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서 론
위장관 간질종양(gastrointestinal stromal tumors, GISTs)은 위장관의 모든 악성 종양의 0.1∼3%를 차지하는 드문 종양 으로 과거에는 위장관계 평활근 또는 신경조직에서 기원한 것으로 생각되어 왔다. 세포 기원이나 분화 과정에 대한 이 해의 부족과 GISTs의 다양한 임상적 경과 때문에 정확한 진단 기준이 없었기 때문에 몇 십년 동안 평활근종(leiom- yoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 평활근모세포종(leiomy- oblastoma), 신경초종(schwannoma) 등 매우 다양한 명칭으 로 불리게 되었다. 1998년 Kindblom 등(1)은 GISTs가 평활 근 혹은 신경조직에서 기원한 종양과는 명확히 구분되며 장내 연동 운동을 조율하는 장관 조율기 세포(the interstitial cells of Cajal, ICC)에서 기원한다고 처음으로 보고하였다.
1993년 Ma 등(2)은 종양의 크기와 유사 분열 개수에 따라 양성 종양, 경계성 종양과 악성 종양으로 분류하였고 2001 년 NIH (National Instututes of Health) consensus conference 에서는 악성의 위험도에 따라 초저위험군, 저위험군, 중등 도 위험군, 고위험군으로 분류하였다.(3) GISTs는 특정 면 역표현형(immunophenotype) 지표들에 양성 반응을 보이는 특징이 있으며 이에 진단을 위해서 면역조직화학염색을 시 행하는데 대부분의 경우 c-kit (CD117)에 양성반응을 보인 다.(4)
ICC와 GISTs에서 tyrosine kinase receptor인 KIT의 발견과 더불어 GISTs의 발생에 중요한 역할을 하는 KIT 유전자의 gain-of-function 돌연변이에 대한 연구 결과들은 GIST에 대한
위장관 간질종양의 임상 병리학적 양상 및 재발의 분석
이화여자대학교 의과대학 외과학교실, 1해부병리학교실
윤세진․이지현․김현아․천승희․이주호․이령아․김광호․이시내1
책임저자：이령아, 서울특별시 양천구 목동 911-1
ꂕ 158-710, 이화여자대학교 의과대학부속 목동병원 외과 Tel: 02-2650-2659, Fax: 02-2644-7984
E-mail: [email protected]
접수일：2006년 2월 21일, 게재승인일：2006년 3월 29일
Recurrence Patterns and Clinical Behavior of Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs)
Se Jin Yoon, M.D., Ji Hyoun Lee, M.D., Hyun Ah Kim, M.D., Seung Hui Cheon, M.D., Joo Ho Lee, M.D., Ryung Ah Lee, M.D., Kwang Ho Kim, M.D. and Shi Nae Lee, M.D.1 Purpose: Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) are the most common mesenchymal neoplasm of the gastrointesti- nal (GI) tract, and account for 1% of all GI malignancies.
GISTs have a highly variable clinical course, and recurrent disease sometimes develops despite curative treatment.
Although there are several known risk factors for recurrence, there are few adequate treatment strategies. This study evaluated the clinical behavior and clinicopathological cha- racteristics, and examined correlation between recurrence and the prognostic factors.
Methods: From March 1999 to December 2005, 41 patients, with GISTs confirmed by a pathologic examination after a surgical resection, were enrolled. The patients were evalu- ated by immunohistochemical staining for CD117, CD34 and smooth muscle actin, and were classified according to the NIH criteria.
Results: The mean age was 58.9 years and the GISTs were mainly located in the stomach (56%) and small bowel (32%).
With a median follow-up of 17.4 months, recurrence of the disease occurred in nine (22%) patients, with the liver being the main organ involved. According to the NIH criteria, there were 2 very low risk tumors, 11 low risk, 16 intermediate, and 12 high risk diagnosed. Gender was found to have predictive value for a recurrence (P=0.05).
Conclusion: The primary site and gender have predictive value for a recurrence. Identifying the risk factors for recur- rent disease may be useful for planning follow-up schedules.
