Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists

병원약사회지(2011), 제 28 권 제 3 호 J

J.. KKoorr.. SSoocc.. HHeeaalltthh--SSyysstt.. PPhhaarrmm..,, Vol. 28, No. 3, 215 ~ 218 (2011)

- 215 -

특집

노인과 소아약료의 비교

-약동학 및 약력학적 변화를 중심으로-

서울아산병원 약제팀 소아약학 특수연구회 운영위원

서론

노인과 소아는 연령에 따른 생리적, 약동학적, 약 력학적 변화를 고려하여 약물치료를 시행해야 한다 는 공통점이 있다. 노인과 소아는 약물 투여에 있어 서 특정한 제형(산제, 시럽제 등)이 요구되기도 하 며, 약물 부작용의 발생 빈도도 더욱 높다. 그러나 대부분의 약물이 젊은 성인을 기준으로 한 정보를 제공하고 있기 때문에 노인과 소아에서 최적의 약 물치료를 설계하는 데는 특별한 주의가 필요하며, 약사의 역할이 매우 중요하다. 따라서 본론에서는 노인과 소아의 생리적 변화에 따른 약동학, 약력학 적 변화를 살펴보고 연령대별 주의 약물 등을 기술 하여 안전하고 효과적인 약물 치료에 도움이 되고 자 한다.

본론

1. 연령의 정의

2. 약동학적 특성 1) 흡수

가. 소아

신생아는 상대적으로 무위산증에 속하여, 위 내 pH가 높으므로 염기성 약물의 위장관 흡수는 증가

분류

미숙아 (premature neonate) 만삭아 (full-term neonate) 과숙아 (post-term neonate) 영아 (infant)

소아, 어린이 (child) 청소년 (adolescent) 노인 (geriatric)

정의

Table 1. 연령의 정의

하고, 산성 약물의 흡수는 감소한다. 신생아기에는 위배출 시간이 지연되고, 생후 6-8개월 이후에 성인 과 비슷한 수준에 도달한다. 소아는 위배출 속도가 성인보다 대체로 빠르고 개인차가 심하여, 서방형 제 제의 사용시 성인과 같은 약효를 얻지 못할 수 있다.

신생아는 성인에 비하여 담도계의 기능 저하로 지방 과 지용성 비타민의 흡수가 감소한다. 신생아기에는 위장관 연동 운동이 감소되어 있고 불규칙하므로, 약 물 흡수의 변화를 예측하기 어렵다. 신생아는 근육층 이 적고, 이 부위로의 혈류가 불충분하여 생체 이용 율이 감소하고, 불규칙적이므로 근육 주사는 추천되 지 않는다. 소아는 성인에 비해 근육에서의 약물 흡 수가 증가하는데, benzathine penicillin G는 소아 가 성인보다 빠르게 흡수된다. 소아는 성인에 비해 피부가 얇고, 단위 체중당 체표면적이 넓으므로 피부 를 통한 약물의 흡수율이 성인보다 높다. 3개월 미만 의 영아에게 EMLA

(lidocaine, prilocaine) 크림 의 적용시 흡수가 증가하여 methemoglobinemia 가 발생할 수 있으므로 주의한다.

나. 노인

노인도 위 내 pH가 증가되어 있다. 위배출 시간이 지연되고 위장관 연동 운동이 감소하여, 약물의 위장 관내 저류 시간이 증가한다. 따라서 위 내에서 불안 정한 약물의 생체이용율은 감소하고 소장에서 흡수 되는 약물의 생체이용율은 증가하며, NSAIDs의 위 장관 부작용은 증가한다. 또한 노인기에는 소화기관 의 혈류가 감소하며 흡수표면도 감소되어 있다.

2) 분포

가. 소아

연령의 증가에 따라 체액의 양, 지방의 양, 단백 결 합 정도, 혈류량의 변화가 나타나 약물의 분포용적에 영향을 미친다. 체내 총 수분량은 미숙아 80%, 만삭 아 75%, 생후 3개월 영아 60%, 성인 55% 정도로 신 생아기에는 체내 총 수분량과 세포외액의 비율이 증 가되어 있어 수용성 약물의 분포용적이 증가한다. 예 를 들어, 수용성 약물인 gentamicin의 분포용적이 성인은 0.2L/kg이나, 신생아는 0.5L/kg로 증가되

어 있다. 지방의 양도 미숙아는 3%, 만삭아는 12%, 생후 12개월 영아는 30%, 성인은 평균 18% 정도로 연령에 따라 다르며 지용성 약물의 분포용적이 달라 진다. 지용성 약물인 diazepam의 분포용적이 성인 은 2.2-2.6L/kg이나, 신생아는 1.4-1.8L/kg로 감 소되어 있다.

