 안전한 편이다. 또한 최근에 개발된 약보다는 오 래전부터 사용해 온 약이 임신 중 사용한 예와 자료가 많 으므로 안전한 편이다. 앞에서 언급한 바와 같이 임신 기 간 중 사용하는 천식 조절제의 안정성을 현재 FDA 등급 에 따라 분류하고 있다 (Table 6). 예전에는 경증의 임산 부 천식 환자에서는 cromolyn sodium 흡입을 일차 처방 으로 권장하였다. 그러나 budesonide가 FDA B 영역으로

안정성이 입증되어 현재의 GINA 천식 치료 지침에서와 같이 ICS, 특히 budesonide 흡입을 가장 기본적인 지속성 천식의 치료로 시작하며, 중등증 및 중증 천식 환자에서 도 일반적인 천식 치료 지침과 같게 치료를 하면 된다. 그 리고 알레르기 비염이나 부비동염에 의해 천식이 악화될 수 있으므로 budesonide 비강 분무제 등을 통한 비염의 적극적인 치료도 필요하다. 그러나 100% 산모에게 안전 한 약은 없으며, 이에 대한 설명이 우선적으로 필요하며 정서적인 지지 및 원인 알레르겐에 대한 회피요법과 같은 비약물적인 치료가 병행 또는 선행되어야 한다.

REFERENCES

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