Further study involving more cases and a long-term follow-up will be needed. In addition, pathologic and immunohistoche-
mical studies will be required to reduce the recurrence rate after a resection and to improve the patients’ outcome. (J Korean Surg Soc 2006;70:430-436)
Key Words: Gastrointestinal stromal tumors (GISTs), Clinical behavior, Recurrence
중심 단어: 위장관 간질종양, 임상 양상, 재발 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Departments of Surgery and 1Pathology, Ewha Womans Uni- versity College of Medicine, Seoul, Korea
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ 병리생물학과 치료에 중대한 공헌을 하게 되었다.(1,5,6) 활성
화된 KIT tyrosine kinase receptor를 표적으로 하는 Imatinib mesylate (GleevecⓇ)을 이용한 새로운 표적 치료 요법의 현 저한 발달이 있었지만 외과적 절제술은 여전히 GIST의 기 본적인 치료방법으로 간주된다.(7) 그러나 악성 GISTs 환자 의 치료에서 수술이나 전통적인 보조 요법만으로 좋은 결 과를 기대하기 어려우며 또한 그 결과를 예측하는데 객관 적인 지표가 부족한 실정이다. GISTs는 다양한 임상 경과를 가지는 예측하기 어려운 종양으로 최근 들어 예후 인자들 에 대한 관심이 증대되고 있는데 유사 분열 개수(mitotic count)와 종양의 크기가 현재까지 알려진 가장 중요한 예후 인자이다.
저자들은 1998년 3월부터 2005년 12월까지 이대목동병원 외과에서 수술 후 GISTs로 진단된 환자를 대상으로 임상병 리학적 분석을 통하여 GISTs의 임상적 특징을 알아보고 재 발과 관련된 예후 인자와 적절한 치료법을 알아보고자 하 였다.
방 법
1) 대상 및 진단 기준
1998년 3월부터 2005년 12월까지 이대목동병원 외과에서 위장관 GISTs로 수술을 받았던 41명의 환자를 대상으로 수 술기록지, 병리결과지와 외래 기록 등의 의무기록을 이용 하여 임상적 양상과 병리학적 소견을 후향적으로 분석하였 다. 수술 후 얻어진 병리 조직으로 CD117, CD34, smoth muscle actin (SMA), S-100 단백에 대한 면역조직화학염색을 시행하였으며 CD117에 양성을 보인 경우와 CD117이 음성 이지만 전체적인 GISTs의 병리적 소견을 보이면서 CD34에 양성, SMA 및 S-100 단백에 음성을 보인 경우 역시 GISTs로 진단하였다. 종양의 중등도는 종양의 크기와 유사 분열 개수 를 근거로 하는 NIH 분류법에 따라 분류하였다(Table 1).
2) 면역조직화학적 염색의 방법
수술 후 얻어진 보관 상태가 양호한 포르말린 고정 파라 핀 블록 조직을 5μm 두께로 자른 다음 건조용 오븐으로 90분간 55∼59oC로 처치하고 자일렌(xylene)과 100%, 90%, 80%, 70% 알코올을 사용하여 탈파라핀 과정을 시행하였다.
항원성을 되살리기 위해 고압 멸균기에서 15분간 전처치를 한 후 효소 활성을 억제하기 위해서 0.3% 과산화수소로 15 분간 처리한 후 phosphorylated buttered saline (PBS) 완충액 으로 5분씩 3회 세척을 하였다. 항체에 대한 비특이적 반응 을 억제하기 위하여 소혈청(bovine serum)으로 30분간 실온 에서 반응시키고 CD117 (polyclonal, 1：400 DAKO, Denmark), CD34 (monoclonal, 1：500; Immuno-tech, USA), SMA (mono- clonal, 1：100, Dinona, Korea), S-100 protein (polyclonal, 1：
50; Zymed, USA)의 일차 항체를 사용하여 반응시킨 다음 4oC에서 하룻밤 동안 처리한 후 PBS로 세척하였다. 그 후 LSAB kit (Research Genetics, Huntsville, AL, USA)을 사용하 여 Avidin-biotin complex법에 따라 biotin이 결합된 이차 항 체(rabbit antimouse IgG; DAKO, Carpiteria, CA, USA)를 30분 간 반응시키고 PBS로 세척한 후 streptavidin 용액을 10분간 처리하고 나서 PBS로 세척하였다. 발색제로는 DAB (diami- nobenzidine tetrachloride)를 사용하여 10분간 반응시키고 Mayer’s hematoxylin으로 7분간 대조 염색한 후 광학 현미경 으로 관찰하였다.
