1980년대 생물의약품이 시장에 진입한 이래로, 전 세 계적으로 생물의약품의 규모는 지속적으로 확대되고 있 다. 세계적인 헬스케어산업 정보 회사인 IMS Health의 조사에 따르면 생물의약품의 시장 규모는 2011년
$1,570억(점유율 16%)이었으며,지속적인 성장 추세를 고려할 때 2020년에는 $2,600억(22%)까지 증가할 것 으로 예측하였다.1),2)생물의약품은 표적 치료가 가능하
여 치료효과가 좋은 반면 약가가 높아 환자들과 의료보 험의 재정적 부담이 매우 크다. 특히 이들 중 큰 비중을 차지하는 호르몬제, 항암제 등은 장기간 투여를 해야 하 므로 오리지널 생물의약품과 동일한 효능과 안전성을 보장하면서도 가격이 낮은 제네릭 생물의약품에 대한 관심이 증가하게 되었다. 또한 주요 생물의약품의 특허 가 만료되거나 만료시점이 가까워짐에 따라 생물의약품
학술강좌
바이오시밀러의 현재와 미래
고민오, 한나영, 김명규, 오정미 서울대학교 약학대학
제품명 (성분명) 적응증 개발사 FDA 승인 특허만료
Table 1. 매출 10위권 생물의약품의 특허 만료 현황
Enbrel�(Etanercept) 류마티스관절염 Amgen 1998 2012
Remicade�(Infliximab) 류마티스관절염 Centocor 1998 2013
Epogen�(Epoetinalfa) 빈혈 Amgen 1989 2013
Aranesp�/NESP�(Darbepoetinalfa) 빈혈 Amgen 2001 2014
Rituxan�(Rituximab) 비호지킨림프종 Genentech 1997 2015
Neulasta�(Filgrastim) 호중구감소증 Amgen 2002 2015
Lantus�(Insulin glargine) 당뇨병 Sanofi-Aventis 2000 2015
Humira�(Adalimumab) 류마티스관절염 Abbott & Eisai 2002 2016
Avastin�(Bevacizumab) 대장암 Genentech 2004 2019
Herceptin�(Trastuzumab) 유방암 Genentech 1998 2019
의 복제약품인 바이오시밀러(biosimilar) 제품 개발 경 쟁이 치열하다(Table 1).
바이오시밀러는 식품의약품안전처 고시에 따르면 이 미 제조판매 및 수입품목 허가를 받은 품목과 품질, 비 임상 및 임상적으로 비교동등성이 입증된 생물의약품으 로 정의되며 정식 명칭은 동등생물의약품이다.2)생물의 약품과 동일하게 효모, 동물세포 등을 배양한 후 유효성 분(단백질)을 추출∙정제하여 생산하며 기술난이도가 높고 제조공정마다 생산조건이 달라 오리지널 생물의약 품과 완전히 동일할 수 없으므로 오리지널 생물의약품 과의 동등성, 안전성, 유효성 등 동일 수준의 검증이 필 수적이다.3),4)
유럽은 세계 최초로 2005년부터 바이오시밀러의 개념 을 도입하여 품질, 안전성 및 유효성 측면에서 이미 허 가를 받은 대조생물의약품(biotherapeutic product)과 비슷한 생물의약품으로 정의하였고 바이오시밀러의 허 가승인을 위한 가이드라인을 마련하여,5),6)현재 가장 활 발하게 바이오시밀러가 승인되어 사용되고 있다. 한편 미국은 바이오시밀러에 대해 오리지널 의약품을 복제약 보다는 개별적인 후속 생물의약품으로 바라보는 측면이 더 강하여 2012년 전까지는 오리지널 의약품과 동일한 성분명으로 처방할 수 없도록 하였다. 그러나 2012년 Biosimilars Act가 미국 의회에서 통과되면서 FDA에 서 새로운 가이드라인을 발간하여 바이오시밀러의 범위 가 확대되고 이에 따라 제약업계의 미국시장 진출에 대 한 관심이 고조되고 있다.
이에 본 학술강좌에서는 국내 및 국외 바이오시밀러의 승인 현황과 유효성 및 안전성 연구결과를 검토하여 현 재의 바이오시밀러의 사용 방안에 대해 알아보고, 앞으 로 더욱 확대되는 바이오시밀러 시장에서 유효하고 안 전한 바이오시밀러 사용을 위해 갖추어야 할 바이오시 밀러의 조건과 허가심사 규정에 대해 살펴봄으로써 바 이오시밀러의 미래 시대에 대해 논의해 보고자 한다.
