Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists

바이오의약품 (Biologics, biological products, biological agents)은 생물의약품이라고도 불리 며, 사람이나 다른 생물체에서 유래하는 세포, 단백 질, 유전자 등을 원료 또는 재료로 하여 제조한 의 약품을 말하며, 생물학적 제제, 백신, 인슐린, 성장 호르몬, 인터페론과 같은 단백질 의약품, 유전자재 조합의약품, 항체 치료제, 세포 치료제, 유전자 치 료제 등이 포함된다. 협의의 바이오의약품은 유전 자 재조합 기술로 생성된 의약품으로 한정되어 사 용되기도 하며, 여기에는 인슐린, 성장호르몬, 에리 스로포이에틴과 같은 호르몬제, 단일클론항체 의약 품, 퓨전 단백이 포함되며, 본 글에서는 협의의 바 이오의약품, 이 중에서 단일클론항체 의약품과 퓨 전 단백을 한정해서 다루며, 이를 바이오의약품으 로 지칭한다.

항체란 인체 내에 들어온 외부 유래 물질인 항원에 대응하여 면역 반응에 의해서 유도되는 체내 물질을 말하며, 항체의약품은 세포주를 이용하는 대량생산 시스템을 통하여 인공 항체를 만들어 의약품으로 활 용하는 의약품을 의미한다. 초기에는 여러 종류의 형질 세포로부터 유래된 다클론항체 (polyclonal antibody) 의약품 (예, antithymocyte globulin) 이 개발되었지만 1975년 Kohler 와 Millstein 등에

의해 B-림프구 (쥐의 면역세포)와 골수종 세포를 융 합시켜서 하이브리도마 (hybridoma)라는 새로운 형태의 세포를 만드는 방법을 발표한 이후로는 여러 종류의 단일클론항체 (monoclonal antibodies) 의 약품이 개발되어 사용되고 있다. 단일클론항체 의약 품은 면역체계, 표적세포 표면, 예를 들어 사이토카 인 수용체, 종양 특이 항원 또는 인터페론, 사이토카 인과 같은 가용성 매개체와 특이적인 상호작용을 통 하여 효과를 나타내어 진단 및 치료 목적으로 다양 한 염증 질환, 자가면역질환, 종양 치료에 사용되고 있다.

첫 번째 FDA 승인을 받은 치료 목적으로 사용되는 단일클론항체 의약품은 1986년에 승인 받은 이식 거 부반응 치료제인 OKT3 (muromonab)이며, 단일클 론항체 의약품의 개발 및 승인은 급속도로 증가하고 있다. 현재 시판되는 단일클론항체 중 가장 많이 사 용되는 의약품은 bevacizumab, trastuzumab (종 양치료제), adalimumab, infliximab (자가면역, 염증 질환 치료제), rituximab (종양 및 자가면역, 염증 질환 치료제) 등이 있다. 현재 국내에서 사용 중이거나 최근 승인되어 국내 도입될 가능성이 있는 항체의약품의 예가 Table 1에 정리되어 있다.

바이오의약품의 안전한 사용 - 항체의약품 중심으로

한양대학교 약학대학

특집

..

Abciximab

Omalizumab Palivizumab Basiliximab Eculizumab

Adalimumab Certolizumab Infliximab Golimumab Etanercept

Abatacept Tocilizumab Ustekinumab

Bevacizumab

Ranibizumab

Alemtuzumab

Rituximab

Cetuximab

Panitumumab

Trastuzumab

Natalizumab

Platelet glycoprotein IIb/IIIa

Immunoglobulin E (IgE) Respiratory Syncytial Virus Interleukin-2 receptor-α Complement C5

Tumor necrosis factor (TNF)-α

B7-1(CD80) & B7-2 (CD86) Interleukin-6 receptor IL-12, IL-23

Vascular endothelial growth factor (VEGF)

Vascular endothelial growth factor (VEGF)

CD52 on mature B, T and natural killer cells

CD20 on B cells

Epidermal growth factor receptor (EGFR, HER1, c-ErbB-1) Epidermal growth factor receptor (EGFR, HER1, c-ErbB-1)

Epidermal growth factor receptor 2 protein (HER-2)

Alpha-4 subunit of integrin Target

�Percutaneous coronary interventions

�Unstable angina

�Severe allergic asthma

�Prevention of Respiratory Syncytial Virus

�Prophylaxis of renal transplant allograft rejection

�Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

�Rheumatoid arthritis

�Ankylosing spondylitis

�Crohn’s disease

�Ulcerative colitis

�Psoriatic arthritis

�Psoriasis

�Rheumatoid arthritis

�Rheumatoid arthritis

�Plaque psoriasis

�Metastatic colon cancer

�Unresectable, locally advanced, recurrent or metastatic nonsquamous, nonsmall cell lung cancer