3) 결과 분석 및 통계처리
대상자들의 연령과 종양의 크기들은 평균, 표준편차, 중 앙값을 살펴보았으며, 연령분포, 종양크기의 분포, 원발 부 위의 위치, 종양 위험도에 따른 등급, CD117 양성여부 등의 분포를 살펴보았다. 종양 재발자와 비재발자의 연령과 종 양의 크기를 t-test로 비교하였으며, 연령분포, 종양크기의 분포, 원발 부위의 위치, 종양 위험도에 따른 등급, CD117 양성여부 등은 Fisher’s exact test를 통해 비교하였다. 통계 분석프로그램은 윈도우용 SAS 8.2버전을 사용하였고, P- value는 양측검정으로 계산하였다.
결 과
1) 임상병리학적 특징(Table 2)
수술 후 평균 추적 관찰 기간은 17.4개월이었다. 전체 41 명의 환자 중 남자는 18명, 여자는 23명으로 남녀 비는 1：
1.3이었고 평균 연령은 58.9세(중앙 연령 61세)였으며, 연령 층은 22세에서 79세까지 다양하였다. 연령과 성별의 분포 를 보면 50세 이상이 31명으로(76%), 환자의 대부분을 차지 하고 있었으며 60∼69세 사이의 환자가 14명(34%)으로 가 장 많았다(Fig. 1). 또한 20∼29세의 가장 적은 연령대와 6 0∼69세, 70∼79세의 가장 많은 연령대에서 여자가 남자보 Table 1. NIH Consensus conference approach for defining risk
of aggressive behavior in GISTs
ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ Size* Mitotic count ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Very low risk ＜2 cm ＜5/50 HPF†
Low risk 2∼5 cm ＜5/50 HPF
Intermediate risk ＜5 cm 6∼10/50 HPF
5∼10 cm ＜5/50 HPF
High risk ＞5 cm ＞5/50 HPF
＞10 cm Any mitotic rate Any size ＞10/50 HPF ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
*Size is the single largest dimension. †HPF = high-power fields.
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
다 많았다. 종양의 분포는 위에 23예(56%)로 가장 많았고, 소장에 13예( 32%), 직장에 3예(7 %), 그물막과 장간막에 각각 1예가 있었다.
종양의 크기는 5 cm 이상이면서 10 cm 이하인 경우가 16예(39%)로 가장 많았고, 2 cm 이상이면서 5 cm 미만인 경우가 11예(27%), 10 cm 이상이 11예(27%), 2 cm 미만이 3예(7%)였다. 처음 진단 당시 6예(16.7%)에서 원격 전이 소 견이 관찰되었고 이 중 4예는 간전이, 2예는 복막 전이로 진단되었다. 전체 41예 중 CD117 양성인 경우가 37예(90%) 였고, 음성인 경우가 4예(10%)였다. 위험도에 따른 등급체 계에 따르면 초저위험군은 2명(5%), 저위험군은 11명(27%), 중간 위험군은 16명(39%), 고위험군은 12명(29%)이었다.
2) 치료 방법
41명의 모든 환자에서 수술적 절제술이 시행되었다. 위 의 GIST 23예 중 쐐기 절제술이 5예, 복강경하 쐐기 절제술
9예, 위아전절제술 4예, 위전절제술 3예, 복강경하 위아전 절제술 1예가 각각 시행되었고, 한 예는 위체부 대만부에서 발생하여 비장 및 췌장 미부와 근접해 있어 비장과 췌장 미부를 합병 절제한 경우가 1예 있었다.