Ⅰ. 바이오시밀러의 현재
1. 세계 바이오시밀러 승인 현황
세계적으로 바이오시밀러로 승인된 의약품으로는 somatropin, recombinant erythropoietin, inter-
feron, insulin, filgrastim, infliximab, adalimum- ab, trastuzumab, etanercept 등이 있으며 주요 나라 에서 승인된 바이오시밀러는 Table 2와 같다. Soma- tropin은 2006년 유럽에서 승인된 최초의 바이오시밀 러로 어린이 성장 호르몬 결핍, 터너 증후군(Turner’s syndrome), 만성 신부전 등의 치료에 사용되는 호르몬 이다. 가장 오래된 바이오시밀러인 만큼 미국, 유럽, 캐 나다, 일본 등 가장 많은 나라에서 승인되어 사용되고 있다.
Erythropoietin의 epoetin alfa, beta, zeta와 dar- bepoetin 중 현재 바이오시밀러로는 epoetin alfa와 zeta가 유럽, 일본에서 빈혈 환자에 대해 허가되어 사 용 중이며 epoetin beta에 대한 바이오시밀러에 대해 서도 투석 환자에서의 효과를 비교한 임상 연구가 진행 된 바 있다.7)Darbepoetin alfa에 대한 임상시험 역시 미국 및 국내에서 진행 중이다.
Filgrastim은 2008년 유럽에서 최초 허가되며 somatropin 다음으로 바이오시밀러 시장에 진입하였 고 유럽과 일본에서 여러 제품이 시판되어 암 또는 만 성 신부전에 의한 호중구감소증 환자에 대해 사용 중이 다. 유럽에서 2008년 허가를 받은 Teva(주)의 Teva- grastim�은 미국에서 2010년 Neutroval�이라는 이름 하에 허가를 받았다. 최근에는 오리지널 의약품인 Neupogen�과 Sandoz(주)의 바이오시밀러가 통계적 으로 유의하게 비슷한 안전성, 유효성 및 면역원성을 보여주었다는 임상 3상 연구인 PIONEER study8)의 결 과가 발표되어 FDA 고문단에 의해 미국을 제외한 40 개국에서 허가되어 사용 중이던 Zarzio�의 승인에 대해 권고가 이루어지기도 하였다.9)
Insulin에는 작용 시간에 따라 여러 가지 제형이 있는 데 그 중 현재 유럽과 일본에서 허가되어 사용 중인 insulin은 장시간 형인 insulin glargine이다. 현재 유 럽에서는 insuman�에 대한 Sanofi Inc.의 바이오시밀 러 human insulin을 심사 중이다.10)
Infliximab의 바이오시밀러인 Remsima�는 국내에 서 세계 최초로 승인된 단일클론항체 생물의약품에 대 한 바이오시밀러로 소아 염증성 장질환을 제외한 오리 지널 의약품의 적응증에 대해 허가되어 사용 중이다.
이후 유럽, 일본 및 캐나다에서도 허가를 획득하였고 미국에서도 심사를 거치는 중이다. 현재 시판된 바이오
시밀러 외에도 슈넬생명과학(주), 삼성바이오에피스 (주), 화이자(주), BioXpress Therapeutics(주) 등에서 도 임상시험을 수행 중이다.
제네릭 산업에서 강세를 보이는 것으로 알려져 있는 인도는 바이오시밀러 시장에서도 강세를 보이고 있다.
바이오의약품에 대한 소식을 전하는 뉴스레터인 BioPharma-Reporter에 따르면 현재 임상시험 단계 의 바이오시밀러 파이프라인이 총 19개로, 유럽 다음으 로 활발하며 미국과 동등한 수준이다.11)뿐만 아니라 현 재까지 허가된 바이오시밀러의 개수 역시 60여 개에 달 한다. 허가를 받은 약 중에는 유럽 등에서 아직까지 임 상시험승인 또는 품목허가를 받지 못한 abciximab, itolizumab, teriparatide 등이 포함되어 있다.
