Vol. 13, No. 3, September, 2006
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＜접수일：2006년 5월 17일, 심사통과일：2006년 7월 5일＞
※통신저자：송 영 욱
서울시 종로구 연건동 28 서울대학교 의과대학 내과학교실
Tel：02) 2072-2234, Fax：02) 747-0485, E-mail：[email protected] 본 논문은 한국과학재단 국가지정연구실 지원으로 수행되었음.
저용량의 아스피린이 통풍성 관절염 환자의 혈청 및 소변 요산치에 미치는 영향
가천의과대학교 내과학교실*, 서울대학교 의과대학 내과학교실
최효진*․이윤종․박정진․이정찬․이은영․이은봉․송영욱
= Abstract =
The Effect of Low Dose Aspirin on Serum and Urinary Uric Acid Level in Gouty Arthritis Patients
Hyo Jin Choi*, Yun Jong Lee, Jeong Jin Park, Jung Chan Lee, Eun Young Lee, Eun Bong Lee, Yeong Wook Song
Department of Internal Medicine, Gachon Medical School*, Incheon,
Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea
Objective: To investigate the effect of low dose aspirin on serum and urinary uric acid level in gouty arthritis patients.
Methods: 22 male gouty arthritis patients (12 treated with allopurinol and 10 with benzbro- marone) were enrolled in a prospective study. Mean age (±SD) was 57.3±10.4 years. Patients had been treated with hypouricemic agent for at least 3 months. Low dose of aspirin (100 mg/
day) were administered for 4 weeks. During the study period, hypouricemic agents were re- mained on the same dosage. Demographic data were collected at baseline. Laboratory tests including serum uric acid, blood urea nitrogen, creatinine, 24 hours urine uric acid, creatinine clearance (Ccr), and 24 hours urine urea nitrogen were measured at baseline and then every 4 weeks for 12 weeks.
Results: At baseline, there was no difference in age, serum uric acid, 24 hours urine uric acid, Ccr and 24 hours urine urea nitrogen between allopurinol and benzbromarone groups. After aspirin treatment, levels of serum uric acid (p=0.901 by paired t-test in allopurinol group, p=0.617 in benzbromarone group), 24 hours urine uric acid (p=0.789, p=0.410 ), Ccr (p=0.480, p=0.219 ), 24 hours urine urea nitrogen (p=0.284, p=0.250) did not change significantly at 0 and 4 weeks.
Acute gouty attack did not occur during the study period.
Conclusion: Low dose aspirin does not influence serum uric acid level or urinary uric acid excretion in gouty arthritis patients treated with allopurinol or benzbromarone.
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서 론
통풍은 요산의 체내 과잉 합성이나 배설 장애로 인하여 과포화된 요산이 조직에 침착되어 일으키는 일련의 증후군이다. 저용량의 아스피린은 통풍성 발 작을 유발하는 것으로 알려져 있으나 (1,2) 심근 경 색, 색전증의 위험을 줄일 수 있는 약제이다. 최근 Harris 등은 프로베네시드를 복용하는 통풍 환자에서 저용량의 아스피린이 체내 요산의 변화를 유발하지 않는다고 보고하였으나 (3) 다른 요산 강하제에 대 해서는 아직까지 논란의 여지가 있다. 이에 저자 등 은 allopurinol과 benzbromarone 치료로 혈청 요산치 가 비교적 안정적으로 조절되는 통풍성 관절염 환자 에서 저용량의 아스피린을 투여하여, 관절염 발작과 혈청 또는 소변 요산에 미치는 영향을 전향적으로 조사하였다.