소장의 경우 전체 13예 중 분절 절제술이 9예, 회맹장 절 제술이 1예, 쐐기 절제술이 3예 시행되었다. 직장에 발생한 3예 중 복회음 절제술이 1예, 하트만 수술이 1예, 경항문 절 제술이 1예 시행되었다. 장간막에서 기원한 1예는 종양을 포함한 장간막의 광범위 절제술이 시행되었고, 그물막에 발생한 1예는 종양을 포함하여 그물과 비장을 합병 절제하 였다.
수술 후 보조적 치료로써 3예에서 항암 화학 요법을 시행 하였고, STI-571 (GleevecⓇ)을 사용한 경우는 없었다.
3) 재발
재발 환자에서 처음 진단받은 후 재발이 발견된 시점까 지 평균 6.6개월이었으며 41명의 환자 중 9명에서 재발 소견 이 관찰되었다(Table 3). 성별은 여자 8명, 남자 1명으로 비 재발군에 비해 여자의 빈도가 높았다(P=0.05). 재발자의 경 우, 평균 나이는 57.8±14.2세(중앙 연령 62세)이고, 비재발 자는 59.2±15.6세로 유의한 차이가 없었으며(P=0.81), 종양 의 평균 크기 역시 6.7±4.9 cm로, 비재발군의 7.1±5.0 cm와 유의한 차이가 없었다(P=0.82).
재발의 위치는 간 6명, 위 1명, 그물막 1명, 복막 1명이었 으며, 원발 위치별로 보면, 소장 3예, 위 3예, 직장, 장간막, 그물막에서 각각 1예로(Fig. 2), 비재발군과 비교할 때 위 외 의 장소에서 발생한 예가 많았으나 통계적으로는 유의하지 않았다(P=0.09) (Table 4). NIH 분류에서 4명은 고위험군, 5 명은 중간 위험군이었으며, 초저위험군이나 저위험군은 없 었다. 재발자의 수술 후 보조 치료로 4예에서 STI-571 (GleevecⓇ)을 사용하였다.
Table 2. Clinicopathological characteristics of 41 patients ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ
Clinical characteristics Number of patients % of total ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Age
＜50 10 24.4
≥50 31 75.6
Sex
Female 23 56.1
Male 18 43.9
Location
Stomach 23 56.1
Small bowel 13 31.7
Colon 0 0
Rectum 3 7.3
Others 2 4.9
Size
＜2 cm 4 9.7
2＜, ≤5 cm 13 31.7
5＜, ≤10 cm 17 41.5
＞10 cm 7 17.1
Metastasis
Yes 6 14.6
No 35 85.4
C-kit
Positive 37 91.7
Negative 4 8.3
Grade
Very low 2 4.9
Low 11 26.8
Intermediate 16 39.0
High 12 29.3
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Fig. 1. Age and sex distributions in all patients (n=41).
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
고 찰
GISTs는 소화기계의 간엽 종양(mesenchymal tumor) 중 가 장 흔한 종양으로 발생 위치는 식도에서 대장까지 위장관 의 어느 부위에서도 발생 가능한데 대다수인 50∼60%는 위 에서 발생하고 다음으로 소장(20∼30%), 대장(5∼10%), 식 도(5%), 그밖에 장간막, 그물막 및 후복막에서 발생한다.
전자 현미경 소견에서의 유사성 때문에 예전에는 평활근
의 종양으로 생각되어 왔으나 1983년 Mazur와 Clark(8)가 면역조직학적 검사를 통해서 이들 종양에서 Schwann 세포 와 평활근 세포가 없다는 것을 발견하였으며 처음으로 이 들 종양을 ‘stromal tumor’로 명명하였다. 그 후 1998년 Kindblom 등(1)은 GISTs가 장관 조율기 세포(the interstitial cells of Cajal, ICC)나 복막 표면과 망의 세포들로 분화할 잠 재력을 가진 간질 선조 세포(mesenchymal precursor stem cell)에서 기원하는 비상피성 종양이라고 하였다.