약물의 단백결합도 연령에 따라 다른데, 혈장 단백 이 신생아기에는 감소되어 있고, 10-20개월 경에 성 인치에 도달한다. 따라서 영아기 특히 신생아기에는 약물의 단백결합이 감소되어 혈장 내 유리 약물의 농 도가 증가하고 분포용적이 증가한다.

나. 노인

노인기에는 체내 총 수분량의 감소, 무지방체중 (lean body mass)의 감소, 체지방의 증가가 일어난 다. 따라서 지용성 약물의 분포용적이 증가하고, 체 내에 축적될 수 있다. 예를 들어 benzodiazepine계 약물의 반감기가 노인에서는 증가한다. 단백 결합도 변화하는데, 연령 증가에 따라 혈중 알부민 농도가 감소하여 phenytoin처럼 단백결합율이 높은 약물의 혈장 내 유리 농도가 증가한다. 반면 alpha-1-acid glycoprotein은 증가하여 propranolol과 같은 염 기성 약물의 혈장 내 유리 농도는 감소한다. 노인층 에서 단백치환에 의한 약물상호작용이 더 잘 나타나 므로 단백결합률이 높은 약물을 투여 시 병용약물과 의 상호작용에 주의해야 한다. 뇌의 efflux trans- porter로 작용하는 P-glycoprotein도 연령 증가에 따라 감소하여 뇌에서의 약물농도가 증가할 수 있다.

3) 대사

가. 소아

영아기에는 간혈류와 간대사 효소의 감소로 인하여 약물의 간대사가 감소되어 반감기가 연장될 수 있다.

산화효소계는 출생 직후에는 성인보다 활성도가 낮 고, 생후 6개월 경에 성인 수준으로 도달하게 된다.

Oxydation과 glucuronidation이 demethylation 이나 sulfation보다 성인 수준으로 성숙하는데 시간 이 더 걸린다. 만 1세에서 8세의 소아는 약물 대사율 이 높아 청소율(clearance)이 크고 반감기가 짧으므

- 216 -

JKSHP, VOL.28, NO.3 (2011)

로 약물에 따라 성인보다 체중당 용량이 더 많거나 투여 간격을 줄여야 하는 경우도 있다.

나. 노인

노인기에는 간중량(liver mass)과 간혈류량이 감소 한다. 산화, 환원, 가수분해를 하는 Phase Ⅰ 반응은 변화가 없거나 감소하며 glucuronidation, sulfa- tion, acetylation 등 Phase Ⅱ 포합반응은 변화가 없다. 초회통과효과가 큰 약물(morphine, propra- nolol)의 반감기는 증가하고 청소율은 감소한다.

4) 배설

가. 소아

신생아의 신장 배설은 미숙하여 신장으로 배설되는 약물의 반감기가 연장되어 있으며, 연령에 따라 신장 배설 기능은 성숙하게 된다. 신생아의 사구체 여과율 은 성인의 30-40% 정도이며, 생후 1-3년 경에 성 인치에 도달한다. 따라서 나이에 따른 신기능의 성숙 을 고려하여 약물의 용량을 조절해야 한다. 약물의 반감기는 신생아기에는 연장되어 있으며, 영아기에 점차 감소하고 사춘기 이전의 소아에서 가장 짧으며, 성인이 되면 소아보다 다소 길어진다.

나. 노인

노인기에는 연령의 증가에 따라 신혈류량의 감소, 신장 무게의 감소, 네프론수의 감소로 인하여 사구체

여과율이 감소하고 세뇨관 분비율도 감소한다. 따라 서, 약물의 신장배설이 감소하고, 신배설 약물의 반 감기가 연장된다. 노인에게 신배설 약물의 사용 시에 는 신장기능의 파악이 중요하며, 주로 CLcr(creati- nine clearance)를 이용한다.

3. 약력학적 특성 1) 소아

소아는 성인과 다른 약력학적 특성으로 약물의 효과 와 독성이 달라질 수 있다. 영아는 digoxin의 심근 수 용체에 대한 친화력 저하로 인하여 성인보다 많은 유 지용량이 요구된다. 또한, 영아기에는 cyclosporine 의 면역억제 반응이 소아나 성인에 비하여 증가한다.

Ibuprofen의 해열작용도 1세 미만 영아가 6세 이상 소아에 비하여 더 크게 나타나는데, 작용발현시간도 빠르고 체온도 더 많이 감소한다. 청소년기에는 급속 한 성장으로 인하여 insulin 요구량이 가장 높다.

Warfarin의 항응고 효과는 사춘기 이전의 소아가 성 인보다 크게 나타난다.

영아가 성인보다 opioids의 호흡저하 부작용에 더 민감하며, 어린 소아가 성인보다 뇌의 dopamine-2 수용체의 농도가 더 높아서 dopamine antagonist 의 dystonic reaction에 더 민감하다.