대상 및 방법 1. 대상
2001년 9월 1일부터 2004년 5월 31일까지 서울대 학교병원 류마티스내과 외래를 방문한 통풍성 관절 염 환자를 대상으로 하였다. 대상 환자는 최근 6개 월 동안 혈청 요산 7 mg/dL 미만, 혈청 크레아티닌 농도 2 mg/dL 미만이며 통풍 발작이 없었고, 최근 3 개월간 요산 강하제 용량이 일정한 남자 환자로 임 상 연구에 동의한 자를 대상으로 하였다. Allopurinol 을 복용하는 환자 12명과 benzbromarone을 복용하는 환자 10명을 대상으로 하였다. 콜히친 혹은 비스테 로이드성 항염제를 복용 중인 자는 allopurinol군에 5 명, benzbromarone 군에 6명이었다. 제외 기준으로 아스피린에 대한 금기증(알레르기, 간질환, 당뇨병성 망막증, 위궤양이나 출혈성 경향 또는 항응고제를 복용 중인 경우), 요산 수치에 영향을 줄 수 있는 다른 약제(이뇨제, 항결핵제, levodopa, cyclosporine, 고용량의aspirin)를 복용하는 경우, 또는 warfarin 복 용하는 경우는 제외하였다. 아스피린은 하루에 100 mg씩 4주간 투여하였고 4주 간격으로 12주까지 추 적 관찰하였으며, 연구 기간 중 요산 강하제는 기존 용량을 유지하였다. 환자들은 식이에 제한을 받지
않고 평소의 식습관대로 식사하게 하였다. 연구 시 작 시 허혈성 심질환의 위험 인자와 키, 몸무게, 혈 압을 측정하였다. 말초 혈액 검사에서 헤모글로빈, 적혈구침강속도, 콜레스테롤, 요산, 간 기능을 검사 하였고, 24시간 소변에서 요산, 크레아티닌 청소율 (Ccr), 요소 질소(urea nitrogen)를 검사하였다. 그 외 혈액 응고 검사와 심전도 검사를 시행하였다. 통풍 발작 여부는 문진을 통해 조사하였다. 신체 진찰과 혈액 및 소변 검사를 4주 간격으로 추적 검사하였다.
2. 통계
Allopurinol 군과 benzbromarone 군 사이에 임상 변 수의 평균 비교는 student t-test를 이용하였고, 시간 에 따른 요산 및 다른 검사 결과의 비교는 paired t-test와 반복 ANOVA법을 사용하였다. SPSS 10.0 프 로그램을 이용하였으며 p 값은 0.05 미만을 의미 있 는 것으로 보았다.
결 과 1. 기본 특성
총 22명의 환자를 대상으로 하였으며 평균 연령 (±표준 편차)은 57.3±10.4세(allopurinol vs. benzbroma- rone; 59.0±9.3 vs. 55.2±11.8세)였다. 이 중 고혈압 16명, 흡연력 10명, 고콜레스테롤혈증(LDL＞130 mg/
dL) 6명, 과체중(정상 체중의 120% 이상인 자) 5명, 허혈성 심질환의 가족력 2명, 좌심실 비대 2명, 당뇨 1명이었다(표 1). Allopurinol 군은 하루 평균 241.6±
66.8 mg, benzbromarone 군은 57.5±23.7 mg을 복용 중이었다. 전체 환자에서 아스피린 투여전의 혈청 요산 5.3 mg/dL, 24 시간 소변 요산 474.2 mg/day, Ccr 85.2 mL/minute, 24 시간 소변 요소 질소 9.1 g/
day였고 allopurinol 군과 benzbromarone 군에서 유의 한 차이는 없었다(표 2).
2. 혈청 및 소변 요산치 변화
Allopurinol 군에서 평균 혈청 요산은 0, 4, 8, 12주 에서 각각 5.5 mg/dL, 5.4 mg/dL, 5.9 mg/dL, 5.7 mg/
dL, 24 시간 소변 요산은 401.6 mg/day, 422.8 mg/day, 434.4 mg/day, 463.4 mg/day, Ccr은 81.4 mL/minute, 77.0 mL/minute, 75.9 mL/minute, 88.6 mL/minute이었
고 시간에 따른 변화는 통계학적으로 유의하지 않았 다(p＞0.05, 반복 ANOVA법). Benzbromarone 군에서 평균 혈청 요산은 0, 4, 8, 12주에서 각각 5.1 mg/dL, 4.9 mg/dL, 5.2 mg/dL, 5.3 mg/dL, 소변 요산은 561.4 mg/day, 687.1 mg/day, 547.2 mg/day, 569.0 mg/day, Ccr은 89.1 mL/minute, 82.1 mL/minute, 90.5 mL/min- ute, 86.5 mL/minute로 역시 의미 있는 차이를 보이
지 않았다. 소변 요소 질소는 allopurinol 군에서 8.8 g/day, 9.8 g/day, 9.0 g/day, 10.8 g/day, benzbromarone 군에서 9.6 g/day, 8.4 g/day, 9.0 g/day, 9.4 g/day로 시간에 따라 차이를 보이지 않아 연구 기간 동안 식 이 단백질 섭취의 차이가 없음을 알 수 있었다.