GISTs는 주로 어른에서 발생하는데 60대가 대부분을 차 지한다. 성별 빈도의 차이는 크게 보이지 않으나 남자에서 발생률이 다소 높다는 보고도 있다. 본 연구에서는 60대가 14명(34%)으로 가장 많았으며, 남자 18명, 여자 23명으로 남녀 비는 1：1.3으로 여자에 더 많이 발생하였다.
GISTs는 증상이 없는 경우가 많은데 이는 종양 크기가 작거나 동시성 전이 질환의 낮은 발생률 때문일 것이라고 생각되며,(9) 보고에 따르면 일본에서는 위암에 대한 선별 Table 3. Clinicopathologic characteristics for recurrent cases after curative resection
ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ
No. Site of primary Size of primary Site of Treatment for
Sex Age C-kit New grade system
case disease tumor (cm) recurrence recurrence
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
1 F 65 Small bowel 7 + Intermediate Omentum Omentectomy
2 F 66 Small bowel 17 + High Abdominal cavity Gleevec
3 F 62 Stomach 7 - Intermediate Liver Gleevec
4 F 59 Rectum 1.2 + Intermediate Liver
5 F 68 Mesentery 1 + High Liver
6 F 73 Stomach 6 + High Liver
7 F 28 Omentum 3.5 + High Liver Chemotherapy
8 F 57 Small bowel 9.5 + Intermediate Liver Gleevec
9 M 42 Stomach 7 + Intemediate Stomach Wedge resection
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Table 4. Correlation between recurrence and prognostic factors ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ
Non-recurrence subtype Recurrence subtype Prognostic
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ P-value factor
Case Percent Case Percent
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Total 32 9
NIH classification 0.16
Very low 2 6
Low 11 34
Intermediate 11 34 5 56
High 8 25 4 44
Location 0.09
Stomach 20 63 3 33
Small bowel 10 31 3 33
Rectum 2 6 1 11
Omentum 1 11
Mesentery 1 11
Age 1.00
＜50 8 25 2 22
≥50 24 75 7 78
Sex 0.05
Male 17 53 1 11
Female 15 47 8 89
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Fig. 2. Location of primary disease and recurrence in all patients (n=41).
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ 검사의 발달로 서구에서보다 증상이 없는 GISTs의 진단율
이 높을 것이라고 하였다.(10) 근치적 절제술이 과거에는 60∼75% 정도인데 비해서 최근에는 95% 이상으로 이는 증 상이 없는 GISTs를 조기 진단해서 근치적 절제가 가능했을 것이라 생각된다.(11)
종양의 조직 표본을 통한 CD117, CD34, SMA, PS100과 desmin 등에 대한 면역조직화학적 분석은 진단을 위한 유용 한 방법으로 알려져 있는데 대부분의 경우(＞90%)에서 c-kit (CD117)에 양성을 보인다. 약 5% 정도에서 CD117에 음성 반응을 보이는데 이런 경우에는 KIT 돌연변이 혹은 plate- let-derived growth factor receptor alpha gene (PDGFRA)의 돌연 변이를 분석해 볼 수 있는데, 최근의 연구에 의하면 CD117이 발현되지 않는 GISTs의 15∼50%에서 KIT 변이가, 72%에서 PDGFRA의 돌연변이가 있었으며 일부에서는 100%에서 PDGFRA 돌연변이가 보였다고 보고하기도 하였다.(12-14) 1998년 Hirota 등(5)이 GISTs 환자의 엑손(exon)11에서 c-kit 유전자 변이가 일어나면서 GISTs가 발병한다고 처음으로 보고하였다.