2. 국내 바이오시밀러 승인 현황
2012년 7월, 한국 기업인 셀트리온이 개발한 세계 최 초 항체의약품 바이오시밀러인 램시마주�(infliximab 의 바이오시밀러)가 한국에서 허가를 받았다. 동일 제 품은 2013년 6월 유럽 EMA에서도 판매허가를 받았으 며 올해 초에는 독일, 영국 등의 서유럽 시장에서도 판 매될 예정이다. 이후 국내 허가된 바이오시밀러는 세계 최초 항암제 바이오시밀러로 2014년 1월에 셀트리온의 허쥬마주�(trastuzumab)이다. 비슷한 시기에 지노트 로핀�(somatropin)의 바이오시밀러인 싸이트로핀� (somatropin, 싸이젠코리아社)이 옴니트로프�에 대한 수입품목으로서 허가를 받았고, 가장 최근에는 엔브렐� 의 바이오시밀러인 다빅트렐�(etanercept, 한화케미 컬)이 허가 승인을 받았다.
식품의약품안전처는 홈페이지를 통해 동등생물의약 품 임상시험 계획의 승인 현황을 공고하고 있으며 2014 년 10월 2일을 기준으로 식품의약품안전처의 승인을 받은 임상시험은 총 22건으로, 위의 의약품 외에도 rituximab, insulin glargine, epoetinalfa, darpoet- inalfa, adalimumab 등의 바이오시밀러들이 임상시 험을 진행 중이다(Table 3).
○ 램시마주�(Infliximab)
램시마�는 강직성 척추염과 류마티스 관절염 환자에 서 시행한 무작위배정, 이중맹검, 다기관, 평행 임상
시험에서 오리지널 의약품인 레미케이드�와 비교하여 전반적으로 동등한 약동학파라미터를 나타냈고, 일차 및 이차 평가지표로서 미국류마티스학회(American College of Rheumatology, ACR)에서 지정하는 강 직성 척추염에 대해 통증, 감염, 기능, 환자의 전반적 평가 등을 포함하는 반응지표인 ASAS20 반응과 동 일한 곳에서 류마티스 관절염에 대해 관여 관절의 수, 혈청학적 지표, 증상의 지속기간 등을 포함하여 지정 한 반응지표인 ACR20에 대해 30주의 치료 후 목표범 위에 도달한 환자 수를 비교하였을 때 통계적으로 유 의한 차이가 없어 유효성 측면에서 동등함을 보였다 (시험군vs. 대조군, ASAS20: 70.5% vs. 72.4%;
ACR20: 60.9% vs. 58.6%). 또한 긴급한 치료를 요하 는 이상반응의 발생률(treatment emergent adverse events, TEAE) 또한 두 군간 차이가 없었다 (35.2% vs. 35.9%).이에 따라 강직성 척추염과 류마 티스성 관절염에서 레미케이드�와 동등성 허가를 받 은 램시마�는 레미케이드�의 적응증인 류마티스성 관 절염, 강직성 척추염, 성인 크론병, 궤양성 대장염, 건 선성 관절염 및 건선에서도 적응증외삽(indication extrapolation) 규정에 따라 허가를 받아 사용 중이 다.12)일반적으로 의약품이 새로운 적응증(indication) 에 대해 허가를 받기 위해서는 임상시험을 통한 효과 및 안전성의 입증 자료가 필요하지만 바이오시밀러의 경우 대표 적응증에 대한 임상시험을 통해 동등성을 입증한 경우 기존 제품에 허가된 적응증에도 사용할 수 있도록 외삽(extrapolation)을 인정하고있다.3)적 응증 외삽으로 허가를 받기 위해서는 다음의 3가지 조 건이 성립되어야 한다.13)(1)동등생물의약품과 대조약 사이의 잠재적 차이점을 확인할 수 있는 민감한 시험 모델이 사용된 경우, (2)적응증 간의 작용기전과 관여 하는 수용체가 동일한 경우, (3)안전성과 면역원성에 대한 특성이 충분히 알려진 경우.14)
○ 허쥬마주�(Trastuzumab)
허쥬마�는 전이성 유방암에서 시행한 무작위배정, 이 중맹검, 다기관, 임상시험15),16)에서 대조약인 오리지널 의약품 허셉틴�과 비교하여 전반적으로 동등한 약동 학 파라미터 및 전체 생존율의 위험도(risk ratio of overall survival, ORR)를 나타냈고 진행까지의 중
앙값과 반응까지의 시간에 대해서도 통계적으로 유의 한 차이가 없어 유효성 면에서 동등성을 보였다(시험 군과 대조군의 AUCss 기하 평균의 비: 104.57% [동 등성 마진 20%, 90% CI 93.64, 116.78]; ORR: 57%
vs. 62% [동등성 마진 15%, 95% CI -0.14, 0.04]).
또한 안전성 면에서 치료가 긴급한 이상반응의 비율
도 차이가 없었다.이에 따라 조기 또는 전이성 유방암 에 대해 동등성 허가를 받은 허쥬마는 허셉틴의 적응 증인 조기 및 전이성 유방암과 전이성 위암에 대해서 도 적응증 외삽 규정에 따라 허가를 받았다.
