노인 우울증 환자에서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 처방지속성

접수: 2013년 7월 5일, 승인: 2013년 7월 19일 연락처: 박병주, 110-799, 서울시 종로구 대학로 103

서울대학교 의과대학 예방의학교실 Tel: (02) 740-8325, Fax: (02) 747-4830 E-mail: bjpark@snu.ac.kr

Correspondence to: Byung-Joo Park, MD, MPH, PhD

Department of Preventive Medicine, Seoul National Univer- sity College of Medicine, 103 Daehakno, Chongro-gu, Seoul 110-799, Korea

Tel: +82-2-740-8325, Fax: +82-2-747-4830 E-mail: bjpark@snu.ac.kr

노인 우울증 환자에서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 처방지속성

서울대학교 의과대학 예방의학교실¹, 서울대학교 의과대학/서울대학교병원 의학연구협력센터², 한국의약품안전관리원³

김예지¹ㆍ이중엽²ㆍ최남경²ㆍ정선영³ㆍ성종미³ㆍ신주영³ㆍ박병주^1,3

A Retrospective Analysis for Persistence of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Among the Elderly Depressive Patients

Ye-Jee Kim, Msc

, Joongyub Lee, MD, PhD

, Nam-Kyong Choi, PhD

, Sun-Young Jung, PhD

, Jong-Mi Seong, PhD

, Ju-Young Shin, MPH, PhD

and Byung-Joo Park, MD, MPH, PhD

1

Department of Preventive Medicine, Seoul National University College of Medicine,

Medical Research Collaborating Center, Seoul National University College of Medicine/Seoul National University Hospital,

3

Korean Institute for Drug Safety and Risk Management, Seoul, Korea

Objective: The aim of this study was to estimate the persistence of selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI)

Methods: Health insurance claims records were obtained from the Korea Health Insurance Review and

Time interval between each prescription less than a half of previous prescription duration was considered persis- tent use. Time to discontinuation of SSRI was analyzed using Kaplan-Meier method. Factors associated with 30-days persistence of SSRI were compared by chi-squared tests, and logistic regression was utilized. Results:

This study included 7,464 elderly patients for analysis. The proportions of patients remained on SSRI treatment for 30 and 180 days after index date were 49.2%, 20.3%, respectively. Hypertension (adjusted odds ratio 1.21, 95% confidence interval 1.09-1.34), ischemic stroke (1.24, 1.11-1.39), arthritis (1.15, 1.05-1.28) and osteoporosis (1.16, 1.02-1.32) were significantly related to the persistent use of antidepressant. Primary care clinic (0.71, 0.63-0.79), and rural area (0.75, 0.64-0.88) were related to higher risk of non-persistency. Conclusion: Persistence of SSRIs was low among the elderly. Strategies to improve the persistence were needed. (JPERM 2013;6:93

-103)

Key Words: Antidepressant; Selective serotonin reuptake inhibitor; Persistence; Elderly; Depression; Adherence

서 론

최근 수행된 전화인터뷰에 기반한 역학조사에서 우리나 라 우울증 유병률은 3.6%로 20년 전보다 크게 증가하였으 나, 우울증으로 인한 의료 이용율은 낮았고, 적절한 치료를 받는 주요우울장애(major depressive disorder; MDD) 환자는 소수에 불과하였다.

기대수명 연장 및 출산율 감소로 상대 적 비중이 급격히 증가하고 있는 노인인구에서

우울증은 가장 흔한 정신질환이다.

MDD는 노인에서 이환과 사망을 늘리며 의료이용을 증가시킴이 알려진 의학적, 사회적, 경 제적으로 중요한 건강문제이다.

일반노인인구집단에서 MDD의 추정 유병률은 국외에서 1-2%임이 알려져 있는데,

우리나라 지역사회에서 수행된 연구에서 노인 우울증 유병 률은 4.2-7.4% 수준으로 보고된 바 있어 국외와 비교하여 높 은 수준이다.

경구 항우울제는 MDD의 가장 효과적인 치료방법으로서 이 중 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor; SSRI)는 노인 우울증 환자에서 일차 치료 약제로서 사용이 권장된다.

그런데 SSRI는 효과가 나타나 기까지 최소 4주의 투약지속이 필요하며, 항우울 효과가 최 대로 발현되기까지는 최대 16주 이상의 치료가 필요할 수 있고, 재발방지를 위하여 장기간 치료가 필요하다.

따라 서 SSRI를 의사가 권고한 대로 환자가 장기간 지속하는 것 은 우울증 치료에 있어서 중요하다. 하지만 장기간 약물요 법이 필요한 만성질환 환자에서 치료를 지속하는 정도는 절 반에 미치지 못하며, 이는 환자의 삶의 질 저하, 질환 악화 로 인한 입원 및 응급실 내원율을 높이고, 결과적으로 사망 률, 이환율 및 치료관련 비용 증가를 초래하는 요인으로 알 려져 있다.