최근 들어서야 GISTs의 분자적(molecular), 병리학적(path- ological) 본질이 밝혀지고 있고 임상적 경험과 보고가 충분 하지 않아 아직까지는 치료 계획에 공식적인 지침이 부족 한 상태이다. 현재 GISTs의 표준 술식은 절제수술이다. 임 파선으로 전이는 드물기 때문에 임파선 절제술은 일반적으 로 필요하지는 않으며, 인접한 장기에 종양이 침습된 경우 는 피막 파열, 복강 내 유출(spillage) 등을 막기 위해 종양과 더불어 총괄적 절제술(en bloc resection)을 시행하여야 하는 데 이는 종양의 파열은 종양 세포의 복강 내 확산과 이로 인한 재발의 위험을 높이기 때문이라고 하였다.(15) DeMa- tteo 등(16)은 완전 절제술을 시행한 환자군의 경우 평균 생 존율이 66개월로 불완전 절제술을 시행한 군의 22개월에 비해 좋았다고 보고하였으며, Ng 등(11)은 완전 절제술을 시행했음에도 불구하고 종양 파열이 있었던 군의 평균 생 존율은 불완전 절제술을 시행한 군과 비교해서 크게 차이 가 없었다고 보고하기도 했다. GISTs에 대해 복강경하 수술 의 성공적인 결과가 보고되고는 있지만, 복강 내 파열의 위험이 낮다고 생각되는 2 cm 미만의 GISTs에 대해서만 제 한적으로 시도해야 한다는 의견도 있다.(15) 본 연구에서는 9예에서 복강경하 쐐기 절제술, 1예에서 복강경하 위아전 절제술을 시행하였고 그 중 3예에서만 종양의 크기가 2 cm 미만이었으며 9예 모두에서 추적 관찰 기간 동안 재발이 없었다.
GISTs는 다양한 임상 경과를 가지고 있어 예후를 예측하 기가 어려운 종양이며 예후에 영향을 미치는 인자에 대한 여러 연구가 진행되고 있지만 아직까지 확실하게 확립된 것은 없다. 유사 분열 개수(mitotic count)와 종양의 크기가 현재까지 알려진 가장 중요한 예후 인자이며, 종양의 예후 를 더욱 정확히 예측하기 위해서 그 외에 종양의 위치, 종양
괴사 및 출혈의 존재, 주위 조직으로의 침투, 재발, 원격 전 이, 나이나 성별 등의 임상 병리학적 상관 관계에 관해 보고 되고 있다. GISTs의 원발 부위가 예후에 미치는 영향에 대 해 확실하게 알려진 바는 없으나, 최근 Emory 등(17)은 GISTs의 해부학적인 발생 위치가 예후를 예측할 수 있는 중요한 인자라고 주장하였으며 소장에서 발생한 경우가 식 도, 위, 대장에서 발생한 경우보다 생존율이 나쁘다고 보고 하였다.
GISTs는 국소 질환에 대한 초기 수술 후에 전이성 재발 (metastatic relapse)이 잘 생기는 종양으로 대부분 간이나 복 막에 발생하는데, 이는 혈행성 확산(hematogenous spread)과 복막 파종(peritoneal seeding)에 의한 것이라고 할 수 있 다.(18) 좀처럼 흉막, 폐, 골(bone), 복벽을 제외한 연조직에 는 잘 발생하지 않으며 임파선에도 좀처럼 잘 일어나지 않 는다. Yoshinari 등(9)은 위에 발생한 60명의 GISTs 환자 중 에서 8명(13%)이 재발을 하였는데 그 중 5명은 간, 3명은 복막에 있었다고 보고하였으며, 본 연구에서는 9예(22%)에 서 추적 관찰 기간 동안 재발이 있었으며 재발의 형태는 간이 6명, 위 1명, 그물막 1명, 복막 1명이 있었다.
Yoshinari 등(9)은 재발에 영향을 미치는 인자로 종양의 크기, 인접 장기로의 침투, MIB-1 proliferative index (PI)가 있으며 MIB-1 PI가 가장 독립적인 인자라고 하였다. 종양 크기가 재발에 영향을 미치는 인자로 생각되고 있는데 Roy 와 Sommers(19)는 종양 크기가 2.5 cm 이하인 경우는 15%, 2.5∼5 cm 29%, 5∼10 cm 65%, 10 cm 이상인 종양에서는 거의 모든 예에서 재발이 일어났으며 국내에서는 하와 박 (20)이 종양의 크기가 5 cm 이하일 때 10%, 5 cm 이상일 때 71.4%에서 재발했다고 보고하였다. 본 연구에서는 41명 의 환자들을 종양 크기와 유사 분열 개수에 따른 NIH (Table 1) 4등급 분류로 나누어 비교하였는데 중간 위험군 과 고위험군에서 만 재발이 일어났지만 비재발군과 비교해 서는 NIH에 따른 분류가 재발에 유의하게 영향을 미치지는 않았다(P=0.16).