○ 싸이트로핀주�(Somatropin)17)
성분명 상품명 제조회사 적응증 허가국
Table 2. 주요 나라의 허가된 바이오시밀러(2015년 2월 현재)
Somatropin Ommitrope� Sandoz 뇌하수체성 소인증 미국, 유럽, 캐나다
SomatropinBS� Sandoz 뇌하수체성 소인증 일본
SomatropinBiopartners� BioPartners 뇌하수체성 소인증 유럽
Epoetinalfa Binocrit� Sandoz 빈혈 유럽
EpoetinalfaHexal� Hexal 빈혈 유럽
Abseamed� MediceArzneimittelPutter 빈혈 유럽
Epoetinalfa BS� JCR Pharmaceuticals 빈혈 일본
Epoetinzeta Retacrit� Hospira 빈혈 유럽
Silapo� Stada 빈혈 유럽
Filgrastim Neutroval� Teva 호중구감소증 미국
Tevagrastim� Teva 호중구감소증 유럽
Ratiograstim� Ratiopharm 호중구감소증 유럽
Biograstim� CT Arzneimittel 호중구감소증 유럽
Filgrastim Hexal� Hexal 호중구감소증 유럽
Zarzio� Sandoz 호중구감소증 유럽
Nivestim� Hospira 호중구감소증 유럽
Accofil� Accord Healthcare 호중구감소증 유럽
Filgrastim BS� TevaPharma Japan 호중구감소증 일본
Fuji Pharma Sandoz
Insulin Abasaglar� Eli Lilly/BoehringerIngelheim 당뇨병 유럽 Insulin glargine BS� Eli Lilly/BoehringerIngelheim 당뇨병 일본
Infliximab Inflectra� Hospira 류마티스 관절염 유럽, 캐나다
Remsima� Celltrion 류마티스 관절염 유럽, 캐나다
Infliximab BS� Celltrion/Nippon Kayaku 류마티스 관절염 일본
..
Somatropin은 2013년 이전까지 옴니트로프� (Sandoz)의 제품으로 승인을 받아 사용되었으나 2013년 품목 취소된 이후 싸이트로핀�제품으로 사 용 중이다. 건강한 성인 및 성장호르몬 결핍 소아를 대상으로 시행한 이중맹검, 무작위 배정 1상 시험 및 공개 무작위 배정 3상 비교시험에서18)대조약인 오리 지널 의약품 지노트로핀�과 비교하여 전반적으로 동 등한 약동학 파라미터를 나타냈고(시험군vs. 대조군, AUC: 413±111 vs. 396±106 [동등성 마진 15%, 90% CI 100%, 108%]),19) 유효성 평가변수인 6개월, 9개월 시점의 신장속도 표준편차 점수(Height Velocity Standard Deviation Score, HVSDS)의 평균에 대해 두 약물간 통계적으로 유의한 차이를 보 이지 않아 동등함을 보였다(HVSDS, 0.86 [동등성 마진 15%, 95% CI -0.48, 2.20]). 이에 따라 건강한 성인과 성장호르몬 결핍 소아에서 동등성 허가를 받 은 싸이트로핀은 지노트로핀�이 기존에 가지고 있던 적응증 모두에 대해 적응증 외삽 규정에 따라 성장호 르몬 분비장애, 터너증후군, 만성신부전, 프라더-윌 리 증후군에 의한 성장 부전 소아와 소아의 특발성 저신장증 및 성인의 성장호르몬 결핍증 등의 적응증 에서 허가를 받아 사용 중이다.
○ 다빅트렐주�(Etanercept)
다빅트렐은 건강한 성인 남성에 대한 무작위화된 이 중맹검, 단일기관, 단회투여 교차시험의 1상 임상시험
20)과 류마티스 관절염 환자에 대한 무작위화된 이중맹 검, 다기관, 평행군, 전향적, 3상 비교임상시험21),22)에 서 대조약인 오리지널 의약품 엔브렐과 비교하여 전 반적으로 동등한 약동학 파라미터를 나타냈고 유효성 평가지표인 30주 째 ACR20에 도달한 환자 수를 비 교하였을 때 통계적으로 유의한 차이가 없어 유효성 및 안전성 측면에서 동등함을 보였다(시험군 vs. 대조 군, Cmax의 기하평균비: 1.08 [동등성 마진 20%, 90% CI 1.00, 1.16]; AUC0-t의 기하평균비: 1.13 [동 등성 마진 20%, 90% CI 1.05, 1.21]; ACR20:
83.48% vs 81.36% [동등성 마진 15%, 95% CI - 7.65, 11.89], TEAE: 76.87% vs. 78.08%,p=0.80).