항우울제 치료의 지속이 우울증의 재발을 방 지하여 주는 효과가 있음이 국내 연구에서도 확인되어 있기 때문에,

항우울제 처방지속성를 평가하는 것은 우울증 치 료와 관리에 있어서 중요한 부분이라 할 수 있다. 순응도에 대한 연구는 일반적으로 처방약물을 대상으로 하며, 투약순 응도(medication adherence, treatment adherence)에 대한 표준 화된 정의로는 환자가 의사가 권고한 사항을 준수하는 정도 인 순응도(adherence), 치료 시작부터 중단까지 누적된 기간 인 지속성(persistence), 조제일수와 관찰기간의 비인 투약점 유비(medication possession ratio, MPR) 등이 제안된 바 있 다.

하지만, 국외의 연구에서 SSRI의 투약순응도가 낮을 가능 성을 시사하는 결과들이 있었다. Katon 등은 보험자료를 이 용하여 우울증 환자에서 처방된 항우울제가 조제되는 정도 를 조사하여 처방된 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant;

TCA)를 처방받은 환자의 20%만이 6개월 이내에 조제받는 것을 보고하였다. 한편, TCA 이후에 나온 비교적 새로운 항

우울제의 경우 34%에서 조제로 이어짐을 확인하였다.

이 는 항우울제 투약순응도가 약제별로 차이가 있을 가능성을 시사하였으며, SSRI가 TCA에 비하여 투약순응도가 높을 가 능성을 시사하였다. 하지만, MPR 75%로 투약순응을 정의하 고, 2002년부터 2004년까지 심평원자료를 이용하여 우리나 라 우울증 환자의 항우울제 투약순응도를 평가한 연구에서 는 TCA가 31.1%로 가장 높았으며 SSRI의 경우 30.3%로 국 외의 연구결과와 차이가 있었다.

또한 이 연구에서 180일 지속도는 14.8%로 이전의 국외 연구들에 비하여 매우 낮은 수치를 보고하였는데, 기존 국외 연구들과 다른 순응도 지 표를 활용하여 비교성에 있어서 한계가 있었다. 노인 우울 증 환자에서 가장 효과적임이 알려져 있는 일차 치료약제인 SSRI투약순응도를 평가하는 연구는 우리나라 노인 우울증 치료의 양상과 질을 확인하고 국외와 그 비교를 수행하기 위하여 필요하다. 이에 본 연구는 우리나라 노인 우울증 환 자에서 SSRI의 지속도를 평가하고, 약효 발현을 통한 치료 성공의 최소 지속기간인 30일 지속도에 연관되어 있는 인자 를 파악하기 위하여 수행되었다.

대상 및 방법

건강보험심사평가원 요양급여비용청구자료(이하, 심평원 자료)를 이용하여 후향적 코호트연구를 수행하였다.

1. 연구자료원 및 연구윤리

2005년 1월부터 2006년 6월까지 기간 동안 65세 이상 환 자 전체의 심평원자료를 이용하였다. 심평원자료는 환자의 연령, 성별, 진료일시, 입원 외래여부, 의료기관의 종류, 그 리고 진단과 처방정보를 포함하고 있었다. 진단정보는 국제 질병분류기호 10차 개정판(International Classification of Di- sease Tenth Revision, ICD-10)에 따라 코드화되었으며, 처방 정보는 처방약의 일반명, 용량, 처방시작일, 처방기간 및 일 일처방횟수를 포함하였다. 본 연구는 서울대학교병원-서울 의대 의학연구윤리심의위원회에서 승인되었다.

2. 연구대상자의 선정

연구대상은 2005년 7월 1일부터 2005년 12월 31일까지 6

개월 기간 중 SSRI사용을 시작한 65세 이상 99세 이하의 우

울증 환자를 연구대상으로 하였다. 데이터베이스 상에서 관

찰 시작 이전 6개월 이상의 기간을 확인하기 위하여 2005년

1월 1일부터 6월 30일 사이에 우울증으로 인한 청구가 있는

환자는 연구대상에서 배제하였으며, 연구대상으로 선정되

면 최소 6개월에서 최대 1년까지 처방내역을 추적관찰하였

다(그림 1). 우울증은 1회 이상의 입원 또는 2회 이상의 외

래 청구가 우울증 진단명(ICD-10, F32, F33, F341, F412) 하

Figure 1. Schematic description

SSRI, Selective Serotonin Reup- take Inhibitors.

Figure 2. Selection of the study

ICD-10, International Classifica- tion of Disease, 10^th Revision.

SSRI, Selective Serotonin Reup- take Inhibitors.