환자의 연령과 예후와의 관계에 대해서는 보고자마다 의 견이 분분한데, 일부에서는 젊은 연령군일 경우에 좋은 예 후를 나타낸다고 하는 것과는 달리,(17) Markku 등(21)은 젊 은 연령의 환자에서 재발이 많고 임상 경과와 병리조직학 적 특징이 더 악성이라고 보고하였다. 국내에서는 50세 이 하 환자군 70%, 50세 이상 환자군 28.6%의 재발률을 보였 으며 환자의 연령이 낮은 군에서 재발이 잘 되는 것으로 나타났다.(20) 본 연구에서는 50세 이하의 환자에서 재발한 경우가 2예(20%), 50세 이상에서는 7예(22.6%)로 연령에 따 른 차이는 보이지 않았으며 비재발자와 비교해서도 통계학 적인 유의성은 보이지 않았다(P=1.00).
저자들은 종양의 발생 위치와 재발과의 상관 관계를 분 석해 보았는데 원발 위치별로 보면, 재발자는 소장 3예, 위 3예, 직장, 장간막, 그물막에서 각각 1예로 소장과 위에서
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ 각각 33%로 가장 높았으며, 비재발자와 비교할 때 통계적
으로 경계 유의하였다(P=0.09). 다른 보고에 따르면 위에 발 생한 종양이 다른 부위에서보다 재발률이 유의하게 낮게 나타났으나 종양의 크기와 유사 분열의 수에 영향을 받은 것이며 이에 종양의 위치를 예후 예측 인자로 보기 어려울 것이라고 하였다.(20)
최근 보고에 따르면 c-kit 유전자 변이가 일어나면 임상적 으로 불량한 예후를 보인다고 하였으며,(15) Liu 등(22)은 82명의 GISTs 환자 중 34명(41%)에서 c-kit 유전자 변이를 관찰하였으며 변이 양성을 보인 GISTs의 재발률과 전이율 이 각각 38%로 변이 음성인 GISTs에서의 10%, 6%에 비해 높았으며 c-kit 유전자 변이는 예후 인자로서 유효할 것이라 고 보고하였다. 국내 보고에서는 고위험군에서 유의하게 변 이가 많이 일어났으며, c-kit 유전자 변이가 있는 GISTs에서 생존율이 낮았으나 통계적 유의성은 없었다고 하였다.(20) 근치적 절제를 시행함에도 불구하고 이후에 발생하는 재 발은 여전히 다루기 힘든 골칫거리다. 과거에는 전이된 악성 GISTs의 유일한 효과적인 치료는 수술이었으며 화학 요법 이나 방사선 요법은 효과가 증명되지 않았다.(23) GISTs에 의한 간 전이는 수술적인 절제가 효과적인 치료라고 생각되 어지고 있는데 특히 간에 국한된 재발의 예에서 많은 효과가 있다고 한다.(24) DeMatteo 등(24)은 1년, 3년 생존율이 88%, 50%에 이른다고 보고하였으며 최근 일본에서는 3년, 5년 생존율이 63.7%, 34%라고 보고하기도 하였다.(25) 하지만 전이성 악성 GISTs의 수술적 치료는 한계가 있었 는데 Souya 등(25)은 환자 중 94%가 다시 재발을 하였으며 이는 재발성 GISTs의 수술적 치료가 단지 고식적일 수 있 으며 높은 재발이 생기는 원인이 간에 전이가 생겼을 경우 에는 이미 전신 질환(systemic disease)이 되었기 때문일 것 이라고 하였다.
