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서 론
위장관 간질종양(gastrointestinal stromal tumors: GISTs)은 1983년 Mazur와 Clark(1)에 의해 면역조직학적으로 Sch- wann 세포의 특징과 평활근세포의 초미세구조가 없는 위장 관 비상피 종양이라 처음 명명되었으며, 장관 조율기 세포 (Cajal cell)가 종양적 형질전환으로 분화된 간엽성 종양 (mesenchymal timor)으로 대부분의 경우 면역조직화학염색 에서 c-Kit (CD117)에 양성반응을 보이는 특징을 나타낸 다.(2)
종양의 크기나 유사분열 개수(mitotic count) 등에 의해 양 성, 경계성, 악성 등으로 분류하던 과거와는 달리 GISTs는 일반적으로 다양한 임상 경과를 가지는 악성 종양으로 받 아들여지고 있으며, 장기간의 추적 관찰 기간 중 재발과 전 이의 가능성이 충분히 존재한다는 점에서 보다 면밀한 경 과 관찰 프로그램의 필요성과 예후 예측 인자에 관한 관심 이 모아지고 있다.
2001년 미국 National Institutes of Health (NIH)의 합의안 (Table 1)에서처럼 현재까지는 종양의 크기와 유사분열 개 수에 따라 재발과 전이의 가능성을 예측하고 있으나 그 외 에 아직까지 확실하게 인정되고 있는 예후인자들은 없다.
위장관의 간질종양에서 예후에 영향을 미치는 인자들에 관한 연구
인제대학교 의과대학 상계백병원 외과학교실, 1병리학교실
이우용․곽금희․양근호․배병노․김기환․한세환․김홍주․김영덕․김홍용․임성직1
Analysis of Prognostic Factors in Gastroin- testinal Stromal Tumors
Woo-Yong Lee, M.D., Geumhee Gwag, M.D., Keun-Ho Yang, M.D., Byung-Noe Bae, M.D., Ki-Hwan Kim, M.D., Se-Whan Han, M.D., Hong-Joo Kim, M.D., Young-Duk Kim, M.D., Hong-Yong Kim, M.D. and Syung-Jik Lim, M.D.1
Purpose: Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) are the most common mesenchymal tumors of the gastrointestinal tract and are immunohistochemically defined as c-KIT (CD117) positive tumors. This study investigated the behav- iors of GISTs of the gastrointestinal tract and determined the prognostic factors associated with GISTs.
Methods: The clinical records of 22 patients, who were diagnosed and underwent surgery for a GIST of the GI tract at Inje university Sanggye Paik hospital from 1998 to 2004, were retrospectively analyzed. The relationship between the disease-free survival rate of the GISTs and several factors including age, gender, mitotic count, tumor site, tumor size, tumor necrosis & hemorrhage, and Ki-67 index was exam- ined.
Results: The study group comprised of 13 men and 9 women. The mean age was 57.1 years (31∼77 years) at the time of diagnosis. The median follow-up period was 24 months (3∼45 months). A complete resection of the tumor was performed in 19 patients. There were lymph node metastases in 1 case. Five out of the 19 patients who had undergone a complete tumor resection showed recurrence (27%). The sites of recurrence were the back (1), liver (1), and abdominal cavity (3). Univariate analysis revealed, the following to be prognostic factors for the disease-free survival of patients with GISTs: high power field mitotic counts of the tumor (＜5/50 vs. ≥5/50; P=0.013), the tumor
size (＜5 cm vs. ≥5 cm; P=0.047) and the Ki-67 index (＜5% vs. ≥5%; P=0.001).
