위암
영남대학교 의과대학 내과학교실
이 경 희
위암은 전 세계적으로 흔한 암종이며 한국에서는 사망률 2위를 차지하듯이 그 예후는 매우 불량하다[1]. 근치적 절제 술를 시행 받은 환자의 30-40%가 결국 재발하며, 이러한 재 발을 줄이기 위해 수술 전, 수술 후 항암화학요법 및 방사선 치료를 통해 많은 임상연구를 해 왔으나 아직까지 치료에 대한 논란이 많다, 재발 및 진행성 위암의 항암치료 반응율 은 30-50%이며 완전 반응율은 낮고 무진행성반응기간이 짧 아 대부분 환자는 연속적인 2차 혹은 3차 항암치료가 요구 된다[2].
일반적으로 환자의 반 이상은 발견당시 수술적 치료가 불 가능한 시기에 발견되므로 항암약물치료로 환자의 생존율과 삶의 질을 높여왔다[3]. 특히 일상 수행 능력이 양호한 환자 에게는 전신항암치료가 중요하다. 그러나 진행 위암에서 1차 치료약제의 표준약물이 아직도 논란이 있다. 지금까지 위암치료에 있어 consensus가 이루어진 부분과 여전히 논란 의 대상이 되는 측면에 대해 논하고자 한다.
전이성, 재발성 위암 환자에게 항암화학요법을 시행함으로써 최상의 완화치료보다 우월한가?
우월하다면 어떤 항암제의 조합이 효과적인가?
1990년대 소규모 3상 임상연구를 통해 항암화학요법을 시행함으로써 완화치료에 비해 삶의 질 향상과 수개월 정도 의 생명 연장을 보고함으로써 일상수행능력이 2 이하이면서, 신체 장기기능이 항암치료를 받기에 적합한 경우에 적극적 인 항암치료를 추천한다[4-6]. 그러나, 현재까지 전 세계적으로 통일된 표준요법이 없는 상태인데, 2000년대 초기까지 가장 많이 사용된 항암화학요법은 5FU, cisplatin (FP) 2제 병동 요 법과 유럽권에서 주로 사용되는 epirubicin, cisplatin, 5-FU (ECF) 3제 요법이다. 이후 시행된 임상연구들을 근거하여 5-FU는 capecitabine 또는 S-1같은 경구용 유도체로 대처하고 있는
실정이다[7,8]. 이중 JCOG 9912 [9], SPIRITS [10] 등의 임상 연구를 통해 monotherapy 보다 s-1 + cisplatin 병합요법이 우 월하다는 것을 발표한 후, 동아시아에서는 2제 병합요법이 표준화요법으로 받아들이고 있다. 그렇다면 과연 2제요법에 비해 3제요법이 우월한 결과를 보일 것인가? 현재까지 con- ventional cytotoxic chemotherapentic agent로 doublet과 triplet 을 비교한 여구는 V325연구가 유일한데[11], 치료 효과는 3제 요법(docetaxel+cisplatin+5-FU)이 2제요법(5FU+cisplatin)보다 반응률은 DCF와 CF에서 각각 37% 대 25% (p = 0.01)이였고, 무진행 생존기간의 중앙값이 5.6개월 대 3.7개월(p = 0.004), 전체 생존율의 중앙값은 각각 9.2개월 대 8.6개월(p = 0.02) 였다. 그러나 grade 3/4 neutropenia와 neutropenic fever는 양군 에서 각각 82% 대 57%, 29% 대 12%로 DCF군에서 치료 독 성이 현저하게 많아 우리나라에서는 일반 표준치료로 적용 하기 어려운 고용량으로 판단되어 사용을 많이 하지 않고 있는 실정이다(Table 1).
결론적으로 V325연구에서 3제요법이 우월한 치료성적을 보였지만 치료 독성이 감내할 수 있는 정도를 넘어서는 것 으로 판단되며 cytotoxic agent만의 항암치료요법을 고려할 때, 2제요법이 재발성, 전이성 위암의 적정한 1차 표준 항암 화학요법으로 권장된다.
진행성위암에서 이차 항암화학요법이 필요한가?