최근 개발된 Imatinib mesylate (STI571; GleevecTM)는 Ade- nosine Triphosphate (ATP)가 ABL kinase에 결합하는 것을 억제하는 2-phenylpyrimidine 유도체이며 tyrosine kinase ARG (ABL-related kinase), PDGFRA, PDGFRB와 KIT를 억제하는 기전을 가진다. KIT 유전자의 변이와 그로 인한 c-kit receptor tyrosine kinase의 과발현이 주된 원인이라는 것이 알려지면 서 만성 골수성백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML) 환자에서 BCR-ABL fused tyrosine kinase를 억제하여 암 세 포를 파괴하는 Imatinib mesylate를 GIST의 치료에 사용할 수 있게 되었다. Imatinib mesylate (STI-571)는 전이성 악성 GISTs의 치료에 상당한 효과가 있다고 알려져 있으며, 치료 후 반응에 대한 여러 연구에서 59∼69%의 부분 관해(partial response)를 보였으며,(26) 2003년에 Scaife 등(27)은 12%의 완전 관해(complete response), 65%의 부분 관해(partial response)가 있었다고 보고하기도 하였다. 최근 임상 연구에 서 Imatinib 사용 후 평균 전체 생존율이 36개월 이상이며 2년 생존율은 거의 70%라고 보고하기도 하였는데 이는 과
거 수술만으로 치료한 경우, 평균 생존율이 15개월 정도인 것에 비하면 놀랄만한 성과라고 할 수 있다.(27,28) 활발한 조사 보고가 이루어지고 있는 또 다른 분야는 선 행 보조 요법(neoadjuvant)의 Imatinib의 사용인데 수술에 앞 서 원발 종양 혹은 전이성 병변의 크기를 줄여 수술의 범위 를 줄이거나 혹은 절제 불가능한 종양을 절제가 가능하게 하고자 하는 것이다. Scaife 등(27)은 절제 불가능한 c-kit양 성 GISTs 환자 중 94%에서 Imatinib 치료 후에 수술적 완전 절제를 시행할 수 있었다. 본 연구에서는 원발 종양에 대해 서는 모두 완전 절제를 할 수 있었고, 현재 4명의 재발 환자 에서 Imatinib 치료를 시행하고 있다.
과거 수 년 동안 GISTs의 진단과 치료에 큰 변화가 있었 으며, 최근 GISTs는 이들 종양의 근원이 되는 중요한 분자 를 표적으로 하는 kinase inhibior인 Imatinib를 수 년 전부터 GISTs의 치료에 사용하여 놀랄만한 치료 성과를 보여주었 으며, 현재 전이성 악성 GISTs의 표준 일선 치료(standard first-line therapy)가 되고 있다. 하지만 여전히 지금도 수술 은 국소 GISTs의 유일한 완치법이며 진행된 GISTs에도 여 전히 중요한 역할을 하고 있다. 많은 진행중인 임상 연구들 은 GISTs의 치료 방법으로 수술과 함께 보조제 Imatinib를 사용함으로써 얻을 수 있는 이득에 대한 연구를 계속하고 있으며 더 나아가서 다양한 방법의 치료 접근이 예후를 개 선할 수 있었으면 하는 바람이다.
결 론
재발한 GISTs 환자의 임상적 병리적 특징을 분석해 본 결과 21.9%에서 재발하였으며 재발의 위치는 원발 병소와 무관하였다. 주로 여자에서 재발하였으며 원발 부위가 위 외인 경우에 위험도가 높았다. NIH 분류에 따라 고위험군 과 중간 위험군에서 재발이 확인되었으나 이는 비재발군과 비교할 때 통계적 의의가 없었다. 이와 같은 결과로 미루어 볼 때 종양의 크기, 유사 분열 개수를 이용한 병리 조직적 진단 기준만으로는 재발과 예후를 예측하는 것이 어려우므 로 추후 임상적 특징을 보강한 보다 세분화된 분류법이 필 요할 것이라 생각한다.
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