�Metastatic or advanced Renal Cell Carcinoma

�Progressive glioblastoma

�Wet age-related macular degeneration (intravitreal)

�B-cell chronic lymphocytic leukemia

�Non-Hodgkin’s lymphoma

�CD20-positive chronic lymphocytic leukemia

�Rheumatoid arthritis

�Granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s granulomatosis)

�Microscopic polyangiitis (MPA)

�KRAS mutation-negative EGFR (+) metastatic colorectal cancer

�Squamous cell cancer of the head and neck

�KRAS mutation-negative EGFR (+) metastatic colorectal cancer

�HER2-positive breast cancer

�HER2-positive metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma

�Multiple Sclerosis

Indication

Table 1. Monoclonal antibodies and fusion protein available in Korea

바이오의약품 (항체 의약품)의 특성

저분자 물질의 의약품과 비교할 때 단일클론항체는 정 확한 약리 작용이 나타날 수 있게 하는 고도의 특이성 (specificity)과 긴 반감기로 투여 횟수를 줄일 수 있다 는 장점이 있다. 더욱이 분자공학기법의 발전으로 작용 에 대한 특이성이 더 증가되고, 면역원성을 감소시켜서

위험-효과비 (risk-benefit ratio)가 개선되고 있다.

단일클론항체의 명명법은 일정한 규칙을 따르도록 규정되어 있는데 단클론항체의 접미사는 mab으로 끝나며, 접미사 앞의 음절은 항체의 종의 기원 (species origin)을 나타내며, 이 앞에는 표적 기관 이나 질병상태를 나타내는 접두사를 표시하여 명명 한다 (Table 2).

Suffix -mab -cept

Infixes for the determination of species origin or source Abbreviation

-‘o’- -‘xi’- -‘zu’- -‘u’-

Infixes for target structures or organs Abbreviation

-anibi- -ba(c)- or -b(a)- -ci(r)- or -c(i)- -fung- or -f(u)- -ki(n)- or -k(i)- -les-

-li(m)- or -l(i)- -mul-

-ne(u)(r)- or -n(e)- -os- or -s(o)- -toxa- or -tox(a)- -co(l)-

-go(t)- -go(v)- -mel- -mar- -tu(m)- Examples Target Li(m) Tu(m)

Stem suffix used to identify classes of drugs Drug Class Monoclonal antibody Fusion protein

Species Murine Chimeric Humanized Human

Disease type or target molecule Angiogenesis (inhibitor) Bacterium

Circulatory system Fungal

Interleukin Infectious lesions

Immune system, Immunomodulator Musculoskeletal system

Nervous system Bone

Toxin Colonic tumor Testicular tumor Ovarian tumor Melanoma Mammary

miscellaneous tumor

Source xi zu

generic basiliximab alemtuzumab Table 2. Nomenclature of monoclonal antibody, fusion protein

Comments

Entirely murine amino acids

About 75% human, 25% other species, often murine About 90% human, 10% other species

100% human

Stem

mab

mab

부작용 관점에서 볼 때 바이오의약품은 기존 합성 의약품 (xenobiotics)과는 상당한 차이를 보인다. 기 존 합성의약품이 저분자량이고, 화학합성에 의한 화 합물인데 비해서 바이오의약품은 고분자 단백제제이 다. 또한 기존 합성의약품은 주로 대사를 받아서 체 내에서 소실되는데, 바이오의약품은 대사를 받지 않 는 특성을 가지고 있으며, 주사제로만 투여가 가능한 차이가 있다. 면역 반응에 있어서는 기존의 합성의약 품은 고유의 면역활성은 없으나 T 세포 매개 면역 반 응을 나타내는 반면, 바이오의약품은 고유의 면역활 성을 가지고 있으며, 그 자체가 항원으로 작용하여 체액성 면역 반응을 나타낸다 (Table 3).

바이오의약품의 유해반응

바이오의약품의 사용이 증가함에 따라서 이의 안전 에 관한 염려가 제기되고 있다. 바이오 신약의 빠른 개발과 적응증의 확대 뿐 아니라 비허가 적응증에의 사용으로 유해반응, 이 중 일부는 새로운 유해반응의 보고 또한 증가하고 있다. 이들의 유해반응에는 면역 억제, 전신 및 피부 감염, 자가항체 유도와 같은 장기 또는 표적 특이적인 부작용과 주입 반응 또는 특이

항체 유도, 과민반응과 같은 물질 특이적인 부작용이 있다.

