□ 최신 연구 소개 □ 대한소화기학회지 2002;39:390 - 391
요약: Interleukin (IL)-1 유전자 다형성은 위축성 위염의 발생과 관계 있고 위암의 발생에도 관여함이 알려지고 있다. 본 연구의 목적은 2가지로 첫째, IL-1유전자의 loci polymorphism과 위암 발생 증가와의 연관성을 세계적으로 위암의 발생률이 가장 높은 나라 중의 하나인 포르투갈 환 자에서 조사하였고, 둘째, IL-1 유전자 다형성이 위암의 조 직학적 유형을 결정하는지 연구하였다. 방법은 case-control 연구로서 220명의 대조군과 152명의 위암환자를 대상으로 하였다. 위암의 조직학적 유형은 장형 76예, 미만형 37예 및 비정형이 39예였다. 조사한 IL-1 유전자는 IL-1B-511 biallele과 IL-1RN penta-allelic variable number of tandem repeats (VNTR)로서 이에 대한 유전자형을 연구하였다.
그 결과 IL-1 polymorphism은 위암 발생의 증가와 중요 한 관련성이 있었으며 장형 위암에서 유의한 관련이 나 타났다. 미만형 위암은 관련 경향은 관찰되었지만 유의 성은 없었고 비정형 암의 발생과는 아무 관련이 없었다.
중요한 유전자 다형성은 IL-1B-511T carrier와 IL-1RN*2 homozygote로서 장형 위암을 발생시킬 수 있는 odds ratio 는 각각 2.7 (95% 신뢰구간, 1.5-4.9) 및 3.1 (95% 신뢰구간, 1.5-6.5)였다. 통계학적인 분석을 하면 2 위치에서의 유전자 다형성 간의 조합을 하는 경우 IL-1RN*2/*2 (homozygote) 와 IL-1B-511T가 동시에 있는 경우 위암의 발생 odds ratio 는 9.0 (95% 신뢰구간, 1.5-23.0)까지 증가됨이 밝혀졌다.
즉 이와 같은 결과에서 IL-1B 유전자 다형성은 위암 발생 의 증가와 아주 중요한 관계가 있으며 IL-1B와 IL-1RN 유 전자 다형성은 서로 상승적인 반응이 있다는 것을 확인하 였다.
해설: IL-1β유전자의 다형성이 H. pylori 관련성 위염에 서 위암으로 발전하는 데 중요한 역할을 한다는 것은 El-Omar 등에 의하여 처음 연구되어1 2000년 Nature지에 실려 큰 관심을 끌었다. 과거의 연구는 H. pylori의 독성 인자들 중 위암 발생과 관련 있는 유전자가 무엇인지 밝히 는 데 주력하였다. 그러나 집중적인 연구에도 불구하고
H. pylori의 독성인자들은 H. pylori 감염이 있는 환자들에 서 어떤 환자들이 궤양이 발생하고 어떤 환자들이 위암이 발생하는지 설명할 수 없었다. 그러므로 환자마다 병의 경 과가 다르게 발생하는 기전을 규명하기 위하여 숙주의 유 전자인자를 연구하는 데 초점이 맞추어졌다. 특히 위암 발 생과 깊은 관련이 있는 저산증(hypochlorhydria)을 유도하는 유전자가 무엇인지 연구되기 시작하였다.2,3이에 따라 산 분비, H. pylori, 염증반응의 3가지와 상호작용하는 유전자 산물이 우선적으로 위암과 관련 있는 후보 유전자로 연 구되었던 바, IL-1β가 이 조건을 가장 잘 충족시키는 것 이었다. IL-1β는 H. pylori 감염 후 현저히 증가되는데 매 우 심한 염증 지향성이며 가장 강력한 산분비억제제로 알려져 있다.4 IL-1 gene cluster는 IL-1β를 encoding하는 IL-1B와 이에 대해 자연발생적으로 존재하는 수용체 길 항제(receptor antagonist)를 encoding하는 IL-1RN이 있고 이 두 유전자의 polymorphism이 밝혀졌다. 연구 결과 두 유전자의 polymorphism이 H. pylori 감염이 있는 위암 환자 및 그 가족들에서 저산증과 위축 현상을 유의하게 발생시 키는 것을 확인하였고1 위의 Machado 등의 연구5는 앞서 보고된 El-Omar 등의 연구1를 재확인한 것이었다. El-Omar 등의 연구1가 위암 발생률이 낮은 백인에서 시행된 것인 반 면, Machado 등의 연구5는 전세계적으로 위암 발생률이 높 은 포르투갈의 위암 환자에서 규명된 일치된 결과였다.