Conclusion: The prognostic factors for disease-free survival rate of GISTs were high power field mitotic counts of the tumor, the tumor size and the Ki-67 index. It is recom- mended that more careful and frequent postoperative follow- up examinations be performed for patients showing the poor prognostic factors. (J Korean Surg Soc 2005;69:459-464) Key Words: GISTs, Prognosis, Mitotic count, Tumor size,
Ki-67 index
중심 단어: 위장관 간질종양, 예후, 유사분열 개수, 종양 크기, Ki-67 증식지수
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Departments of Surgery, 1Pathology, Sanggye Paik Hospital, College of Medicine, Inje University, Seoul, Korea
책임저자：김홍용, 서울시 노원구 상계 7동 761-1 ꂕ 137-707, 상계백병원 외과
Tel: 02-950-1017, Fax: 02-3391-4393 E-mail: [email protected]
접수일：2005년 9월 1일, 게재승인일：2005년 10월 21일 2005년 대한외과학회 춘계학술대회에서 포스터 발표되었음.
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
최근 들어 종양 괴사 및 출혈, 병변 발생 부위, 나이 등의 임상-병리학적 인자들과 함께 세포증식에 관여하는 면역화 학적 지표(Ki-67index, proliferating cell nuclear antigen, 유세 포 측정기 등) 등이 예후인자로 연구되고 있으며,(3,4) 이에 저자들은 본 연구에서 위장관에 생긴 GISTs의 임상적 특징 들을 분석하여 향후 재발과 전이의 예측에 도움이 되는 예 후인자들에 대해 알아보고자 하였다.
방 법
1998년 1월부터 2004년 12월까지 인제대학교 상계백병원 에서 GISTs로 진단되고 수술 받았던 환자 중 의무기록 확 인이 가능했던 22명의 환자를 대상으로 하였다. 수술 후 평 균 추적 기간은 24개월(3∼45개월)이었다.
환자의 성별, 연령, 증상, 수술 및 치료 기록 등은 의무기 록을 열람하여 자료를 얻었고 종양의 병리학적 특성은 수 술 후 얻어진 병리 결과와 조직 슬라이드를 바탕으로 종양 의 크기, 괴사 및 출혈 존재 여부, 유사분열 개수, Ki-67 증 식지수, 림프절 전이 여부 등을 분석하였다.
종양의 크기와 유사분열 개수에 따른 분류는 1995년 Franquemont(5)가 제안한 GIST의 고위험군 분류에 따라 종 양의 크기 5 cm을 기준으로 두 군으로 분류하였고 유사분 열 개수는 50개의 고배율 시야(High power field: HPF)에서 관찰되는 유사분열 개수가 5개 미만인 군과 5개 이상인 군 으로 분류하였다.
세포 증식 지수인 Ki-67은 최소 1,000개의 종양 세포에서 염색된 핵이 차지하는 비율이 5% 이상인 경우를 과발현으 로 판독하여 5%를 기준으로 양성, 음성을 구분하였고 종양 재발은 조직학적으로 원발성 종양의 재발이 확인되거나 방 사선학적으로 명백한 증거가 있는 경우로 정의하였다.
통계 분석은 SPSSⓇ (11.5 version) 통계 프로그램을 이용 하였으며, Chi-square test를 이용하여 P값이 0.05 미만인 경 우 통계학적으로 의미 있는 것으로 해석하였고, 유사분열 개수, 종양의 크기, Ki-67 증식지수와 수술 후 생존율과의 상관관계는 Kaplan-Meier법을 사용하여 검증하였다.
결 과
1) 임상-병리학적 인자 분석
(1) 환자의 성별, 연령: 전체 22명의 환자 중 남성이 13명 (59%), 여성이 9명(41%)이었고, 진단 당시 연령은 57세 미 만이 7명, 57세 이상이 12명이었고, 평균 연령은 57.1세(31∼
77세)였다.
(2) 발생 부위 및 증상: 원발 종양의 위치를 보면 위 11예 (50%), 십이지장 1예(4.5%), 공장 6예(28%), 회장 3예(14%), 기타 1예(4.5%)였다. 대부분의 환자에서 호소하는 증상 없 이 우연히 발견되었으며 단 1예에서 복부에 종괴가 만져져 진료실을 찾았다.
(3) 수술 및 병리소견: 22명의 환자 가운데 19명에서 근치 적 절제술이 가능하였으며 나머지 3명의 환자는 완전절제 가 불가능하여 고식적 수술이 시행되었다. 고식적 수술이 시행되었던 환자들에서는 다발성 간전이 1예, 원격 림프절 전이 1예, 복막 파종 1예가 각각 확인되었다.