작용 기전에 따른 유해반응 분류

일반적인 약물의 부작용을 분류할 때 약리작용에 의 해서 설명될 수 있고, 용량 의존적인 부작용은 type A, 의약품에 대한 환자의 감수성과 관련이 있고 예측 이 불가한 부작용인 경우에는 type B로 분류한다. 대 부분의 type B 부작용은 면역 반응과 관련이 있다.

이러한 분류를 좀 더 확대하면, 화합물의 구조나 약물 의 대사와 관련된 부작용을 type C, 치료 후 수년 후 에 나타나는 지연형 유해반응을 type D (예를 들어 cyclophosphamide의 방광암 부작용), 약물 중단 후 에 발생하는 반응을 type E (예를 들어, phenytoin 중단으로 인한 경련)으로 분류하기도 한다 (Fig. 1).

이러한 부작용 세부 분류는 저분자 화합물에 초점 이 맞춰져 있고, 바이오의약품의 부작용 분류에의 적 용성은 다소 떨어진다. 바이오의약품의 부작용을 면 역독성과 알레르기학적 관점에서 병태생리적으로 다 음의 5개의 유형으로 구분하는 것이 제안된 바 있다.

이의 명칭은 일반의약품과 달리 그리스 알파벳을 붙 여서 일반 의약품과 구분한다.

Production

Structure

Metabolism

Application Drug Interaction

Immune Response

Biotechnology by host cell line Proteins

High molecular weight Digested and processed Not metabolized Parenteral Rare

Immune mediated effects are inherent, Hypersensitivity are rare, mostly humoral (antibodies), antigen itself

Biologics

Chemical synthesis Chemical compound Low molecular weight

Metabolized, Reactive Metabolite

Oral, Parenteral, Topical Common

Immune mediated side effects are unexpected, differ from main action most cellular (T-cell) mediated (pro-) hapten

Xenobiotics

Table 3. Differences between biological agents and classic xenobiotics related to adverse side effects

Type α: 과자극, 사이토카인 과다/사이토카인 분 비 증후군

평상시 체내에 존재하는 사이토카인보다 약물 투여 로 인한 면역자극 (immunostimulation)으로 고농 도의 사이토카인이 혈중에 존재하고, 이로 인해서 발 생하는 부작용으로 약리학적인 독성 반응에 해당되 는 것이다. 일반적으로 대부분의 사이토카인은 국소 적으로 생성되고, 국소 활성을 나타내며, 대부분의 경우 사이토카인의 국소 농도는 높은 반면 혈중 농도 는 상대적으로 낮다. 그러나 치료 목적으로 약물을 투여할 경우 표적 부위 국소 농도를 높이기 위해서 순환하는 혈중 농도가 상대적으로 높아지게 되고, 이 러한 전신 농도가 높아서 발열, 근육통, 두통 등의 증 상을 초래할 수도 있고, 때로는 중증 부작용이 부작 용을 야기시켜 그 사용이 제한되기도 한다.

단일클론 항체의약품에 의한 주입 반응은 대부분이 사이토카인 분비에 의해 발생하는 것으로 가장 예측 가능한 부작용이다. 이의 한 예로는 T 세포의 CD28 에 대한 단일클론 항체인 TGN1412은 6명의 건강한 지원자를 대상으로 한 1상 임상시험에서 거의 치명 적인“사이토카인 폭풍 (cytokine storm)” 을 야기

시켜 바이오의약품의 부작용에 대한 경각심을 일깨 워주는 계기가 되었다.

Type β: 과민반응

과민반응/면역원성 (hypersensitivity/immuno- genicity) 반응으로 Coombs와 Gell의 분류에 따른 type I-IV의 과민반응이 이에 해당한다. 특이적인 항 체의 생성은 단일클론 항체의 인간화 (humaniza- tion) 정도, 투여 경로, 투여 빈도에 따라서 달라질 수 있다. 또한 항체의 생성은 병용 투여하는 약물에 의해 서도 달라질 수 있다. 예를 들어 methotrexate를 병 용 투여하는 경우 infliximab에 의한 항체 생성의 발 생 빈도가 감소된다.

뮤린 기원 (murine origin) 단일클론항체를 반복 투여하게 되면 인체의 면역 반응에 의해서 항체를 생 성하는 데, 이를 HAMA (human antimurine antibody)라고 한다. 키메릭 항체, 인간화 항체 또 는 인간 항체의 경우에도 정도는 낮지만 HAMA가 생성될 수 있다. 완전 인간 기원의 항체 (fully human antibody)의 경우에도 항원결합 부위에 외 인성 아미노산 서열을 갖고 있어 이 경우에도 인간

Fig. 1 Classification for ADR to classic xenobiotics (Data From Reference 4).