Ⅱ. 바이오시밀러의 미래 시대를 위한 준비
1. 바이오시밀러 시장의 확대
바이오시밀러는 기존의 바이오신약에 비해 개발기간 이 짧고, 개발비용은 신약개발의 10% 수준(약 500억 원)에 지나지 않으며 개발 성공률은 10배 정도 높아 경 제적 측면에서도 제약업계의 관심이 높다. 생물의약품 시장의 확대와 더불어 바이오시밀러시장도 지속적 성 장을 하고 있고, 다양한 바이오의약품의 허가가 만료됨 에 따라 이러한 성장 추세는 당분간 유지될 것으로 보 인다. EvaluatePharma에 따르면 2020년까지 바이오 의약품 시장의 규모는 꾸준히 상승할 것으로 보이며, 세계적으로 임상시험 단계에 있는 바이오시밀러 파이 프라인 130개의 허가승인이 바이오시밀러 시장 확장에 기여할 것으로 예상할 수 있다.23)
바이오시밀러는 가격이 저렴하여 경제적 측면에서 개 인 및 국가의 의료비용 감소 효과가 크다. IMS Health 가 발표한 자료에 따르면 2013년 유럽 시장에서의 바이 오시밀러 사용을 통해 5억 5,100만 유로의 건강보험재 정 절감이 보고되었으며, 셀트리온 또한 램시마�의 사 용이 서유럽 4개국에서 5년간 최대 2조의 재정 절감 효 과를 가져올 것으로 예측하였다. 전세계적으로 많은 국 가에서 생물의약품으로 인한 건강보험 또는 사보험의 재정적 문제가 공론화되고 있는 만큼 바이오시밀러의 재정적 절감 효과는 큰 의미가 있다.
2. 유효하고 안전한 바이오시밀러 사용을 위한 제도 적 기반 확립의 필요성
바이오시밀러 시장의 확대와 함께 유효하고 안전한 바이오시밀러 사용을 보장할 수 있는 제도적 측면의 허 가심사 규정의 마련은 필수적이다. 전세계적으로 바이 오시밀러 시장이 확대됨에 따라 유럽과 캐나다, 일본을 비롯하여 전 세계적으로 바이오시밀러에 대한 여러 지 침이 마련되었는데, 공통적으로 바이오시밀러의 허가 에 있어 질적 측면, 안전성 및 유효성에 대해 오리지널 생물의약품과의 동등성을 확보해야 함을 제시하고 있 다.24)특히 바이오시밀러는 세포배양 등의 생물학적 공 정과정은 세포주의 종류와 제조환경 및 공정의 변경에 매우 민감하기 때문에, 오리지널 생물의약품과 비슷할 (similar) 수는 있으나 동일할(identical) 수는 없다는
바이오시밀러 대조약 코드명 제조회사 대상질환 승인일자 단계 Table 3. 국내 바이오시밀러 임상시험 승인 현황
CT-P6 ㄜ셀트리온
전이성 유방암 2009.08.31 1/2b
Trastuzumab 허셉틴� PF-05280014 화이자제약ㄜ 2013.12.27 3
SB3 삼성바이오에피스ㄜ 조기 또는 국소 진행성 유방암 2014.03.07 3
HD203 건강한 지원자 2009.12.31 1
한화케미칼ㄜ 류마티스 관절염 2010.11.05 3
HD203 액상 25 mg 건강한 지원자 2011.07.08 1
Etanercept 엔브렐� 건강한 지원자 2013.06.10 1
LBEC0101 ㄜLG생명과학 건강한 지원자 2010.05.18 1
건강한 지원자 2012.10.24 1
DWP422 ㄜ대웅제약 류마티스 관절염 2013.01.14 1
SB4 삼성바이오에피스ㄜ 강직성 척추염 2013.07.10 3
CT-P13 ㄜ셀트리온 강직성 척추염 2010.10.20 1
2011.12.23 연장
Infliximab 레미케이드� GS071 슈넬생명과학ㄜ 류마티스 관절염 2011.07.08 1
SB2 삼성바이오에피스ㄜ 류마티스 관절염 2013.08.14 3
PF-06438179 한국화이자제약ㄜ 류마티스 관절염 2014.09.04 3
SAIT101 삼성전자ㄜ 비호지킨림프종 2011.03.08 1
류마티스 관절염 2012.01.31 1b 류마티스 관절염 2011.11.22 1 미만성 거대 B세포 림프종 2013.02.28 연장
Rituximab 맙테라� CT-P10 ㄜ셀트리온 여포형림프종 2011.11.22 1
류마티스 관절염 2014.06.27 3 여포형림프종 2014.08.07 3
PF-05280586 한국화이자제약ㄜ 비호지킨림프종 2014.09.25 3
Insulin glargine 란투스� LY2963016 한국릴리(유) 제 2형 당뇨병 2011.10.17 3 제 2형 당뇨병 2013.10.20 3
Epoetinalfa 이프렉스� PDA10 (주)팬젠 건강한 지원자 2012.06.08 1
만성신부전 빈혈환자 2012.12.21 3
면에서 소분자 의약품의 제네릭과 다르게 평가되어야 할 것이다.25)따라서 바이오시밀러를 허가할 때에는 위
약이 아닌 오리지널 의약품과 비교를 통한 동등성을 입 증하기 위한 품질비교 시험, 비임상 또는 임상시험 자
료의 제출을 요구하고 있으며 품질비교 시험을 통해 동 등성이 입증되면 비임상 또는 임상시험을 실시하는 방 식으로 이루어진다(Table 4).