1예를 제외한 21예(95.4%)가 면역조직화학염색에서 c-Kit 양성반응을 보였으며 종양의 크기는 평균 6.9×2 cm (1∼22 cm)으로 5 cm 미만인 경우가 8예(36%), 5 cm 이상인 경우가 14예(64%)였다.
14예(64%)에서 종양 내 괴사 및 출혈이 확인되었고, 나머 지 8예(36%)에서는 발견되지 않았으며, 50 HPF에서 유사분 열 개수가 5개 이상인 경우는 6예(27%), 5개 미만인 경우는 16예(73%)였다.
Ki-67 증식지수가 5% 이상인 경우는 6예(28%), 5% 미만 인 경우는 16예(72%)였다.
종양의 위치는 위가 11예(50%), 소장이 10예(46%)이었고, 장간막이 1예(4%)이었다.
(4) 경과 관찰: 중앙 경과 관찰 기간(median follow-up period)은 24개월(3∼45개월)이었으며, 근치적 절제술을 시 행 받았던 19명의 환자 중 5명(27%)에서 재발하였다. 재발 은 3예에서 복강 내 종괴로 발견되었고, 1예에서 간전이로, 1예에서는 측복부 종괴로 발견되었다.
2) 예후인자 통계 분석(Table 2)
근치적 절제술을 시행 받았던 19명의 환자를 대상으로 무병 생존율과 나이, 성별, 종양의 크기, 종양의 위치, 유사 분열의 개수, 종괴 내 괴사와 출혈 존재유무, Ki-67 증식지 수 등과의 관계를 분석하였으며, 그 결과 유사분열의 개수 와 종양의 크기 및 Ki-67 증식지수 등이 통계적으로 유의함 을 알 수 있었다.
종양의 유사분열 개수와 무병 생존율을 비교하였을 때, 50 HPF 에서 유사분열 개수가 5개 미만인 15예의 3년 무병 생존율은 86%였고, 50 HPF에서 유사분열 개수가 5개 이상 인 4예의 3년 무병 생존율은 34%로 통계적으로 유의한 차 Table 1. National Institutes of Health (NIH) classification (2001)
ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ Risk group Size (cm) Mitotic count (/50HPF) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Very low risk ＜2 ＜5
Low risk 2∼5 ＜5
Intermediate risk ＜5 5∼10
5∼10 ＜5
High risk ＞5 ＜5
＞10 Any mitotic rate
Any size ＞10
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
이를 보였으며(P=0.013), 종양의 크기에서는 5 cm 미만이 8 예, 5 cm 이상이 11예로 3년 무병 생존율이 각각 88%, 64%
였으며(P=0.047), Ki-67 증식지수 또한 5% 이상은 5예, 5%
미만이 14예로 3년 무병 생존율에서 각각 25%, 93%를 나타 내어 역시 통계적으로 유의한 차이를 보였다(P=0.001).
본 연구의 자료를 2001년 미국 NIH 합의안에 적용하면 각각 초저위험군 2예, 저위험군 4예, 중위험군 9예, 고위험 군 4예의 범주로 구분할 수 있으며, 초저위험군, 저위험군, 중위험군을 양성 종양으로, 고위험군을 악성 종양이라고 간주한 후 양측의 무병 생존율을 비교해 보았을 때 각 군 간의 3년 무병 생존율에서도 통계적으로 유효한 차이가 나 타났다(P=0.000).
기존의 예후 예측 인자이면서 본 연구에서도 통계적으로 유의한 차이를 나타내는 인자인 종양의 유사분열 개수와 종양의 크기에, 본 연구에서 유의함을 나타내었던 또 하나 의 인자인 Ki-67 증식지수를 추가하여 이 세 가지를 GIST의 악성도 판별에 적용해 보았다. 세 가지 기준 중 두 가지 이
상을 만족할 경우를 악성 종양으로, 그렇지 않은 군을 양성 종양으로 분류해 볼 수 있었으며, 악성으로 분류된 군의 3 년 무병 생존율은 20%, 양성으로 분류된 군은 93%로 각각 의 환자군 사이의 생존율에서도 통계학적으로 유의한 차이 를 보였다(P=0.0162)(Fig. 1).