*Type C,D,E are rare.

(Cyclophos- phamide)

항뮤린 항체가 생성될 수 있는 것으로 알려져 있다.

이는 치료 항체의 효과를 소실시키거나 과민반응을 유발할 수 있다.

바이오의약품의 경우에는 아나필락시스 포함 Ig E 매개 알레르기 반응의 빈도는 비교적 드물다. 일반적 으로 알레르기 반응은 첫번째 노출에서는 잘 발생하 지 않는데 cetuximab의 경우에는 특이하게 galac- tose-α -1,3-galactose에 대한 기존의 환경으로부 터 획득된 Ig E와 cetuximab의 일부분과 교차 반응 을 나타내어 첫 번째 투여에서 아나필락시스가 발생 할 수 있다. 이러한 감작은 우유와 소고기를 통해서 일어나서 미국의 특정 지역에서 빈도가 높은 것으로 알려져 있다.

T 세포 항체 매개 지연형 과민반응의 경우 발진을 동반하지 않는 전신 소양감에서부터 독성 표피 괴사 까지 다양한 피부 반응이 나타날 수 있다. 항체의 생 성은 부작용의 증상을 나타낼 수도 있지만 약품에 대 한 효과 소실을 나타낼 수도 있다.

Type γ: 면역결핍/면역불균형

일부 바이오의약품은 정상 면역반응에 미치는 고유 의 활성에 의해서 또는 투여한 항체가 특정 사이토카 인 (예, TNF-α )의 활성을 없애는 작용을 나타내어 면역결핍, 사이토카인 불균형 증후군, 그리고 면역억 제 효과를 나타내어 결과적으로 감염의 부작용을 초 래할 수 있다. 이의 대표적인 예로는, TNF-α억제제 치료로 인해서 잠복 결핵의 재활성화를 들 수 있다.

이러한 면역억제 작용은 기회감염의 발생 뿐 아니라 바이러스 감염과 관련된 종양 발생도 포함된다.

또 다른 측면으로는 면역시스템의 불균형으로 인해 서 바이오의약품의 사용으로 새로운 자가항체의 생 성, 자가면역질환이 발생하기도 한다. 즉, 알레르기 질환이 없던 환자에서 알레르기가 새로 발생하기도 하고, 드물지만 전신 루프스 홍반이 발생했다는 보고 도 있다.

Type δ: 교차 반응

종양치료의 영역에서 종양세포에 과별현된 표적 세 포의 항원이 피부나 장관 점막과 같은 다른 건강한 조직에도 동시에 존재하는 경우가 있으며, 따라서 이

를 표적으로 하는 단일클론항체의 경우에는 표적 이 외의 조직 손상을 나타낼 수 있다. 대표적인 예가 상 피세포 성장 인자 수용체 (epidermal growth fac- tor receptor, EGFR) 억제제인 cetuximab 투여시 여드름양 피부 부작용인데, 이는 표적이 되는 EGFR 이 암세포 뿐 아니라 피부 표피의 항상성에도 중요한 역할을 하기 때문이다.

Type ε: 비면역학적 부작용

단일클론항체, 사이토카인 또는 면역학적 효과로 추정할 수 없는 부작용이 여기에 속한다. TNF-α억 제제의 심장 부작용, 인터페론 제제의 신경정신학적, 망막 부작용이 이에 속한다.

임상에서 접하는 바이오의약품의 부작용 및 이에 대한 대처법

급성 주입 반응 (acute infusion reaction)

급성 주입 반응은 단일클론항체 의약품 투여시 임 상에서 가장 흔히 접하게 되는 부작용으로 사이토카 인 분비 증후군 (cytokine release syndrome, CRS), 종양융해증후군 (tumor lysis syndrome, TLS), 급성 아나필락시스 (Ig E 매개), 아나필락시 스양 반응, 혈청병 등의 다양한 기전에 의해서 나타 날 수 있으며, 임상 양상은 주사 부위의 국소 피부 반 응, 발열, 독감 유사 증후군에서부터 치명적일 수 있 는 급성 아나필락시스, 전신 염증성 반응 증후군까지 나타날 수 있다.

단일클론항체의 주입 반응은 대부분이 비알레르기 반응 (Ig E non-mediated)으로 사이토카인 분비와 관련이 있다. 보통 첫 번째 투여시 발생하며, 투여를 반복할수록 발생 빈도는 감소하게 된다. 급성 주입 반응이 흔히 나타나는 대표적인 예로는 항암제로 첫 번째 FDA 승인 받은 rituximab을 들 수 있다.