Machado 등의 연구5에서는 IL-1β유전자 다형성이 위암 중 장형 위암에만 확실한 관련이 있다고 하였던 반면 El-Omar 등의 연구1에서는 장형과 미만형이 모두 관련 있다고 제시 하였다. 이에 대해서는 Machado 등의 연구5에서 미만형 위 암이 불과 37예로 적기 때문에 두 연구간에 차이가 있었을 것으로 추정하고 있으며 향후 더 많은 대상을 통해 검증이 필요한 부분이다. IL-1β유전자에서 관심을 끄는 다형성은 IL-1B의 511위치의 야생형 C/C 대립유전자가 C/T 혹은 T/T 대립유전자로 바뀌는 것과 IL-1RN의 L/L, L/2 및 2/2 대립유전자 중 2/2 대립유전자가 있는 경우 위암 발생 위험 도가 각각 2.7배, 3.1배 높게 나타났다.5 H. pylori 위염에서
Interleukin 1B, Interleukin 1RN Polymorphism과 위암 발생의 증가
(Interleukin 1B and Interleukin 1RN Polymorphisms Are Associated with
Increased Risk of Gastric Carcinoma. Gastroenterology 2001;121:823-829)
노임환. Interleukin 1B, Interleukin 1RN Polymorphism과 위암 발생의 증가
위암이 발생하는 경우, 조직학적 유형은 장형에 국한되지 않고 미만형 위암의 발생에도 관여하는데 미만형 위암은 위축성 위염이 선행되든지 안 되든지 간에 심한 염증성 반 응과 저산증이라는 2가지 핵심인자에 의하여 유도된다고 이해하고 있다. 이것은 H. pylori 감염에 대한 IL-1β의 과다 한 분비와 다른 염증 지향적인 cytokines 반응으로 설명할 수 있다. H. pylori에 의한 위암의 조직학적 유형을 좌우하 는 기전은 현재까지 알 수 없고 여기에는 또 다른 유전적, 환경적 요인이 관여될 것으로 추측하고 있다. IL-1β유전 자는 위암 발생을 유도하는 숙주의 후보 유전자로 거의 완 전하게 규명되었지만 이외에도 H. pylori 위염의 연쇄적인 반응을 주도하는 또 다른 유전자들의 규명이 필요하다. 이 연구의 일환으로는 TNF-α유전자 다형성이 연구되었는 데6IL-1β유전자 다형성에 비해서는 관련성이 약하다고 하 고 있다. IL-1β/TNF-α의 유전자 다형성이 위내 저산증을 야기하고 있고 저산증은 위내 H. pylori가 아닌 다른 세균의 증식을 증가시키기 때문에 발암성인 N-nitroso-compounds 가 발생하고 여러 가지 돌연변이적이고 유전자 독성인 산 물들이 발암에 관여한다.7
위암의 발생을 예측할 수 있는 유전자의 규명은 위암이 제 1위 호발암인 우리 나라에서는 더더욱 필요하며 이해가 필요하다. 이와 같이 숙주의 유전자적 접근은 만성 염증에 서 암으로 진행하는 이유를 밝히는 절대적인 과정이며 이 러한 과정에 대한 철저한 이해는 위암을 예견하고 예방하 며 더 나아가 유전자적 치료를 가능하게 해 주는 밝은 미래 를 기대하게 한다.
(정리: 단국의대 내과학교실 노임환)
참 고 문 헌
1. El-Omar EM, Carrington M, Chow WH, et al. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. Nature 2000;404:398-402.
2. El-Omar EM, Oien K, El-Nujumi A, et al. Helicobacter pylori infection and chronic gastric acid hyposecretion.
Gastroenterology 1997;113:15-24.
3. Lee A, Dixon MF, Danon SJ, et al. Local acid production and Helicobacter pylori: a unifying hypothesis of gas- troduodenal diseases. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995;7:
461-465.
4. El-Omar EM. The importance of interleukin-1beta in Helicobacter pylori associated diseases. Gut 2001;48:
743-747.
5. Machado JC, Pharoah p, Sousa S, et al. Interleukin 1B and interleukin 1RN polymorphisms are associated with increased risk of gastric carcinoma. Gastroenterology 2001;121:823-829.
6. El-Omar EM, Chow WH, Gammon MD, Vaughan TL, Risch HA, Fraumeni JF Jr. Pro-inflammatory genotypes of IL-1β, TNF-α, and IL-10 increase risk of distal gastric cancer but not of cardiac or esophageal adenocarcinoma.
Gastroenterology 2001;120(suppl 1):A86.
7. Sanduleanu S, Jonkers D, De Bruine A, Hameeteman W, Stockbrugger RW. Double gastric infection with Helicobacter pylori and non-Helicobacter pylori bacteria during acid- suppressive therapy: increase of pro-inflammatory cytokines and development of atrophic gastritis. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1163-1175.
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