고 찰
1983년 Mazur와 Clark(1)는 면역조직학적으로 Schwann 세포의 특징과 평활근세포의 초미세구조가 없는 위장관의 비상피성 종양(nonepithelial tumor)을 GISTs (Gastrointestinal stromal tumors)라 처음 명명하였다. GISTs는 전 위장관에 생기는 악성 종양의 1∼3% 정도 차지하는 가장 흔한 간엽 성 종양으로 이는 위장관에 생기는 다른 비상피성 간질종 양인 평활근육종, 평활근종, schwannoma 등과는 근원 세포 에서 차이를 보이는 전혀 다른 종양으로 받아들여지고 있 으며 카할 세포(interstitial cells of Cajal) 또는 그와 연관된 선조 세포에서 기원하는 것으로 알려져 있다. 면역조직화 학과 전자현미경의 발달과 더불어, smooth muscle actin 양 성을 나타내는 평활근 종양이나 S-100 단백질 양성을 나타 내는 신경세포 기원의 종양과는 다르게, 1998년 Hirota 등 (2)이 GISTs의 c-Kit proto-oncogene인 CD117 항원을 발견함 으로서 GISTs의 진단에 획기적인 계기를 마련하였으며, 현 재까지 진단된 GISTs의 약 94%가 CD117 항원에 양성을 보 이는 것으로 보고되고 있다.(3) 발생부위는 대부분 위(60∼
70%)와 소장(20∼25%)이지만 식도, 대장, 직장에서도 5%
미만으로 발생하는 것으로 알려져 있고, 드물게 그물막이 나 장간막 그리고 후복막에서도 발생예가 보고되고 있 다.(5,6)
GISTs의 예후 인자로 가장 널리 알려진 것은 유사분열 Table 2. Prognostic factors related to disease-free survival in
GISTs
ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ 3YDFS*
Number P-value
rate (%)
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Age
＜57 3 67 0.865
≥57 16 75
Gender
M 10 60 0.153
F 9 89
Size
＜5 8 88 0.026
≥5 11 64
Mitotic count (HPF)
＜5/50 15 87 0.013
≥5/50 4 25
Necrosis & Hemorrhage
Positive 11 73 0.912
Negative 8 75
Ki-67 index (%)
＜5 14 93 0.001
≥5 5 20
Tumor site
Stomach 10 80 0.583
Small bowel 8 63
Mesentery 1 100
NIH classification
Very low-intermediate 15 94 0.000
High 4 0
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
*3YDFS = 3 years disease-free survival.
Fig. 1. Disease-free survival according to malignancy in the GISTs.
*Criteria of malignancy: more than two positive prognostic factors among the mitotic count, tumor size, and Ki-67 index.
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ 개수와 종양의 크기이다.(7-9) 최근까지도 이들을 기준으로
GISTs의 예후 예측 등급체계를 양성, 경계성, 악성의 3군으 로 나누어 왔으나, 2001년에 Fletcher 등(9)은 수술 중 우연 히 발견되는 1 cm 이하의 종양을 제외하고는 대다수 GISTs 예에서 오랜 추적 결과 재발과 전이의 가능성이 존재한다 는 점에서 재발과 전이의 위험도를 나타내는 초저위험군, 저위험군, 중간위험군, 고위험군의 4군으로 표기하자는 의 견을 제시하기도 하였다.