에 이루어진 경우로 정의하였다. 연구에 포함된 SSRI는 ATC 분류코드(Anatomical Therapeutic Chemical classification code)로 N06AB에 해당하는 약물 중 시탈로프람(citalopram), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(pa- roxetine) 그리고 서트랄린(sertraline)이었다. 에스시탈로프람 (escitalopram)의 경우 2005년 11월에 보험적용이 되어서 연 구자료에서 거의 사용자를 찾을 수 없었기 때문에 연구대상 에서 제외하였다. 한 환자에서 SSRI가 처음 처방된 날짜를 추적개시일로 정하였다. 정신질환을 동반한 우울증에는 항 우울제와 항정신병약이 함께 처방되는 등 치료요법에 차이 가 있어 연구기간 동안 한 번 이상 정신질환으로 진단된 경 우(기질성 기분[정동]장애(F06.3), 조현병(F20, F21, F23.2), 분열정동성 장애(F25), 조병 에피소드(F30), 양극성 정동장애 (F31), 순환성 기분장애(F34.0), 상세불명의 기분[정동]장애 (F39)) 또는 항정신병약(amisulpiride, aripiprazole, bromperidol, chlorpromazine, clozapine, aloperidol, levomepromazine, molin- done, nemonapride, olanzapine, perphenazine, pimozide, queti-

apine, risperidone, ziprasidone, zotepin)을 처방받은 환자는 배 제하였다.

항우울제 복합요법은 한 처방전에서 2개 이상 의 항우울제가 처방되는 것으로 정의하였는데, 복합요법은 단일요법에 반응하지 않는 환자들에게 권해지기 때문에 이 들 환자를 연구대상에서 배제하였다. 총 7,464명의 환자가 분석에 포함되었고, 최종연구대상으로 포함된 환자들은 6개 월간 추적하여 투약지속성을 평가하였다(그림 2).

3. 처방지속도의 평가

처방지속도는 환자별로 처음 관찰된 처방 에피소드의 총

처방지속기간(total number of days from prescription initiation

to discontinuation)을 파악하여 평가하였다. SSRI처방정보에

서 처방시작일과 총투약일수정보를 확인하였고, 처방종료

일(처방시작일＋총투약일수−1)을 산출하였다. 대규모자료

를 이용한 투약순응도 연구에서 처방종료일과 이어지는 처

방시작일 사이의 시간 간격(refill gap)이 지속된 처방으로 인

정되는 범위(permissible gap) 내에 있는지, 벗어나는 범위

Figure 3. Episode construction

(excessive gap)에 있는지 평가하여 따라 지속성 여부를 판단 하였다. 본 연구에서는 처방약물에 대한 환자의 순응이 50%

달성되는 것을 기준으로 하여 처방 사이의 간격이 이전 처방 의 처방일수의 절반 보다 짧으면 처방 에피소드가 지속되는 것으로 정의하였으며, 길거나 같으면 이전의 처방 에피소드 가 중단되고, 이후 첫 처방일에 새로운 처방 에피소드가 시 작되는 것으로 정의하였다(그림 3).

같은 SSRI에서 용량 의 변경, SSRI종류의 변경은 처방 에피소드의 종료로 간주 하지 않았다. 처방지속도의 지표로서 SSRI처방 180일 지속 율(%)을 제시하였다.

4. 기저특성 및 공변량 정보의 수집

인구학적 변수로는 연령과 성별을 포함하였고, 연령은 5 세 단위로 범주화(65-69, 70-74, 75-79, 80-84, 85＋) 하였다.

처방시작일에 SSRI성분명, SSRI를 주로 처방받은 의료기관 의 종별, 지역별 정보를 확인하였다. 연구대상이 2곳 이상의 의료기관에서 SSRI를 처방받은 경우 빈번히 방문한 기관 및 상위 구분에 속하도록 분류하였다. 추적개시일 이전 6개 월 동안 진단명과 처방 자료를 이용하여 교란인자를 파악하 였다. 찰슨동반질환지수

를 이용하여 이환정도를 파악하였 고, 다음 질환에 대하여 1회의 입원진단 또는 2회 이상의 외 래진단 청구가 있으면 동반질환으로 간주하였다: 고혈압 (I10-13, I15), 허혈성 심질환(I20-25), 허혈성 뇌졸중(I63), 이상 지질혈증(E780), 당뇨병(E10-14), 알츠하이머 치매(F00, G30), 관절염(M15-19), 골다공증(M80-81), 만성폐쇄성폐질환(J40-44),

소화성 궤양(K25-28). 의료이용에 대한 정보는 추적개시일 6 개월 이전 진단명에 관련 없이 입원력 또는 응급실 이용력 이 있는지 확인하였다.