Rituximab의 경우 주입 반응이 첫 번째 투여시 환

자의 77% (3-4 등급의 중증 반응, 7%)에서 발생하

고, 4번째 주입시에는 30% (3-4 등급의 중증 반응,

2%)에서 나타나고, 8번째 주입시에는 14% (3-4 등

급의 중증 반응 0%)의 환자에서 발생하는 것으로 알 려져 있다. 주입 반응은 주입 시작 후 30분에서 2시 간 이내에 발생하며, 속도를 늦추거나 멈추면 해소된 다. 주입 반응의 위험성을 감소시키기 위해서는 주입 전 전처치 약물 (acetaminophen, 항히스타민제) 투 여가 권장되며, 초기 주입 속도를 50 mg/hr로 서서 히 시작하고, 30분 간격으로 속도를 높여서 최대 400 mg/hr까지 투여 속도를 점차적으로 증가시켜 야 한다. 주입 후 첫 3회의 투여기간 동안에는 2시 간, 이후에는 최소 30분 동안에는 환자를 모니터링 해야 한다.

경증의 주입 반응은 acetaminophen, ibuprofen, 항히스타민제의 전처치로 감소될 수 있으며, 투여를 중단하고, 증상이 소실된 후 다시 투여 속도를 감소 시켜 재투여를 시도해 볼 수 있다. 그러나 아나필락 시스가 의심되는 경우에는 재투여를 시도해서는 안 되며, 전처지 약물로도 예방할 수 없다. 아나필락시 스 반응이 의심되는 경우 (투여 10분 이내, 두드러 기, 혈관부종을 동반하는 경우, 저혈압, 호흡 곤란이 나타나는 경우 등)에는 신속하게 에피네프린 투여를 시작하고, 필요시 정맥 수화, 항히스타민제, 스테로 이드 투여, 기관지 확장제를 투여해야 한다.

감염

임상에서 바이오의약품의 사용이 증가함에 따라서 정상 면역기능을 억제하는 특정 약품에 의한 감염에 관한 우려가 증가하게 되었다. 대부분의 단일클론항 체와 관련 바이오의약품은 일반적으로 안전하지만 이들 의약품과 관련된 감염 합병증에 대한 지식은 이 들 의약품의 치료를 시작하는 환자에게 관련 위험성 을 설명하고, 이들 부작용에 대한 감시를 유지하는데 중요하다. 바이오의약품과 감염의 인과 관계를 확인 하는 것은 기저 질환 자체의 진행과 면역억제를 유발 하는 다른 약품의 병용 때문에 어렵지만 TNF-α억 제제, rituximab, alemtuzumab 등의 경우에는 중 대한 감염의 발생률이 약 2배 정도 증가하는 것으로 보고된 바 있다.

결핵 재활성화

결핵은 TNF-길항제와 가장 상관성이 잘 밝혀진 기회 감염이다. Mycobacterium tuberculosis에 잠복 감염된 환자의 활동성 결핵 위험성은 TNF-α 억제제 치료 후에 증가하는 것으로 알려져 있다. 이 는 TNF-α 가 Mycobacterium tuberculosis에 대 한 면역성에 핵심적인 역할을 하기 때문이다. TNF- α억제제 사용으로 인한 결핵의 패턴은 일반 결핵과 다르고, 심각도도 더 크다. 폐외 결핵과 파종성 결핵 이 면역기능 정상 환자보다 더 흔히 발생한다. 대부 분의 경우가 TNF-α억제제 치료 2-4개월 이내에 발생하는 것으로 알려졌으며, 대부분의 경우가 결핵 의 발생 빈도가 낮은 지역에서 발생한 것으로 보고되 어 새로이 획득된 감염이라기보다는 잠복 감염의 재 활성화인 것으로 판단된다. TNF 길항제 중에서 infliximab, adalimumab이 etanercept보다 결핵 감염의 발생률이 더 높은 것으로 보고된 바 있다.

질병관리본부는 TNF-α억제제 치료를 받는 대상

에서 잠복 결핵에 대해 스크리닝, 진단, 치료할 것을

권고하고 있다. TNF-α억제제 치료를 시작하는 환

자들은 결핵에 대한 위험 인자 평가, 투베르쿨린 피

부 검사나 인터페론 감마 분비능 검사(IGRA), 치료

전 흉부 X 선 촬영을 반드시 시행해야 한다. 또한 치

료 중에는 잠복결핵 음성 환자를 포함하여 활동성 결

핵에 대한 모니터링을 시행해야 한다. 잠복결핵의 진

단에서는 정상 면역인에서 투베르쿨린 피부 검사

(TST)나 인터페론 감마 분비능 검사(IGRA)를 사용

한다. 결핵 검사 양성일 경우에는 활동성 결핵인가를

감별해야 한다. 피부 검사 음성이라도 잠복 결핵 감

염의 가능성을 완전히 배제할 수 없는데 이는 TNF-

α억제제 치료 대상자의 대상자가 무반응 (anergic)