그 밖에도 안정성에 대해 원료의약품 또는 완제의약 품에 대한 가속시험자료와 가혹시험자료를 제출하며 독성에 관한 자료로 대조약과의 비교동등성을 입증할 수 있는 디자인의‘반복투여 독성시험 자료’를 반드시 제출하도록 하고 있다. 약리작용에 관한 자료 중 반드 시 요구되는 것은‘효력시험 자료’이며 in vitro/in vivo 시험이 포함되어야 한다. 임상시험 성적에 관한 자료는 원칙적으로 약동력학 시험자료 및 치료적 확증 임상시험에 관한 자료를 말하며, 이 때 면역원성의 비 교 평가가 가능하여야 한다. 자료 제출의 범위는 원칙 적으로 약동학시험(제 1상)과 치료적 확증 임상시험(제 3상)이며 일반적으로 비열등성 보다는 동등성을 입증하 여야 대조약, 즉 오리지널 생물의약품의 용량 및 적응 증을 그대로 적용할 수 있다.
이와 같이 바이오시밀러의 허가심사에 대한 일반적 규정 외에도 품목별 가이드라인을 마련하여 과학적 근 거에 따른 바이오시밀러의 허가를 시행하고자 노력하 고 있다. 이러한 시대적 흐름에 따라 한국에서도 2013 년 단클론항체 동등생물의약품의 비임상 및 임상 평가 가이드라인을 개발하였으며, 국제 의약품 규제당국자 포럼(IPRF)의 바이오시밀러 워킹그룹 의장국으로서 품 목별 허가심사평가 가이드라인의 표준화를 위해 노력 하고 있다.
Ⅲ. 결론
전 세계 생물의약품 시장에서 높은 매출을 기록하는 생물의약품의 허가가 만료됨에 따라 경제적 측면에서 특히 강점을 지닌 바이오시밀러에 대한 관심 역시 뜨겁
다. 세계 최초 단일클론항체에 대한 바이오시밀러를 허 가한 한국은 바이오시밀러의 여러 지침 마련과 함께 많 은 바이오시밀러의 임상시험을 승인하여 바이오시밀러 시장에서 세계의 흐름을 선도하고 있으며, 현재 램시마
�(infliximab), 허쥬마�(trastuzumab), 싸이트로핀� (somatropin), 다빅트렐�(etanercept)이 승인되어 사 용 중이다. 특히 그 중에서 허쥬마�는 허셉틴�의 세계 최초 바이오시밀러로서, 2015년에는 유럽의 허가 신청 이 예상된다. 이들 외에도 국내 20여 개의 바이오시밀 러 제품이 임상시험 중이다. 이러한 바이오시밀러들은 오리지널 의약품에 대해 약동학적, 약력학적, 유효성, 안전성 측면에 대한 동등성을 확보하여 임상적으로 효 과와 안전성이 보장된 의약품이며 가격이 낮아 경제적 측면에서도 이득을 가져다 줄 것이므로 앞으로 바이오 시밀러의 사용이 더욱 확대될 것으로 예상할 수 있다.