5. 통계분석

처방지속도와 연관된 요인을 파악하기 위하여 환자들을 SSRI처방개시 후 30일 이내에 처방을 중단하는 경우(이하, 30일 비지속군)와 31일 이상 유지하는 경우(이하, 30일 지속 군)로 분류하고, 처음 관찰된 처방지속기간 분포를 제시하 였다. 두 군의 특징을 t-검정과 카이제곱 검정을 이용하여 파악하였으며, 다중로지스틱회귀분석을 통해 30일 지속도 에 연관되어 있는 요인을 파악하였다. SSRI의 처방지속기간 을 처방 에피소드별로 구하고 Kaplan-Meier 방법을 이용하 여 첫 번째 관찰된 에피소드의 처방시작에서 중단까지의 기 간을 분석하였다. 약물처방의 30일 지속도의 분석에 있어서 지속된 처방으로 인정되는 범위을 이전 처방기간의 절반으 로 하였는데, 7일, 15일, 그리고 30일로 하였을 때의 평균지 속일을 구하였다. 통계적 가설검정은 양측검정으로 수행되 었고, p＜0.01인 경우 유의한 것으로 판단하였다. 모든 분석 은 SAS software (release 9.2; SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA)를 이용하여 수행되었다.

결 과

전체 처방에피소드에서 SSRI의 처방지속기간 중앙값은

Figure 4. Survival curve for persistence of selective serotonin re-

SSRI, Selective Serotonin Reuptake Inhibitors.

30.0일이었고, 평균은 86.2일이었다(그림 4). SSRI의 30일 지 속 환자는 50%였으나, 180일 지속 환자는 20.3%에 불과하 였다.

연구대상자를 30일 지속여부에 따라 구분하였고, 두 군의 특성을 비교하였다(표 1). 30일 비지속군에서 평균 지속기간 은 12.9 (±8.2)일이었으며, 30일 지속군은 161.9 (±103.2)일 이었다. 첫 30일 지속군과 비지속군에서 여성은 각각 69.5%, 70.8%로 두 군에 차이는 없었고(p=0.215), 평균연령도 72.3 (±5.7)세, 74.4 (±5.8)세로 두 군에 차이가 없었다(p=0.226).

지속군에서 가장 많이 쓰인 SSRI는 파록세틴(29.6%)이었고, 비지속군에서 가장 많이 쓰인 SSRI는 플루옥세틴(33.4%)이었 다(p＜0.001). 지속군은 SSRI 처방을 대도시 의료기관에서 받았 으며(p＜0.001), 삼차의료기관에서 처방받은 경우가 더 많았다 (p＜0.001). 찰슨동반질환지수는 지속군에서 평균 3.7 (±2.3), 비 지속군에서 평균 3.6 (±2.4)으로 두 군에서 유의한 차이가 없 었다(p=0.015). 대부분의 만성질환들은 30일 지속군에서 더 많은 경향이 있었는데, 고혈압(p＜0.001), 허혈성 뇌졸중(p

＜0.001), 당뇨병(p＜0.001) 그리고 치매(p＜0.001)는 그 차이 가 통계적으로 유의하였고, 허혈성 심질환(p=0.337), 이상지 질혈증(p=0.143), 관절염(p=0.031), 골다공증(p=0.078), 그리고 소화성 궤양(p=0.219)의 경우 통계적으로 유의하지 않았다.

만성폐쇄성폐질환은 30일 비지속군에서 더 많았으나 그 차 이가 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.691). 30일 지속군에 서 입원진료는 유의하게 적었으며(p＜0.001), 응급실 방문은 유의하게 많았다(p＜0.001).

30일 지속도에 영향을 미치는 요인을 로짓회귀분석을 통

하여 분석한 결과 환자의 연령, 성별은 30일 지속도와 유의 한 상관을 보이지 않았다(표 2). 플루옥세틴에 비하여 파록 세틴은 1.18배 30일 지속도가 유의하게 높았으며(95% CI:

1.03-1.35), 서트랄린은 1.27배(95% CI: 1.11-1.46), 그리고 시 탈로프람은 1.28배(95% CI: 1.10-1.49) 높았다. 플루복사민은 30일 지속도가 플루옥세틴에 비하여 1.21배 높은 경향은 있 었으나 통계적으로 유의하지는 않았다(95% CI: 0.96-1.54).

SSRI 처방을 대도시 의료기관에서 받은 경우와 비하여 시골 지역 의료기관은 30일 지속도를 0.75배(95% CI: 0.64-0.88) 낮 추었으며, 삼차의료기관에 비하여 이차의료기관은 0.76배 (95% CI: 0.65-0.87), 일차의료기관은 0.71배(95% CI: 0.63-0.79) 30일 지속도가 낮았다. 고혈압의 이환은 30일 지속도를 1.21배 유의하게 상승시켰으며(95% CI: 1.09-1.34), 허혈성 뇌졸중은 1.24배(95% CI: 1.11-1.39), 관절염은 1.15배(95% CI: 1.05-1.28), 그리고 골다공증은 1.16배(95% CI: 1.02-1.32) 30일 지속도를 높였다. 한편, 허혈성 심질환은 0.86배 30일 지속도를 떨어 뜨렸으며(95% CI: 0.76-0.98), 치매는 30일 지속도를 절반으 로 떨어뜨렸다(95% CI: 0.42-0.59). 고지혈증, 당뇨병, 만성폐 쇄성폐질환, 그리고 소화성 궤양은 30일 지속도를 떨어뜨리 는 경향을 보였으나 통계적으로 유의하지 않았다. 병원 입 원진료의 경험은 30일 지속도를 1.85배(95% CI: 1.65-2.08) 높였고, 응급실 방문은 30일 지속도를 0.71배 낮추었다(95%

CI: 0.59-0.85).