상태일 수 있기 때문이다. 잠복 결핵으로 판명될 경

우에는 치료를 시행해야 한다. 또한 피부 검사 음성

이라도 고위험 환자 (예, 노숙자, 수감자, 발현율 높

은 국가에서 태어난 경우)로 판단될 경우에는 치료가

추천된다. 잠복 결핵의 치료는 isoniazide 9개월 치

료가 추천된다. 잠복 결핵 치료 시작 후 TNF-α억

제제 치료시작 시기에 대해서 논란의 여지가 있지만

국내 결핵 및 호흡기학회에서는 잠복결핵 치료시작

3주 후로 권고하고 있다. 단, TNF-α억제제 사용이 급할 경우에는 동시에 시작하는 방안에 대해서도 고 려하도록 했다. TNF-α억제제 사용 중에 활동성 결 핵이 진단되면 TNF-α억제제 치료를 중단하고, 결 핵치료를 시작해야 하며, TNF-α억제제 치료는 결 핵 치료 종료 후 재시작할 것을 우선 권고하고 있다.

단 치료반응이 양호하고, 중증 결핵이 아니며, 약제 감수성 결핵인 경우 2개월 집중치료 후 TNF-α억제 제 투여 시작을 고려할 수 있다고 나와 있다.

Abatacept도 길항 TNF-α억제제와 마찬가지로 치 료 시작 전 투베르쿨린 피부 반응 검사를 권고하고 있다.

B형 간염 바이러스

일부 단일클론항체 의약품 치료 환자에서 B형 간염 바이러스의 재활성화의 증가도 보고된 바 있다.

Rituximab, TNF-α억제제, alemtuzumab 치료 를 시작하는 환자들은 B형 간염에 대한 혈청학적 검 사를 시작해야 하고, 필요시에는 2주전부터 투여 종 료 후 6-12개월간 경구용 항바이러스제를 투여해야 한다.

기회 감염

TNF 길항제 투여 후 보고된 침습적 기회감염성 진 균 감염으로는 히스토플라스마증, 콕시디오이데스 증, 전신 칸디다증, 중증 진균 감염, Pneumocystic jirovecii pneumonia 감염증, 침습성 폐 아스페르 질루스증, 파종성 스포로트리쿰증, 노르카르디아 감 염, 크립토콕쿠스증이 보고된 바 있다. 특히 히스토 플라스마증의 위험성이 증가될 수 있으며, 이의 위험 성이 높은 경우에는 항진균제의 경험적 사용도 권고 하고 있다. Alemtuzumab의 경우에는 중증, 지속적 인 림프구감소증을 야기시키기 때문에 심각한 세균 감염, 바이러스 감염 (CMV, VZV, HSV, 등), Pneumocystic jirovecii pneumonia 감염, 크립토 콕쿠스증, 아스페르질루스증을 포함한 침습적 진균 감염, 마이코박테리아 감염을 야기시키기 때문에 PCP 감염 예방, 단순 포진 예방약을 치료 종료 후

최소 2개월 또는 CD4 수치가 200 cells/㎕가 될 때 까지 지속해야 한다.

진행성 다초점 백색질 뇌증 (Progressive multi- focal leukoencephalopathy, PML)

진행성 다초점 백색질 뇌증은 중추신경계 John Cunningham virus (JCV)으로 불리는 폴리오마 (polyoma) 바이러스의 잠복 감염이 면역기능 저하 로 인해서 재활성화되어서 생기는 치명적이고, 빠르 게 진행되는 뇌의 탈수초성 질환이다. 이는 후천성 면역결핍증후군, 장기면역억제 치료제 투여 환자, 류 마티스 관절염, 전신홍반성 루프스와 같은 자가면역 질환에서도 발생할 수 있다. 단일클론항체 (natal- izumab, rituximab, infliximab, efalizumab)등 의 사용 후 PML로 인한 사망이 보고된 바 있다.

Efalizumab은 이로 인해서 제조회사에서 판매 철수 하였다.

따라서 이들 단일클론항체를 투여받는 환자에게 감 염 위험의 증가, 진행성 다초점백색질뇌증에 관한 안 전성 정보을 알려주어야 한다. PML과 관련된 신경 학적 증상 및 징후 (쇠약감, 사지마비, 시력 상실, 언 어 장해, 인지기능 악화 등의 인지 신경정신계 증상) 가 새롭게 발생하였거나 악화되었는지 정기적으로 모니터해야 한다. 환자가 인지하지 못하는 증상을 주 변사람이 인지할 수 있으므로, 환자는 주변사람에게 이 약의 치료에 대해 알려야 한다.