Allopurinol 군에서 0주와 4주 사이에 짝지은 두 평 균치 비교를 하였을 때 혈청 요산(p=0.901), 24시간 Table 1. Demographic characteristics of gout patients at baseline
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Total Allopurinol (n=12) Benzbromarone (n=10) p-value ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Age (years) 57.3±10.4 59.0±9.3 55.2±11.8 0.400*
Height (cm) 168.8±3.9 168.3±4.3 169.5±3.5 0.535*
Weight (kg) 69.7±8.7 66.9±5.3 73.4±11.2 0.093*
BMI (kg/m2) 24.2±2.8 23.6±1.7 25.1±3.9 0.331*
Triglyceride (mg/dL) 233.7±169.7 232.9±195.5 234.7±143.1 0.981*
Risk factor of IHD
Family history of IHD 2 0 2 0.195**
Smoking history 10 6 4 0.691**
Low density lipoprotein 6 5 1 0.162**
130 mg/dL
Hypertension 16 9 7 1.000**
Systolic blood pressure 140.7±22.7 138.7±22.6 143.2±23.9 0.653*
Diastolic blood pressure 87.8±14.8 86.8±12.7 88.9±17.6 0.753*
Left ventricular hypertrophy 2 0 2 0.195**
Diabetes mellitus 1 1 0 1.000**
Weight ＞120% of IBW 5 1 4 0.109**
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Table 2. Laboratory data of gout patients at baseline
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Total Allopurinol Benzbromarone p-value*
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ESR (mm/hour) 8.5±8.0 11.2±9.9 5.3±3.0 0.071
Cholesterol (mg/dL) 201.1±33.8 207.6±33.9 193.3±32.6 0.327
Creatinine (mg/dL) 1.1±0.1 1.1±0.1 1.0±0.1 0.084
Serum uric acid (mg/dL) 5.3±1.2 5.5±0.6 5.1±1.6 0.488
Ccr (mL/minute) 85.2±19.9 81.4±16.0 89.1±23.5 0.403
24 hours urine
Uric acid (mg/day) 474.2±213.4 401.6±146.6 561.4±254.0 0.080 Urea nitrogen (g/day) 9.1±2.1 8.8±1.9 9.6±2.3 0.419 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Data are shown as mean±SD. ESR: erythrocyte sedimentation rate, Ccr: creatinine clearance, *Student t-test, between allopurinol and benzbromarone groups
소변 요산(p=0.789), Ccr (p=0.480), 24시간 소변 요소 질소(p=0.284)는 유의한 차이를 보이지 않았다.
Benzbromarone 군에서도 혈청 요산(p=0.617), 24시간 소변 요산(p=0.410), Ccr (p=0.219), 24시간 소변 요소 질소(p=0.250)의 차이는 유의하지 않았다(그림 1). 요 산 분획 배출(Fractional excretion of uric acid)은 0, 4 주에 짝지은 두 평균치 비교 시 allopurinol 군은 각각 1.1%, 1.3% (p=0.361 by paired t-test)이었으며 benzbro- marone 군에서도 2.6%과 2.4% (p=0.610)로 차이를 보이지 않았다. 아스피린 사용 후 두 군 모두에서 급성 통풍성 발작은 없었다.