본 분석에서 지속된 처방으로 인정되는 범위로 적용한 이 전 처방기간의 절반은 기존 연구에서 활용되었던 15일 간격 과 30일 간격의 중간 정도 수준의 지속도를 보였다(표 3).

SSRI 처방 시작 이후 30일 지속도는 지속된 처방으로 인정 되는 범위를 이전 처방의 절반 기간을 적용하면 49.2%였으 나, 15일로 하면 32.5%, 30일을 적용하면 62.4%로 확인되었 다.

고 찰

본 연구에서 우리나라 노인 우울증 환자의 SSRI 30일 지

속도는 49.2%이고 180일 지속도는 전체 환자의 20.3% 이었

다. 항우울제의 순응도에 관한 기존 연구들은 치료 시작 이

후 조기 중단에 대한 다양한 결과들을 보고하였다. 영국의

일차의료기관을 기반으로 수행된 초기 연구에서 TCA를 시

작한 환자의 3분의 2가 한 달이 지나기 전에 약물을 중단하

였음을 보고하였다.

Peveler 등은 영국의 일차의료자료에

서 TCA 사용자의 40%가 치료 시작 12주 이내에 약물을 중

단함을 확인하였다.

Barbui 등은 이탈리아에서 6개월 동안

거의 50%의 환자가 한 번 또는 두 번 항우울제를 처방받았

다고 보고하였다.

독일에서 3년 동안 항우울제 처방양상

을 분석한 Ufer 등의 연구에서 약 40%가 환자가 항우울제

Table 1. General characteristics of study participants

Characteristics Non-persistent group N (%)

Persistent group

N (%) p-value*

Total number of days from prescription initiation to discontinuation

(Mean±SD) (12.9±8.2) (161.9±103.2)

Median [IQR] 11 [7-17] 141 [64-245]

[Min-Max] [1-30] [31-452]

Gender

Male 1,109 (29.2) 1,121 (30.5) 0.215

Female 2,685 (70.8) 2,549 (69.5)

Age group

(Mean±SD) (74.4±5.8) (72.3±5.7) 0.226

65-69 1,431 (37.7) 1,418 (38.6) 0.780

70-74 1,113 (29.3) 1,052 (28.7)

75-79 725 (19.1) 717 (19.5)

80-84 383 (10.1) 359 (9.8)

≥85 142 (3.7) 124 (3.4)

First SSRI prescribed

Fluoxetine 1,267 (33.4) 874 (23.8) ＜0.001

Paroxetine 960 (25.3) 1,085 (29.6)

Sertraline 800 (21.1) 832 (22.7)

Citalopram 602 (15.9) 722 (19.7)

Fluvoxamine 165 (4.3) 157 (4.3)

Type of medical Institution

Tertiary care 1,836 (48.4) 2,198 (59.9) ＜0.001 Secondary care 613 (16.2) 502 (13.7)

Primary care 1,345 (35.5) 970 (26.4) Regional area

Metropolitan cities 1,819 (47.9) 1,863 (50.8) ＜0.001 Cities in province 612 (16.1) 708 (19.3)

Small towns in a province 778 (20.5) 719 (19.6)

Rural areas 585 (15.4) 380 (10.4)

Charlson comorbidity Index

(Mean±SD) (3.6±2.4) (3.7±2.3) 0.015

Comorbidity

Hypertension 1,449 (38.2) 1,719 (46.8) ＜0.001

Ischemic heart disease 632 (16.7) 642 (17.5) 0.337 Ischemic stroke 814 (21.5) 1,076 (29.3) ＜0.001

Dyslipidemia 323 (8.5) 348 (9.5) 0.143

Diabetes mellitus 1,181 (31.1) 1,275 (34.7) ＜0.001

Dementia 216 (5.7) 424 (11.6) ＜0.001

Arthritis 1,265 (33.3) 1,311 (35.7) 0.031

Osteoporosis 589 (15.5) 625 (17.0) 0.078

Chronic obstructive pulmonary disorder 603 (15.9) 571 (15.6) 0.691

Peptic ulcer 1,087 (28.7) 1,099 (29.9) 0.219

Any cause of admission to hospital

No 1,959 (51.6) 2,026 (55.2) ＜0.001

Yes 1,835 (48.4) 1,644 (44.8)

Any cause of ER visit

No 3,545 (93.4) 3,327 (90.7) ＜0.001

Yes 249 (6.6) 343 (9.3)

ER, emergency room; SD, standard deviation; SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors.