PML이 의심되면 PML이 아닌 것으로 확인될 때까 지 투여를 중단해야 한다. 전문의는 나타난 증상이 신경학적 장애를 나타내는 것인지를 확인하고, 확인 된 경우 이 증상이 PML과 관련된 것인지를 평가해 야 한다. PML이 의심될 경우, 자기공명영상 스캔, 뇌척수액 JC viral DNA 검사, 반복 신경학적 평가 가 고려되어야 한다. PML이 나타난 환자에서는 이 약의 투여를 영구적으로 중단해야 한다.

감염 예방을 위한 일반적인 주의사항

감염의 위험성이 증가와 관련된 바이오의약품을 사

용하는 환자에 대해서 감염에 대한 환자 교육 내용을

정리해 보면 다음과 같다.

� 감염의 위험성이 증가됨을 설명하고, 감염의 증 상이나 징후가 나타나면 병원을 방문해야 한다.

그러나 대부분의 경우 감기나 독감 증상은 경증 으로 중단까지 필요한 경우는 많지 않다.

� 수술 예정인 경우에는 etanercept나 adali- mumab은 수술 2주 전에, infliximab이나 abatacept의 경우 수술 4주 전에 중단해야 함 을 알린다. 수술 후 실밥을 제거하고 감염의 징 후가 없을 때까지 이들 바이오의약품 투여를 재 시작해서는 안된다.

� 감염 치료로 항균제를 복용하고 있는 경우에는 항균제를 종료한 후에 바이오의약품을 시작하는 것이 바람직하므로 의료진과 상의해야 한다.

� 만약 유의한 개방형 상처가 생긴 경우에는 이들 제제의 중단 여부를 확인하기 위해서 의사에게 알려서 이를 결정해야 한다.

� 예방 접종의 경우에 폐구균 백신, 매년 독감 인 플루엔자 백신, 그리고 B형 간염 항체가 없는 경우 B형 간염 백신은 추천되며, 모든 생백신은 삼가야 한다. 독감 백신 중에 코로 흡입하는 백 신은 생균 제제이므로 이는 삼가야 한다.

혈소판 및 혈전 질환

단일클론항체 사용으로 약물에 의한 면역성 혈소판 감소증이 야기될 수 있다. Infiximab, efalizumab, rituximab의 경우 급성, 중증, 저절로 치유되는 (self-limiting) 혈소판 감소증이 보고된 바 있다.

Abciximab의 경우에 첫 번째 주입 후 약 1%의 환자 에서 급성 혈소판감소증이 발생하며, 두 번째 투여 후에는 10% 이상의 환자에서 발생한다. 혈소판 감소 증은 7일 정도까지 지연되어서 나타날 수도 있으며, 치명적일 수 있다. Alemtuzumab도 다발성경화증 환자 치료 목적으로 투여했을 때 3%의 환자에서 혈 소판감소증의 부작용이 발생했으며, 치명적일 수도 있다.

Bevacizumab의 경우에는 동맥 및 정맥 혈전색전 증의 위험성을 증가시키는 것으로 알려져 있다.

자가면역질환

단일클론항체는 면역조절 작용으로 인해서 다양한 자가면역 질환을 야기시킬 수 있다. TNF 특이 단일 클론항체의 사용은 항핵항체 (anti-nuclear anti- bodies, ANA), 이중나선 유전자에 대한 항체 생성, 루프스양 증후군의 발생과 관련이 있다. 자가항체의 발생은 흔하지만 근골격계 증상이나 루프스양 증후 군의 발생은 드물고, 치료 중단 후에는 회복된다. 다 른 자가면역 합병증으로는 피부 및 전신 혈관염, 신 염, 탈수초 증후군을 들 수 있다.

Alemtuzumab의 경우 자가항체 생성에 의한 갑상 선질환을 야기시키는 것으로 보고된 바 있으며, ipilimumab의 경우에도 CTLA4의 차단으로 인해서 자가면역 장염을 야기시킨 것으로 보고된 바 있다.

종양

일부 mAb는 다른 면역억제제와 마찬가지로 종양 진행에 기여하는 것으로 나타났다. TNF 길항제 투 여 환자에서 림프종 발생 위험성이 증가하는 것으로 나타났으나 전체 종양 발생의 위험성이 증가되는지 는 명확하지 않다.