1차 항암치료 후 암의 진행이 있을 경우 2차 항암치료의 역할이 아직 불분명하고, 어떤 약물이 암 억제 효과 및 최 소의 부작용을 가지고 있는지 아직 명확하지 않다. 이러한 임상결과는 2차 항암치료가 요구되는 환자가 일반적으로 30-50% 되기 때문에 그 역할을 규명하는 것은 중요하다 하 겠다[12,13]. 지금까지 보고된 2차 항암치료 연구결과는 임상
Table 1. Randomized trials of palliative first-line chemotherapy in advanced gastric cancer: Newer generation
Study Treatment No. Pt RR (%) TTP (month) OS (month)
p value
Van Cutsem (V325) CDDP+5FU 224 25 3.7 8.6 0.02
Doce+CDDP+5FU 221 37 5.6 9.2
Dank (V306) CDDP +5FU 163 26 4.2 8.7 NS
Irinotecan + 5FU/LV 170 32 5.0 9.0
Cunningham (REAL-2) ECF 263 41 6.2 9.9 0.02
EOF 245 42 6.5 9.3
ECX 25q0 46 6.7 9.9
EOX 244 48 7.0 11.2
Kang (ML17032) CDDP+5FU 137 29 5.0 9.3 NS
CDDP+capecitabine 139 41 5.6 10.5
Boku (JCOG9912) 5FU 234 9 2.9 10.8 NS
CDDP+irinotecan 236 38 4.8 12.3
S-1 234 28 4.2 11.4
Narahara (SPIRITS) S-1 150 31 4.0 11.0 0.036
CDDP+S-1 148 54 6.0 13.0
1상과 2상 연구로 대상 환자가 적고, 또한 2차 항암치료가 최상의 완화 치료 보다 효과가 있다는 임상 3상 연구는 전무 한 상태다. 지금까지 보고된 2차 항암치료의 임상적 결과를 정리하여 표준 치료로서의 임상적 중요성이 있는지, 또한 어떤 환자 군에게 어떤 스케줄로 적용할지에 대해 논하고자 한다.
1차 항암치료 중 혹은 치료 후에 암의 진행이 있을 때 지 속적인 항암치료 여부가 환자에게 임상적 도움을 줄 수 있 는지에 대해 여전히 불분명하다. 일반적으로 잘 알려진 2차 항암제로는 fluorouracil, docetaxel, S-1, cisplatin, oxaliplatin, irinotecan, mitomycin, methotrexate 등이다. 그러나 불행하게도, 2차 항암제로서 어떤 약제 조합, 어떤 schedule, 어떤 용량, 단일 약제가 복합약제보다 좋은지 등의 임상연구가 없다. 지 금까지 보고된 임상연구는 주로 2상이며 대부분이 한국, 일 본, 이태리에서 보고된 결과들이다. 다음은 국내에서 시행한 2상 임상연구 결과이다(Table 2).
Fluorouracil을 근간으로 한 1,080명을 대상으로 임상연구 에서 20% 환자가 2차 항암치료를 받았으며 반응율은 13.3%, 중앙 생존기간은 5.6개월로 보고하였고, 다변량 분석에서는 PS ≥ 2, liver metastasis, peritoneal metastasis, Hgb ≤ 11 g/lL ALP ≥ 100 U/L이 중요한 불량 예측인자로 분석되었다. 이들
인자가 1개 이상일 경우 1년 생존율이 43.7%, 2-3개 일 경우 22%, 4-5개일 경우 9.1%로 보고하였고 EORTC-QOL에서는 치료 전 physical (p = 0.003), role functioning (p < 0.001), global QOL (p < 0.001)이 생존예측인자로 분석하였다(2004, GI ASCO 초록). Cho 등[14]은 평가 가능한 환자 56명에서 1차 항암치 료군(37명)과 2차 항암치료군(19명)을 비교한 후향적 연구에 서 반응율, 무진행 생존율, 중앙생존율이 각각 45.9%, 20주, 48주와 22.9%, 12주, 28주로 보고하였고, 부작용은 호증구 감소로 그 빈도가 높지 않아 1차 치료에 실패한 위암환자에 서 2차 구제 항암 치료가 필요하다고 추천하였다. 완전한 연 구 결과는 아니지만, Thuss 등은 Irinotecan 250 mg/m2 사용군 과 best support care (BSC)군으로 각군에 60명씩 등록하는 2 차 구제 항암치료 3상연구로 연구를 시행하였는데 환자등록 이 잘 되지 않아 조기 종료하였는데 각 군에 20명 비해 효과 적이어서 2차 항암치료는 필요하다고 보고하였다(2009, ASCO, 초록 4540).