*p-value was estimated by chi-square test for categorical variable, t-test for continuous variable.

†

If a study participant visited two or more of medical institution or regional area, he or she was classified to the category of the institution or the regional area of the most frequent visit or higher level.

‡

Type of medical institution and regional area was classified according to the SSRI prescription information.

Table 2. Factors associated with 30-days persistence of selective serotonin reuptake inhibitor use among the elderly depressive patients Characteristics Univariate analysis Multivariate analysis

cOR* [95% CI] aOR

[95% CI]

Gender 　

Male 1.00 1.00

Female 0.94 [0.85-1.04] 0.98 [0.88-1.08]

Age group

65-69 1.00 1.00

70-74 0.95 [0.85-1.07] 0.91 [0.81-1.02]

75-79 1.00 [0.88-1.13] 0.94 [0.82-1.07]

80-84 0.95 [0.81-1.11] 0.91 [0.77-1.07]

≥85 0.88 [0.69-1.13] 0.89 [0.69-1.15]

First SSRI prescribed

Fluoxetine 1.00 1.00

Paroxetine 1.64 [1.45-1.85] 1.18 [1.03-1.35]

Sertraline 1.51 [1.32-1.72] 1.27 [1.11-1.46]

Citalopram 1.74 [1.51-2.00] 1.28 [1.10-1.49]

Fluvoxamine 1.38 [1.09-1.75] 1.21 [0.96-1.54]

Type of medical institution

Tertiary care 1.00 1.00

Secondary care 0.68 [0.60-0.78] 0.76 [0.65-0.87]

Primary care 0.60 [0.54-0.67] 0.71 [0.63-0.79]

Regional area

Metropolitan cities 1.00 1.00

Cities in province 1.13 [1.00-1.28] 1.11 [0.98-1.26]

Small towns in a province 0.90 [0.80-1.02] 0.92 [0.81-1.04]

Rural areas 0.63 [0.55-0.73] 0.75 [0.64-0.88]

Comorbidity

Hypertension 1.43 [1.30-1.56] 1.21 [1.09-1.34]

Ischemic heart disease 1.06 [0.94-1.20] 0.86 [0.76-0.98]

Ischemic stroke 1.52 [1.37-1.69] 1.24 [1.11-1.39]

Dyslipidemia 1.13 [0.96-1.32] 0.95 [0.81-1.12]

Diabetes mellitus 1.18 [1.07-1.30] 1.00 [0.90-1.11]

Dementia 0.46 [0.39-0.55] 0.50 [0.42-0.59]

Arthritis 1.11 [1.01-1.22] 1.15 [1.05-1.28]

Osteoporosis 1.12 [0.99-1.26] 1.16 [1.02-1.32]

Chronic obstructive pulmonary disorder 0.98 [0.86-1.11] 0.90 [0.79-1.02]

Peptic ulcer 1.07 [0.96-1.18] 0.96 [0.86-1.06]

Any cause of admission to hospital

No 1.00 1.00

Yes 1.15 [1.05-0.26] 1.85 [1.65-2.08]

Any cause of ER visit

No 1.00 1.00

Yes 0.68 [0.58-0.81] 0.71 [0.59-0.85]

OR, odds ratio; CI, confidence interval; SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors; ER, emergency room.

*Calculated using logistic regression analysis.

†

Calculated using logistic regression adjusting for age group, gender, index drug of selective serotonin reuptake inhibitors, hypertension, ischemic stroke, diabetes mellitus, arthritis, regional area and type of medical institution.

‡

If a study participant visited two or more of medical institution or regional area, he or she was classified to the category of the institution or the regional area of the most frequent visit or higher level.

§

Type of medical institution and regional area was classified according to the SSRI prescription information.

Table 3. Sensitivity analysis of different criteria for persi- stence with selective serotonin reuptake inhibitor use among the elderly depressive patients

Parameter

Permissible gap Half of

previous days’ supply

7 days 15 days 30 days

Proportion of patients persistent with SSRIs (%) according to days from index prescription date

7 81.3 80.8 85.5 90.8

15 63.7 55.1 66.1 79.6

30 49.2 25.2 32.5 62.4

45 43.3 15.5 22.5 51.6

60 38.0 9.9 16.6 43.0

90 31.8 6.8 12.4 35.8

180 20.3 3.2 6.2 21.3

Time to discontinuation (days) Median

[IQR]

30 [11-138] 20 [10-31] 26 [14-42] 50 [21-155]

Mean±SD 86.2±104.1 33.6±48.6 45.3±62.0 94.6±97.2 SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor; IQR, interquartile range; SD, standard deviation.

처방을 한 번만 처방받은 것으로 확인되었다.