피부질환

피부 부작용은 단일클론항체 특이적인 부작용이 아 니고, 이의 표적 물질, 즉 EGFR과 관련된 부작용이 다. EGFR 특이적인 단일클론 항체 cetuximab과 panitumumab은 흔히 치료 첫 2주일간 경증에서 중등도의 얼굴, 상체 부위 여드름양 피부 발진을 야 기시킨다. 이는 EGFR의 약리학적 기전에 의해서 나 타나는 것으로 피부 상피세포에 EGFR이 발현되어 있기 때문이고, 발진의 존재와 약의 치료 반응이 상 관성 있는 것으로 나타났다.

심장독성

유방암 치료에 사용되는 HER2/neu에 대한 단일

클론항체인 trastuzumab은 치료 환자의 4%에서

심장 기능 부전을 야기시키는 것으로 나타났으며, anthracycline을 병용 투여한 환자에서 그 발현율 이 증가된다. Trastuzumab에 의한 심기능 부전은 증상이 없이 좌심실 기능 저하이고, 가역적인 경향을 보인다. 만약 심장부전이 발생할 경우에는 표준 치료 에 잘 반응한다. TNF 길항제를 투여받는 환자에서 울혈성 심부전증의 악화가 보고된 바 있으며, TNF 길항제 중단 후 심부전이 호전되거나 해소되었다는 보고도 있었다. Infliximab, adalimuab의 처방 정 보에서는 울혈성 심부전이 있는 환자에서는 신중 투 여하도록 나와 있으며, infliximab의 경우 5 mg/kg 이상의 용량을 중등도에서 중증 울혈성 심부전 환자 에서는 사용하지 말 것을 권고하고 있다. 새로운 심 부전 증상이 발생할 경우 또는 증상의 악화를 보이는 경우에는 투여를 중단해야 한다.

임산부에서의 바이오의약품의 사용

임신 중에 질병의 활성화가 임신의 결과에 부정적 인 영향을 미치기 때문에 일부 자가면역 질환 (류마 티스 질환, 염증성 장질환 등)의 경우에는 임신 중 질 병 악화를 막기 위해서 TNF-α억제제의 사용이 관 심이 되어 왔다. 임산부에서의 무작위 대조 임상 시 험에 대한 한계 때문에 대부분의 연구 결과는 관찰연 구 또는 등록 자료를 활용한 연구이다. TNF-α억제 제의 태반 통과에 관한 연구에서는 바이오의약품의 분자 구조가 영향을 미치며, IgG1을 갖는 항체 의약 품이 최기형성의 위험성이 높은 임신 1기보다는 임 신 2-3기에 더 잘 일어나는 것으로 되어 있으며, infliximab, adalimumab, golimumab보다 etanercept의 태반 통과가 적고, 페길화 (pegyla- tion) 제제인 certolizumab의 경우 태반 통과가 가 장 적다. 현재까지의 자료에 따르면 초기 임신기의 TNF-α억제제의 사용은 비교적 안전하다고 할 수 있다. 그러나 일반적으로 신생아, 태아 감염의 위험 성 증가 때문에 30주 이후에는 중단이 추천된다.

임신 중 바이오의약품의 사용은 태아나 임신 유지 에의 위험성과 약물 치료로 인한 질병 조절의 유익성 을 판단하여 개별적으로 사용 여부를 판단해야 하며,

불응성 질환이거나 임신중 악화가 문제가 되는 경우 에는 TNF-α억제제를 지속하거나 시작하는 것이 TNF-α억제제의 위험성을 상회할 수 있어 이를 고 려해 볼 수 있다는 의견도 있다.

참고로, infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab, golimumab은 FDA 임신 카테고리 B에 속하여 필요시 임신 중 사용이 고려될 수 있으나 tocilizumab, abatacept, anakinra의 경우 FDA 임신 카테고리 C에 속하여 임신 중 사용이 추천되지 않는다.

결론

바이오의약품, 특히 단일클론항체 의약품은 자가면 역질환과 종양 치료에 있어서 점차 더 중요한 치료제 로 그 사용이 증가되고 있기 때문에, 이의 유해 반응 에 대한 지식을 향상시키는 것이 필수적이다. 바이오 의약품은 단백 제제로 전형적인 저분자 합성 의약품 과는 유해반응 발생에 있어서도 차이가 있으며, 대부 분 이들의 표적 분자와 관련이 있어 이들을 활성화시 키거나 억제시키는 것에 의해서 발생하게 된다. 급성 주입 반응, 감염 등 특정 단일클론항체 의약품 개별 부작용의 위험성을 인지하고 잠재적인 부작용을 확 인하고 이를 최소화시키기 위해서 노력을 해야 할 뿐 아니라 지속적인 시판 후 약물유해반응 감시 활동이 필요할 것으로 사료된다.

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