Appelman과 Helwig(10)은 50 HPF에서의 유사분열 개수 가 가장 중요한 예후인자라고 주장하였고, 일반적으로 50 HPF에서 10개 이상의 유사분열 개수를 가진 고위험군의 종 양은 다분히 공격적인 행태를 보이는 것으로 생각되고 있 다. Evans 등(11)은 50 HPF에서 유사분열 개수가 1∼5인 저 위험도군에서의 평균 생존기간은 98개월이고, 10개 이상인 고위험군에서 평균 생존기간은 25개월이라고 보고하였으 며, 이 결과와 비슷하게 Dougherty 등(12)도 유사분열 개수 가 50 HPF에서 10개 이하인 저위험군에서의 8년 무병 생존 율이 80%이고, 10개 이상인 고위험군에서의 무병 생존 기 간이 단지 18개월이라고 비교 보고하여 예후 예측 인자로 서 큰 의미를 부여하였다. 본 연구에서는 유사분열 개수의 기준을 50 HPF마다 5개를 기준으로 낮추어 잡았다. 22예 중 저자들의 예상보다는 적은 6예만이 5개 이상의 유사분 열 개수를 나타내었고 10개 이상의 유사분열 개수를 보였 던 경우는 단 한 예로 다발성 간전이가 확인되었다. 유사분 열 개수가 5개 이상이었던 6예 중 2예에서 고식적 수술만이 시행되었고 근치적 절제 수술을 받았던 나머지 4예도 경과 관찰 기간 동안 3예에서 재발하여 통계적인 유의성에 의한 판별 이외에도 유사분열 개수가 종양의 악성도에 미치는 영향을 가늠해 볼 수 있었다.
종양의 크기도 GISTs의 예후인자로 많은 연구가 이루어 졌으며 크기가 클수록 재발과 전이의 가능성이 높은 것으 로 알려져 있으나, 비교적 작은 크기에서도 전이의 잠재력 이 있다고 한다.(13) 대부분의 연구에서 5 cm 이상인 경우 불량한 예후를 가진 것으로 보고 되고 있고, Özgüç 등(13) 과 Kontagianni 등(14)은 종양의 크기가 8 cm 이상일 경우 통계적으로 의미가 있다고 보고하였다. 본 연구에서는 1995년 Franquemont(5)가 제안한 분류에 따라 5 cm을 기준 으로 구분하였으며 8 cm 이상의 경우의 예에서 모두 다발 성 간전이(12.5 cm), 원격 임파선 전이(16 cm), 복막 파종(10 cm) 등으로 고식적인 수술만 시행되는 등 이미 병세가 상당 히 진행된 경우임을 확인할 수 있었다.
GISTs는 발생 부위에 따라서도 예후가 다르게 보고되고 있으며 완전 절제술을 받은 소장과 대장의 GIST 생존율은 40∼50%, 위에서는 19∼56%로 보고자마다 서로 상이한 생 존율을 보고하고 있다.(15-17) Emory 등(18)은 1,004예의 환 자를 분석한 결과 해부학적인 위치가 다른 예후인자들과 함께 독립적인 예후인자라고 주장하였으며, 특히 소장에
생기는 것이 가장 예후가 불량하고 식도에 생기는 것이 가 장 좋은 예후를 보인다고 보고하였다. 이러한 차이를 보이 는 종양학적 원인에 대해서는 아직 확실하게 알려진 바가 없으나 종양의 크기가 커짐에 따라 나타날 수 있는 증상 발현이나 또는 건강 검진과 같은 선별 검사(screening test)를 통한 조기 발견의 효과가 미치는 영향이 미미하지 않을 것 으로 생각하였다. 본 연구에서는 대부분의 환자가 호소하 는 증상 없이 우연히 종양이 발견되었으며 결과적으로 발 병 부위가 생존율에 영향을 주지 않는 것으로 나타났지만 비교할 수 있는 환자수가 Emory 등(18)과 같이 많지 않아 의미 있는 결과라고 단정할 수는 없을 것 같다.