미래 시대에 바이오시밀러의 시장 확대에서 가장 핵 심적이고 필수적인 것은 전 세계적으로 바이오시밀러 에 대한 표준화된 규정 및 가이드라인을 제정하는 것과 동시에 임상에서의 우수한 연구결과 보고로서 바이오 시밀러의 유용성을 극대화 하는 것이다. 앞으로 성장할 가능성이 무궁무진한 바이오시밀러 시장에서 세계를 선도하는 한국의 제약기술산업에 대한 적극적 지원과 임상에서의 적극적 활용이 필요한 바이다.
참고문헌
1) IMS Institute for Healthcare Informatics :The Global Use of Medicines: Outlook through 2017 (2013)
2) 김성은 : 임상시험 등록시스템 및 연구결과 보고지 침. Korean Journal of Medicine, 83(3), 309- 318 (2012)
분류 품질 관련자료 비임상시험 관련자료 임상시험 관련자료
Table 4. 현재 바이오시밀러, 신약, 제네릭의 허가제출자료 비교
바이오시밀러 전체자료, 특성분석 비교시험자료 일부 비교 시험자료 일부 비교 시험자료
신약 전체자료 전체자료 전체자료
제네릭 전체자료 필요 없음 생물학적 동등성 시험자료
3) Weise M., Kurki P., Wolff-Holz E., Bielsky MC., Schneider CK : Biosimilars: the science of extrapolation. Blood,124(22), 3191-3196 (2014)
4) Thomas R. Collins : EULAR 2014: Biosimilar Drug Production Raises Concerns. http://
www.the-rheumatologist.org/details/arti- cle/6480831/EULAR_2014_Biosimilar_Drug_P roduction_Raises_Concerns.html
5) EMA : Guideline on similar biological medic- inal products. (2014)
6) WHO : Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products (SBPs). (2013) 7) Maria del Carmen Popoca-Martinez JF-G,
Odette Diaz-Avendano, Emmanuel Canales- Vazquez, Raul Meixueiro-Montes De Oca : Comparison of the therapeutic effects of two recombinant erythropoietin beta, biosimilar and reference formulations in patients with chronic kidney disease under hemodialy- sis.Clinical Medicine Research, 3(5), 136-141 (2014)
8) Blackwell K., Semiglazov V., Gascon P., Nakov R., Kramer S., Schwebig A., Harbeck N : A Comparison of Proposed Biosimilar and Originator Filgrastim for the Prevention of Neutropenia in Patients with Breast Cancer Receiving Myelosuppressive Adjuvant or Neoadjuvant Chemotherapy: Phase III, Randomized, Double-Blind Trial (The PIO- NEER study). Blood, 124(21) (2014)
9) Generics and Biosimilars Initiative (GaBI) : FDA advisers recommend approval of fil- grastim biosimilar. http://www.gabionline.
net/Biosimilars/News/FDA-advisers-recom- mend-approval-of-filgrastim-biosimilar (2015)
10) Generics and Biosimilars Initiative (GaBI) :Biosimilars applications under review by EMA ? December 2014. http://www.gabion-
line.net/Biosimilars/General/Biosimilars- applications-under-review-by-EMA- December-2014 (2015)
11) BioPharma-Reporter.com :http://www.bio- pharma-reporter.com/
12) McKeage K. : A review of CT-P13: an infliximab biosimilar. BioDrugs, 28(3), 313- 321 (2014)
13) Feagan BG., Choquette D., Ghosh S, et al : The challenge of indication extrapolation for infliximab biosimilars. Biologicals, 42(4), 177-183 (2014)
14) 강소영, 김선희, 백선영, 엄준호, 김영은, 송현, 백경민, 최영주, 박윤주, 서수경, 강신정, 오일웅 : 유전자재조합의약품 동등생물의약품의 품목별 비임상 및 임상 평가 가이드라인에 관한 연구.