결론적으로 2차 구제요법을 어떤 약제를, 어떤 스케줄로 환자에게 주는 것이 좋은 방법인가에 대한 답은 시기적으로 적절치 않다. 그것보다 어떤 환자군에서 2차 구제 요법이 필 요한가에 대한 연구가 필요한데, 지금까지 보고된 결과를 종 합하면 일상수행능력과 전이 양상 등 양호한 예후인자를 가
Table 2. Comparison of efficacy of salvage regimens in advanced gastric cancer (Korea data)
Study No. of patients Response rate (%) Median TTP (months) Median OS (months)
Modified FOLFIRIa 30 10 3.3 10.9
Irinotecan and cisplatinb 28 25 3.5 5.6
Irinotecan, 5-fluorouracil and leucovorinc 64 21 2.5 7.6
Docetaxeld 49 16 2.5 8.3
Oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorine 26 26 4.3 7.3
Oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorinf 62 21 3.0 8.0
a Modified FOLFIRI: irinotecan 150 mg/m2 (day 1), leucovorin 20 mg/m2, of 5-fluorouracil(bolus) 400 and 600 mg/m2 (22 h continuous infusion) (days 1-2), every 14 days.
b Salvage chemotherapy with irinotecan and cisplatin in patients with metastatic gastric cancer failing both 5-fluorouracil and taxanes, every 14 days.
c Salvage chemotherapy with irinotecan, 5-fluorouracil and leucovorin for taxane- and cisplatin-refractory, metastatic gastric cancer, every 14 days.
d Salvage chemotherapy with docetaxel was given IV at a dose of 75 mg/m2 every 3 weeks.
e Treatment comprised oxaliplatin (85 mg/m2 on day 1)as a 2-h infusion followed by bolus 5-FU (400 mg/m2 on day 1), and 28-h infusion of 5-FU 2.4-3.0 g/m2 concurrently with LV 150 mg/m2 every 14 days.
f Treatment comprised oxaliplatin (100 mg/m2 on day 1)as a 2-h infusion followed by bolus 5-FU (100 mg/m2 on day 1), and 46-h infusion of 5-FU 2.4 g/m2 every 14 days.
지는 환자 군에서 선별해서 사용한다면 치료효과를 기대 할 것으로 사료된다. 그러나 먼저, 1차 치료에서 fluorouracil 및 platinum이 포함한 잘 설계된 치료를 받은 환자에서 2차 치 료가 supportive 치료에 비해 임상적 이득이 있는지 3상임상 연구가 필요하며, 2차 치료 효과를 기대할 수 있는 환자군 선택을 위한 예측인자 혹은 예후인자 발굴 또한 필요할 것 으로 사료된다.
수술 후 보조항암치료가 필요한가?
근치적 절제술을 시행 받은 환자의 약 30-40%가 결국 재 발한다. 따라서, 근치적 절제술을 시행 받은 환자들을 대상 으로 적절한 환자들을 선별하여 적합한 보조치료를 시행하 여 완치율을 증가시키고자 하는 노력은 이전부터 이루어져 왔으나, 현재까지 수술 후 표준치료로 받아들여질 수 있는 항암화학요법에 대해서는 여전히 많은 논란이 있다.
지금까지 시행한 3상 임상연구에 포함한 2096명의 환자 를 대상으로 메타분석을 시행하였으나 통계학적 검정력이 부족하고 2개의 중요한 연구가 분석에서 제외되어 보조치료 시행이 의미 있는 효과를 보여주지 못하였지만, 1994년 다시 분석한 결과 OR 0.82 (95% CI, 0.68-0.97)로 보조항암화학 요법 시행군이 통계적으로 유의하게 수술단독군에 비하여
효능이 있는 걸로 확인하였다[15]. 가장 최근 수술 후 보조항 암화학요법의 효능에 관하여 메타분석을 시행한 보고는 2010년에 GASTRIC (Global Advances/Adjuvent Stomach Tumor Research International Collaboration)group에 의해 발표되었다 [16]. 개별환자의 data 접근이 가능하였던 17개 연구의 3838 명 환자를 대상으로 메타분석이 시행되었는데 보조항암치료 를 받은 환자군에서 사망의 위험도가 유의하게 감소했으며 (hazard ration 0.82; 95% CI, 0.76-0.9: p < 0.001), 5년 생존율 이 수술단독군의 49.6%에서 치료군에서 55.3%로 5.8%의 향상을 보였고, 10년 생존율은 7.4% 향상을 보였다(Table 3).