Ranchod와 Kempson 등(19)은 종양 내 괴사 및 출혈 존재 유무가 다른 예측인자처럼 예후에 영향을 줄 수가 있다고 보고하였다. 이들은 Franquemont(5)가 제시한 고위험군의 두 가지 원인 인자, 즉 종양의 크기와 종양의 유사분열 개수 에 종양 내 괴사 및 출혈 유무를 추가하여 이 세 가지를 GISTs의 악성도 판별에 적용하였고, 세 가지 기준 중 두 가 지 이상을 만족할 경우 악성으로 진단하였다. 또한 Bell 등 (20)은 다른 예후인자보다 종양 내 괴사 및 출혈이 가장 중 요한 예측인자라고 주장하기도 하였는데, 본 연구에서는 통계적인 유의성을 확인할 수 없었으며 다만 크기가 작고 유사분열 개수가 50 HPF 마다 5개 미만인 예에서도 종양 내 괴사 및 출혈이 존재하는 경우가 많은 것으로 보아 수술 후 병리 표본의 처리 미숙 및 지연으로 위양성이 많았을 가능성도 고려해 보아야 한다고 생각하였다.
고전적인 병리학적 예후인자 외에 최근에는 Ki-67 증식 지수가 예후와 관련 있다는 연구가 진행되고 있다. Ki-67 증식지수는 세포성장의 훌륭한 지표로 Monoclonal antibody MIB-1 사용하여 Ki-67 항원을 면역조직학적으로 측정하게 되며, Wang 등(21)은 107명의 위 간질종양에서 연구에서 Ki-67 증식지수가 무병 생존율에 영향을 주는 예후인자라 고 주장하였고, 여러 다른 논문들에서도 GISTs 종양의 Ki- 67 증식지수가 10% 이상일 경우 불량한 예후를 보인다고 보고하고 있다. Shimoda 등(22)은 유사분열 개수가 200 HPF 에서 10개 이상인 모든 환자에서 Ki-67 증식지수가 10% 이 상이라고 보고하고 있으며, Nagasaki 등(23)은 GISTs에서 악성도를 판단하는 지표로 종양의 크기, 유사분열 개수 이 외에 Ki-67 증식지수가 유용하게 쓰일 수 있다고 보고하였 다. 저자들은 Ki-67 증식지수 5%를 양성 판정 기준으로 사 용하였으며 Nagasaki 등(24)의 보고에서처럼 유사분열 개수 와 종양의 크기와 함께 Ki-67 세포 증식지수를 종양의 악성 도 판별에 이용하였을 때에도 생존율에 유의한 차이가 있 는 것으로 나타나 면역학적 지표인 Ki-67 증식지수가 새로 운 예후 예측 인자로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 판단 하였다.
Ki-67 증식지수처럼 c-Kit 돌연변이, p53 발현도, telome- rase 활성도, 현미 부수체 불안정성(microsatellite instability),
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예후인자 및 악성도 판별에 관한 다양한 연구가 늘어가는 추세이며,(25-27) 본 연구에서 저자들이 제시한 정도의 GISTs의 예후와 연관된 인자들은 환자를 임상적으로 관찰 하는데 어느 정도의 도움은 줄 수 있으나 아직까지 악성도 를 판단하는 절대적인 기준이라 생각할 수는 없을 것이다.
따라서 향후 항암치료나 방사선치료 같은 보조적인 치료를 계획하거나, 보다 섬세한 경과 관찰 계획을 세우기 위해서 는 GISTs의 악성도에 관한 연구와 더불어 종양의 기원세포 에 대한 연구가 많이 진행되어야 할 것으로 생각된다.
결 론
GISTs에 대해 현재까지 예후에 영향을 미치는 인자로는 종양의 크기, 유사분열 개수가 유용하게 이용되고 있으나 그밖에도 Ki-67 세포 증식지수도 예후에 영향을 주는 인자 로 사용할 수 있을 것으로 판단하였다. 따라서 유사분열 개 수가 증가되어 있고, 종양의 크기가 클수록, Ki-67 증식지수 가 5% 이상인 경우 더욱 주의 깊은 추적관찰이 필요할 것 으로 생각된다. 다만 발생 빈도가 낮은 질병을 대상으로 한 연구의 단점으로 소수의 모집단을 대상으로 연구가 수행되 었으므로 앞으로 여러 센터의 예를 통합하여 GISTs의 기원 세포에 대한 연구와 종양의 특성에 대한 연구가 이루어져 악성도 판별과 관련된 지속적이고 심도 있는 연구가 수행 되어야 할 것으로 생각된다.
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