Serna 등은 스페인에서 후향적 코호트연구를 수행하여 최대 5년간 추 적관찰 하였을 때, 항우울제 투약 후 첫 4개월 이내 전체 환 자의 절반 이상이 투약을 중단하였다고 보고하는 등

선행 연구에서도 순응도가 낮은 수준이라고 평가하였다. Poluzzi 등 은 이탈리아에서 연령군, 약효군에 따른 항우울제 6개월 투 약지속도를 제시하였는데, 65세 이상 노인에서 전체 항우울 제 42%, TCA의 경우 28%, SSRI는 39%로 본 연구와 비교하 여 지속수준이 다소 높았으며, 약효군별로 지속도에 차이가 있음이 보고되었다.

Keene 등은 미국에서 SSRI 180일 지 속도가 대략 46% 수준이었고, 서방형 제제인 파록세틴 지 속도가 속방형 SSRI 보다 더 높게 나타났다고 보고하였 다.

한편, Lin 등은 치료 시작 후 6-8주가 지난 환자들의 보험자료를 분석하여 32-42%의 환자만이 처방받은 항우울 제를 조제받았음을 보고하였는데 치료의 조기 중단 뿐만 아니 라, 의사에 지시에 순응하지 않는 문제가 있음이 나타났다.

McCombs 등은 미국 캘리포니아 건강보험자료를 이용하여 우 울증 환자의 투약순응도를 평가하였는데 의사의 진료지침 순 응과 환자의 의사처방 순응을 별개로 평가하기 어렵다는 것 을 지적하였다.

그러나, Hansen 등은 처방조제기록을 이용 한 후향적 연구를 통해 대규모자료에서 항우울제 비순응을 스크리닝하고 조기에 적절한 임상적 중재를 가하는 것이 도 움이 될 것이라고 주장하였다.

본 연구와 같이 대규모자 료를 이용하여 항우울제 투약순응도를 평가하는 연구가 다

수 수행되었으며, 처방 시작 후 6개월 이내 조기 중단수준, 약효군별, 제형별 지속수준에 차이가 있음이 밝혀졌고, 처 방지속성을 개선하기 위한 노력이 필요함을 알 수 있었다.

SSRI의 30일 지속도에 영향을 미치는 요인을 보정하였을 때, 플루옥세틴의 지속도는 다른 SSRI에 비하여 낮았다. 이 는 플루옥세틴의 잘 알려진 부작용인 수면장애, 불안의 증 가 등 중추신경계 자극증상을 고려하여 노인에게 장기간 처 방하는 것을 피하는 것에서 기인하는 것일 수 있다.

만성 질환은 SSRI의 지속도에 영향을 미치는 요인이었는데, 고혈 압, 허혈성 뇌졸중, 관절염, 그리고 골다공증 가진 환자들은 그렇지 않은 환자들에 비하여 30일 지속도가 더 높았다. 일 반적으로 우울증 환자에서 이러한 동반질환의 유병율이 일 반 인구 집단에 비하여 높고 동반질환은 환자상태와 치료 결과에 영향을 미침이 알려져 있다.

장기간 치료를 요하 는 만성질환에서는 급성질환에 비하여 투약순응도가 낮아 주의를 요하며,

기존 연구에서 2개 이상의 심혈관질환 및 대사성질환이 동반된 경우 급성기 투약순응도를 낮추는 것 으로 보고되었으나, 본 연구의 결과 만성질환을 동반한 경 우 오히려 순응도를 높임이 확인되었다.

Katon 등은 8,040 명의 우울증 환자에서 심혈관 질환의 동반여부와 투약순응 도를 평가해 본 결과 항우울제에 잘 순응하는 환자군에서 심혈관질환 치료에 더 잘 순응하는 것을 확인할 수 있었고, 이들 환자에서 의료비 지출이 유의하게 감소한 것을 확인하 였다.

본 연구에서는 다른 만성질환의 이환 여부만이 확 인되어서 각 질환에서의 순응도는 알 수 없다는 제한점이 있다. 질환별로 순응도와 연관성이 다르게 나타나는 것은 연구 대상자 집단에서 각 질환의 순응도에 차이가 있음을 시사하는 것으로 이해할 수 있다. 또한, 투약순응도의 결정 요인으로 의사 환자간의 의사소통의 방식 등을 포함하는 의 료서비스 공급자 요인, 보건의료전달체계 등의 제도적 요 인, 사회인구학적 변수 등의 환자요인 등이 있으나 보험자 료만으로는 측정되기 어려운 한계가 있었다.