결과를 종합해보면 수술 후 보조항암화학요법은 효과가 있을 것으로 일반적으로 받아들여지고 있으나, 어떤 약제를 어떤 조합 또는 스케쥴로 사용하는 것이 표준치료인가는 아직 controversy가 많다.
국소진행성 위암에서 수술전 치료가 필요한가?
수술후 생존율 개선을 위해 수술 후 보조항암화학요법이나 항암방사선치료가 시행되고 있으며 또 다른 개선방법으로 수술 전 항암치료를 생각해 볼 수 있겠다.
수술전 치료의 장점으로는 수술 전 병기를 낮춰서 RO resection rate를 높이는 것이 가장 중요한 이유라 할 수 있으며,
Table 3. Meta-analysis of post operative adjuvent chemotherapy in gastric cancer
Author Year Type of data Number of trials Number of patients Relative risk for overall survival (95% CI)
Mari E et al. 2000 Published data 20 3,658 0.82 (0.75-0.89)
Janunger KG et al. 2002 Published data 21 3,962 0.84 (0.74-0.96)
Oba K et al. 2006 Published data 4a 1,330 0.72 (0.57-0.91)
Zhao SL et al. 2008 Published data 15 3,212 0.90 (0.84-0.96)
Liu TS et al. 2008 Published data 19 4,599 0.85 (0.80-0.90)
GASTRIC group 2010 Published data
(patient-level)
17 3,838 0.82 (0.76-0.90)
a Japanese trials investigating oral fluoropyrimidines only.
그 외에도 미세전이를 제거하고, 종양연관증상들을 먼저 개선시킨다는 면, in vivo chemo senstivity를 평가하여 수술 후 보조 항암요법의 선택에 도움이 된다는 점, Occult metastasis 를 확인함으로써 불필요한 수술을 피할 수 있는 점 등을 들 수 있고, 단점으로는 수술시기를 늦춤으로써 질병 악화의 가 능성이 있다는 것과 수술전 치료로 인하여 수술의 합병증과 사망률을 높일 수 있는 것이다.
2006년 MAGIC trial 이후(17) NCCN Guideline에서는 국소 진행성 위암에서 수술전 항암치료로 ECF regimen이 category 1의 표준치료로 권장되었고, 수술전 항암요법과 관련된 많 은 연구들이 추가적으로 발표되어 왔다. 하지만, 이러한 연 구들이 대상군의 차이, 수술전 병기 결정의 부정확성, 항암 화학요법이 수술전후로 시행한 점, 항암제의 다양성등으로 아직까지 논란이 끊이지 않고 있으며, 특히 위암이 가장 호 발하는 한국, 일본과 같은 동아시아에서는 서구의 연구들에 하부식도암 및 위식도경계부 종양이 많이 포함되어 있고 D2
dissection과 같은 충분한 수술이 뒷받침되지 않았기 때문에 라는 주장이 계속되고 있다.
MAGIC trial 이후 발표된 많은 3상 연구결과가 있지만 Ronellefitsch 등은 2010년 수술 전 항암화학요법에 대한 연 구들의 메타분석을 발표하였는데[18], 총 13개의 2,128명을 분석한 결과 , 비록 일부 하부식도 및 위식도 경계부 종양이 포함되어 있지만, 수술전 항암요법을 통해 유의한 생존율 향상 (HR = 0.81, p < 0.0001)이 있으며, 이는 방사선치료와 무관 하였다. 국내에서 시행한 연구인 KCCH trial에서 107명의 환자를 대상으로 2-3 주기의 PEG (cisplatin, etoposide, 5-FU) 를 수술전에 투여한군과 수술 단독군을 비교한 3상 임상 연구에서 수술전후 항암화학요법군에서 근치적 절제율의
향상을 보이지는 못하였지만, 수술후 병기의 감소를 보였지 만 전체 생존율의 향상은 통계적으로 유의하지 않았다[19].
지금까지 시행한 비교적 규모가 큰 수술 전 임상연구 결과 이다(Table. 4).
식도-위 경계부 위암치료는?