FDC 법제연구, 8(1-2), 1-12 (2013)
15) Im Y, et al : Phase I/IIB Clinical Trial Comparing PK and Safety of Trastuzumab and Its Biosimilar Candidate CT-P6. The Breast, 22S1, S71-S120 (2013)
16) Im Y, et al : Double-blind, randomized, parallel group, phase III study to demon- strate equivalent efficacy and comparable safety of CT-P6 and trastuzumab, both in combination with paclitaxel, in patients with metastatic breast cancer (MBC) as first-line treatment. J Clin Oncol,suppl- mentary abstract 629 (2013)
17) 식품의약품안전처 : 단클론항체 동등생물의약품 의 비임상 및 임상 평가 가이드라인(안) (2013) 18) Romer T, et al : Seven years of safety and
efficacy of the recombinant human growth hormone Omnitrope in the treatment of growth hormone deficient children: results of a phase III study. Hormone research, 72(6), 359-369 (2009)
19) Stanhope R., Sorgel F., Gravel P., Pannatier Schuetz YB., Zabransky M., Muenzberg M : Bioequivalence studies of omnitrope, the
′ ~
′
′ ′
first biosimilar/rhGH follow-on protein:
two comparative phase 1 randomized stud- ies and population pharmacokinetic analy- sis. Journal of clinical pharmacology, 50(11), 1339-1348 (2010)
20) Yi S., Kim SE., Park MK, et al : Compar- ative pharmacokinetics of HD203, a biosimilar of etanercept, with marketed etanercept (Enbrel(R)): a double-blind, sin- gle-dose, crossover study in healthy vol- unteers. BioDrugs,26(3), 177-184 (2012) 21) ClinicalTrials.gov : Randomized Double-
blind Parallel Trial to Evaluate Equivalence in Efficacy and Safety of HD203 and Enbrel in RA Patients. https://clinicaltrials.gov/
ct2/show/NCT01270997?term=NCT01270997
&rank=1.
22) Bae S.C. et al :A Randomized, Double- blind, Phase 3 Equivalence Trial Comparing the Etanercept Biosimilar, HD203, with Enbrel�, in combination with Methotrexate (MTX) in patients with Rheumatoid Arthritis (RA). Annals of the rheumatic dis- eases, 73(Suppl2), 63-64 (2014)
23) EvaluatePharma : EvaluatePharma's World Preview 2014, outlook to 2020. http://
www.evaluategroup.com/public/Reports/Ev aluatePharma-World-Preview-2014.aspx (2014)
24) Lee H : 바이오시밀러의약품의 동등성한계 설 정. J Korean Soc Clin Pharmacol Ther, 20(1), 17-33 (2012)
25) 식품의약품안전처 : 동등생물의약품 허가 및 심 사를 위한 질의응답집 (2014)
문 제
1. 흔히 사용되는 용어인‘바이오시밀러’에 대해 현재 식품의약품안전처 고시에서 사용하고 있는 정식 명칭은 무엇인가?
A) 후속생물약품 B) 동등생물의약품 C) 바이오제네릭
D) 후속바이오의약품 E) 동일생물의약품
2. 국내제약사에 의해 개발되어 국내에서 세계 최초로 승인 받은 단일클론항체 바이오시밀러는 무엇인가?
A) 허쥬마� B) 인플렉트라� C) 램시마�
D) 다빅트렐� E) 싸이트로핀�
3. 대표 적응증에 대한 임상시험을 통해 동등성을 입증한 경우 기존 제품에 허가된 적응증에서도 사용할 수 있도록 하 는 것으로 바이오시밀러의 장점이기도 한 이것은 무엇인가?
A) 적응증 외삽 B) 적응증 인정 C) 적응증 허가
D) 적응증 평가 E) 적응증 포함
4. 다음 중 바이오시밀러의 특징으로 알맞은 것을 고르시오.
A) 기술난이도가 낮다.
B) 바이오의약품을 동일(identical)하게 만든 제네릭 개념의 의약품이다.
C) 허가를 위해 오리지널 의약품과의 생물학적 동등성 시험만 하면 된다.
D) 2020년까지 세계 의약품 시장에서의 점유율이 증가할 것으로 예상된다.
E) 단일클론항체인 infliximab에 대한 바이오시밀러는 미국에서 가장 먼저 허가되었다.
5. 바이오시밀러 허가 시 반드시 제출해야 하는 안전성 자료는 무엇인가?
A) 가속시험 자료 B) 유전독성시험 자료 C) 발암성시험 자료 D) 생식발생독성 자료 E) 반복투여독성시험 자료
[새로운 저혈압치료제: Droxidopa] 1.D) 2.C) 3.A) 4.B) 5.E) [새로운 제2형 당뇨병약: Dapagliflozin] 1.E) 2.A) 3.C) 4.B) 5.D)
【제 31권 6호 정답】
회지 31권 6호 회원학술보고4(1099p) 저자 소속 정정 안내
회지 31권 6호(2014년 12월 31일 발간) 회원학술보고 [장기이식 약사의 역할에 관한 연구: 장기이식 입원 환자를 위한 처방 중재]의 저자 소속b를 다음과 같이 정정합니다.
정정 전
연세대학교 제약의료규제과학협동조합
정정 후
연세대학교 제약의료규제과학협동과정
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