민감도분석에서 지속된 처방으로 인정되는 범위를 이전

처방일수의 절반으로 정의하게 되면 15일과 30일로 정의하

였을 때의 중간 정도의 지속도를 확인할 수 있었고, 절반의

환자들이 치료 효과를 보는데 필수적인 30일 처방지속을 채

우지 못하는 것이 확인되었다. 우리나라의 경우 현행 보험

급여기준상 일차의료기관에서 정신건강의학과 전문의가 아

닌 진료의가 SSRI를 처방할 경우 주요우울증상이 2주 이상

지속되고, 타약제로서 효과가 없거나 부작용이 심한 경우

투약이 가능하며, 투여용량 및 투여기간은 상용량으로 60일

정도 인정하되, 더 이상의 약제 투여가 요구되는 경우 정신

건강의학과 전문의에게 의뢰하도록 규정되어 있다. 이러한

건강보험급여기준으로 인해 정신건강의학과 전문의가 아닌

일차진료의가 SSRI를 60일 이상 처방할 경우 정신건강의학

과 전문의에게 의뢰하거나 치료약제를 변경하는 과정에서 진료연계의 실패에서 비롯하는 지속도 감소의 가능성이 제 기되었다. 본 연구에는 처방의사의 전문과목에 대한 정보를 제시하지 못하였다는 한계점이 있으나, 민감도분석에서 60 일을 전후한 지속도 감소가 두드러지는 양상은 아니었으며, 오히려 치료 시작 첫 한 달간 지속도의 감소가 급격하였다.

따라서 항우울제 처방 시 우울증의 재발 및 재삽화 방지를 위해 처방기간의 지속성을 유지하는 노력이 요구되며, 치료 경과를 고려한 보험급여기준의 적절성과는 별개로 순응도 를 높이기 위한 노력이 필요함을 알 수 있었다. 향후 심평원 자료를 이용한 투약순응도 연구에서는 보험기준뿐만 아니 라 실제 임상진료에서 관행까지 고려하여 순응도를 정의하 는 여러 연구방법을 적용하고, 결과를 비교하여 심평원자료 와 약물의 특성에 적합하였는지 평가하는 추가적인 연구 수 행이 요구된다.

심평원자료가 우리나라 모든 보험적용 진료를 포함하고, 항우울제는 처방약으로만 쓰이기 때문에 본 연구는 높은 대 표성을 확보하였다. 본 연구에서는 처방시작일 및 처방일수 의 분포에 따라 처방지속성을 파악하였는데, 개인을 기반으 로 데이터를 재구성하여 분석하였다. 이는 기존 연구들에서 활용하던 방법을 국내 자료에서 구현한 것으로 국외의 연구 와도 비교성을 가진다는 강점이 있다. 하지만, 본 연구의 단 점으로 환자의 투약지속 여부를 직접 확인하지 못하였고, 진단과 처방을 보험청구자료에 기반하여 파악하였다는 것 이 지적될 수 있다. 본 연구에서 활용된 보험청구자료를 활 용한 간접측정방법은 투약순응도를 평가하는데 널리 이용 되고 있으나,

심평원자료에서 확인한 지속도가 실제 투약 순응도와 어느 정도 일치하는지 확인하는 추가적인 연구가 필요하다. 또한 본 청구자료에서 우울증 진단명의 타당도가 확인되지 않은 점도 한계점이 될 수 있다. 65세 이상 노인에 서는 가능성이 낮을 것으로 예상되나, 정신건강의학과 질환 의 경우 드물게 환자가 추후 보험가입 등을 포함한 제약을 우려하여 건강보험적용 진료를 꺼리는 경향이 있어서 청구 가 누락되었을 수 있으며, 임상적 증상에 따라 처방이 이루 어졌으나, 추후 면밀한 추적관찰 과정에서 MDD로 확진되 지 않은 환자는 업코딩되었을 가능성이 있어 우울증 진단명 의 타당도 평가가 필요하다. 마지막으로, 현재 널리 쓰이고 있는 에시탈로프람이 분석에 포함되지 않았다는 한계점이 있다. 에시탈로프람은 우리나라에서 2005년 11월에 보험적 용이 시작되었는데, 국외에서 다른 SSRI에 비하여 순응도가 더 좋음이 보고된 바 있고,

따라서 우울증 환자에서 더 높 은 임상적 효과와 함께 의료이용을 감소시킬 수 있는 가능 성이 있다.

따라서 추후 에시탈로프람의 사용이 충분하게 포함된 자료에서 순응도 평가를 수행하여 보는 추가 연구가 필요하다.

결 론

SSRI의 30일 지속도는 49.2%로서 절반의 환자들이 SSRI 의 효과 발현까지 약물처방을 유지하지 못하여 처방지속기 간이 적절하다고 판단하기 어려움을 확인하였고, 연구기간 중 시판중인 SSRI 별로 보았을 때 플루옥세틴의 처방지속 수준이 유의하게 낮았다. 주기적인 추적관찰이 필요한 만성 질환에 이환된 환자에서 SSRI의 순응도가 더 높았으나, 만 성질환 이환 외에 순응도에 영향을 미치는 요인이 다양하므 로, 이를 고려하여 처방지속성 유지를 위하여 노력하여야 할 것이다. 특히 시골지역, 일차의료기관의 경우 노인 우울 증 환자에서 SSRI의 순응도를 높이기 위한 전략을 개발하 고 자원을 집중시키는 것이 필요하다.

감사의 글

본 연구는 2010년 보건장학회 연구비지원에 의하여 수행 되었습니다.

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