2) 노인

노인기에는 수용체의 수와 친화력이 변화하고, 체 내항상성이 변화하여 약물의 반응이 달라질 수 있다.

Benzodiazepines과 opioids의 민감도가 상승하며 warfarin의 반응성이 증가한다. Beta-blocker와 insulin의 반응성은 저하하고, 예방접종에 대한 항 체생성이 감소된다. 신경전달물질(acetylcholine, dopamine, serotonin)이 감소하고, monoamine oxidase의 분해가 감소하며, 혈압변화에 대한 압수 용체(baroreceptor)의 반응도가 저하된다. 통증의 역치는 증가하며, 부신피질호르몬의 생성이 감소한 다. 이러한 약력학적 변화는 임상적으로 치료효과와 독성발현에 영향을 줄 수 있다.

- 217 -

안숙희 : 노인과 소아약료의 비교-약동학 및 약력학적 변화를 중심으로-

Age group

Younger geriatrics Older geriatrics

Half-life

Table 2. Aminoglycosides의 연령에 따른 반감기 변화

4. 연령대별 주의 약물 1) 소아

소아는 성장에 영향을 주거나 이 연령대에 독성이 증 가하는 약물 사용에 주의해야 한다. Corticosteroids, amphetamine, methylphenidate의 만성 치료는 성 장 지연을 일으킬 수 있다. Tetracycline은 9세 미만 소아에서 치아의 법랑질 형성부전을 일으킬 수 있으므 로 추천되지 않는다. 신생아에서 chloramphenicol은 미성숙한 대사와 생체이용율 증가로 인하여 독성이 증 가한다. 주사제에 보존제로 사용되는 benzyl alcohol 은 미숙아에게 고용량(99mg/kg/day 이상) 투여 시 심한 대사성 산증, 발작, 신경계 퇴화, 심혈관계 허탈, 신장애, 간장애, 가쁜 호흡 등의 증상을 보이며 사망에 이르게 하는‘gasping syndrome’ 이 발생할 수 있으 며, 신생아중환자실에서 미숙아에게 benzyl alcohol 함유제제의 사용을 중단한 이후에 뇌실내 출혈(intra- ventricular hemorrhage)과 뇌성마비(cerebral palsy)의 빈도(incidence)가 감소했다는 보고가 있다.

사춘기에 항우울제의 자살 시도 부작용이 증가하므로 주의한다.

보건복지부는 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설 능력 또는 성장에 미치는 영향 등으로 인해 소아에서 심각 한 부작용을 유발하거나 안전성이 확보되지 않아 처 방과 조제가 추천되지 않는 약품을 연령대별 금기 성 분으로 고시하고 있다.

2) 노인

노인은 체내 기능 손상의 가능성이 있는 약물 및 노 인에서 독성이 증가하는 약물의 사용을 피하도록 한 다. 노인에게 부적절한 약물을 지정한‘Beer`s Criteria’ 가 있으며 benzodiazepines, antihista- mines, anticholinergics, skeletal muscle relaxants 등이 포함되어 있다. 보건복지부가 고시 한 연령대별 금기 성분의 일부 약물에는 65세 이상 의 노인도 제한 연령으로 포함되어 있다.

결론

노인과 소아는 약물 관련 문제점이 성인에 비해 많 이 나타난다. 소아는 약동학적 변화, 환자의 나이, 체중, 체표면적 등에 따른 복잡한 용량 계산, 소아용 제형의 부족, FDA 승인된 소아적응증 미비 등으로 인하여 약물 부작용(adverse drug event)의 발생 위험이 높다. 또한, 노인도 고령화에 따른 약동학, 약력학적 변화, 만성 질환의 치료를 위한 약물들의 다중 투여, 복약순응도 저하 등으로 인하여 약물부작 용의 발생률이 높다. 따라서, 약사는 소아와 노인환 자의 연령 및 질병에 따른 생리적 변화를 잘 이해하 고, 이에 따른 약동학 및 약력학적 변화를 고려하여 안전하고 효과적인 약물치료 설계와 복약순응도 향 상을 위한 노력을 기울여야 한다.

참고문헌

1) John E. Murphy: Clinical Pharmacokinetcs, 4th. American Society of Health-System Pharmacists

2) DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, eds:

Pharmacotherapy, 7th. Mc Graw Hill 3) Sumner J. yaffe, Jacob V, Aranda, eds:

Neonatal and Pediatric Pharmacology, 3th. Lippincott Williams & Wilkins 4) Fick DM, Cooper JW, Wade WE, et al:

Updating the Beers criteria for potential- ly inappropriate medication use in older adults. Arch Intern Med, 163, 2716-24 (2003)

- 218 -

JKSHP, VOL.28, NO.3 (2011)