식도-위 경계부 선암(adenocarcinoma of the esophagogastric junction, AEG)은 서구 백인에서 발생빈도가 급속도로 증가 하고 있는 암이다. 이러한 식도-위 경계부선 선암은 생물학 적 특성이 공격적이고, 주변으로의 림프 배출이 광범위하여 진단시 이미 T3 이상이 많고, 위치상 횡격막의 위 아래로 림 프절 전이가 광범위하게 발생하여 예후가 좋지 않은 것으로 보고되고 있다. 반면 동양의 경우 서양과 달리 그 발생률은 높지 않아 약 3-4%를 차지한다고 보고되고 있다. 내시경적 진단기술의 발전 및 암 치료 성적의 향상에도 불구하고 아 직 식도-위 경계부 선암의 발생기전이나 분류, 치료방침에 대해서는 논란이 계속되고 있다(20-22). 식도-위 경계부 선암 에서는 수술이 치료의 근간이 되며, Type I의 경우 식도암에 준하여, Type II/III의 경우 위암에 준해 수술을 한다. 국소적 으로 진행되는 경우(T3-4 or N1-3), 혹은 완전 절제(Ro resection)가 어려운 경우에는 poly chemotherapy를 바탕으로 한 multimodal treatment를 추천하고 있지만 여전히 논란이 많다.
위암에서 표적치료제의 효과는?
다른 암종에서와 마찬가지로 위암에서도 최근 다양한 표 적치료제들을 이용한 임상연구가 활발히 진행되고 있다
Table 4. Phase III preoperative chemotherapy trials in EC/GC
Rx N Histology(%) Site %EG Ro (%) pCR (%) Survival
Loc Fail (%) Ref.
mOS (mo) Overall (y; %) Periop CF 216 SCC (46)
AC (54)
E N/R 62 2.5 14.9 3; 23 32 INT 113
Surgery 227 59 N/ 16.1 3; 26 31
Periop ECF 250 AC (100) G 27
SI+SII
69 0 24 5; 36 14 MAGIC
Surgery 253 66 N/R 2 5; 23 21
Periop CF 113 AC (100) E/G 75
SI+SII
87 3 N/R 5; 38 NS FFCD 9703
Surgery 111 64 N/R N/R 5; 24 NS
Preop CF 400 SCC (31) AC (66)
E 74
SII+Dis E
60 N/R 16.8 5; 23 (AC)
5; 26 (SCC)
13 OEO2
Surgery 402 54 N/R 13.3 5; 18 (AC)
5; 17 (SCC)
Preop CF 72 AC (100) G 50
SII+III
82 N/R > 36 N/R N/R EPRTC 40954
Surgery 72 67 N/R > 36 N/R N/R
AC, Adenocarcinoma; SCC, squamous cell carcinoma; E, esophagus; G, gastric; EG, esophagogastirc junction; N/R, not reported; SI, Siewert I; SII, Siewert II; Dis E, distal esopahgus; mOS, median overall survivall y, years; Loc Fail, local failure; Ref., reference (study group)
Note: %AEG is taken as the maximum possible numbers in each study that could potentially be difined as AEG cancers.
Table 5. Clinical trials with targeted agents in gastric cancer
Trial Drug Indication
ToGA XP or FP ± transtuzumab Advance gastric cancer (HRE2-positive)
AVAGAST XP ± bevacizumab Advanced gastric cancer
REAL-3 EOX ± panitumumab Advanced oesophagogastric cancer
EXPAND XP ± cetuximab Advanced oesophagogastric cacer
MAGIC-2 Perioreratively ECX ± bevacizumab Operable gastric cancer
EXC, epirubicin, cisplatin and capecitabine; EOX, epirubicin/oxaliplatin/capecitabine; FP, 5-fluorouracil/cisplatin; XP, capecitabine/cisplatin.
(Table 5).
이중 가장 먼저 HER-2 양성 위암에서 항암치료 단독 대 항암치료와 trastuzumab의 복합요법의 효과를 비교한 3상 임 상연구(TOGA Trial)의 결과가 2009년도에 발표되었고, 전체 생존 기간이 11.1개월 대 13.8개월로 통계적 유의성을 가지고 trastuzumab 복합요법군에서 향상되었다(HR 0.74, p = 0.0046).
일차 목적인 전체 생존 기간 이외에 이차 목적인 PFS, TTP, Overall response rate, duration of response 모두에서 trastuzumab
복합요법군이 우월함을 보여주었다[23]. 이로써 위암에서도 다른 암종과 마찬가지로 표적치료제를 이용한 targeted therapy 가 임상에서 유용함이 입증되었고, 적절한 생체 표지자를 이용한 환자의 선택 및, 이러한 표적을 억제하는 표적치료제 를 통하여 진행성 위암에서의 전체 생존기간이 12개월을 넘 어서서 13.8개월이라는 고무적인 성적을 낼 수 있음을 알 수 있다. 현재 진행 중인 여러 표적치료제를 이용한 임상연구의 결과가 기다려지고 있다.
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