결론적으로 3개월 이상 allopurinol이나 benzbroma- rone을 일정하게 복용중인 통풍 환자에서 아스피린 (100 mg/day)을 투여 시 혈청이나 소변 요산 수치에
유의한 영향을 주지 않았고 급성 통풍성 발작은 발 생하지 않았다.
고 찰
통풍은 혈청 요산 농도가 증가하고 monosodium urate monohydrate crystal이 관절이나 연조직에 침착하여 염증과 통증을 유발하고, 때로는 활동 장애와 관절 의 변형까지 초래하며, 신장에서는 세뇨관, 간질 조 직을 침범할 뿐만 아니라 신 결석을 형성하여 신기 능의 장애를 초래하는 질환이다. 요산은 purine 대사 물로서 영장류에서는 하등 동물의 경우와 달리 uricase 가 없으므로 신장을 통해 배설된다. 요산은 체내에 서 98% 이상이 monosodium urate의 형태로 존재하고 Fig. 1. Serial measurement of serum uric acid levels (A), 24 hours urine uric acid levels (B), creatinine clearance (C), 24 hours urine urea nitrogen (D) after low dose aspirin treatment. ◆: allopurinol group, □: benzbromarone group, Ccr: creatinine clearance. Mean SD, *paired t-test, **repeated ANOVA test.
혈장에서 6.8 mg/dL이면 포화상태에 도달하는데 일 반적으로 고요산혈증은 남자에서는 7.0 mg/dL, 폐경 전 여자에서는 6.0 mg/dL이상으로 정의한다 (4,5).
통풍은 서구 남성의 최소 1%에 이환 되어 있고 남 녀의 비는 7∼9：1 정도이며 통풍의 위험 요인으로 는 고요산혈증, 고지혈증, 부갑상선 항진증, 고혈압, 갑상선 기능 저하증, 비만, 식생활 습관, 약물 등이 다 (6). Brand 등은 Framingham 연구에서 고요산혈증 이 있으면 심혈관 질환의 위험도가 약 2배로 증가함 을 보고하였고 (7) Bengtsson 등도 1,462명의 스웨덴 여성에서 고요산혈증이 나이, 혈압, 흡연, 콜레스테 롤, 이뇨제의 사용과 관계없이 사망률과 양의 상관 관계가 있음을 보고한 바 있다 (8). 고요산혈증의 원 인은 요산 배설의 감소와 요산 생성의 증가로 분류 할 수 있고, 약물 중에는 ethanol, thiazides를 포함한 이뇨제, ethambutol, pyrazinamide, levodopa, me- thoxyflurane, cyclosporine, warfarin 등이 혈중 요산을 높이는 것으로 보고되었다 (9,10).
통풍 환자는 대개 고혈압이나 심혈관 질환을 갖고 있는 경우가 많은 것으로 알려져 있으며 (11), 허혈 성 심질환의 위험인자를 갖는 통풍 환자가 임상에서 드물지 않으나 이들 환자에게 아스피린을 사용하는 것은 혈중 요산 농도에 대한 영향을 줄 수 있으므로 쉽게 결정하기 어렵다. 이에 저자 등은 요산 강하제 인 allopurinol과 benzbromarone을 복용 중인 통풍 환 자에서 저용량의 아스피린을 사용하였을 때, 혈청 및 소변 요산치의 변화와 급성 발작의 여부에 관해 알아보고자 전향적 연구를 시행하였다. 저용량의 아 스피린(100 mg/day)을 4주간 투여 후 측정한 혈청 요산, 24시간 소변 요산, Ccr, 24시간 소변 요소 질 소는 allopurinol군과 benzbromarone군에서 의미 있는 변화가 없었다. 아스피린은 용량에 따라 혈중 요산 수치에 미치는 영향이 달라져, 저용량인 경우에는 요산의 신장배설을 감소시키고 고용량인 경우에는 반대로 신장배설을 증가시킨다. 즉, 저용량의 아스피 린은 요산의 세뇨관 배설에 관계하는 운반체계(tran- sport system)에 경쟁적으로 작용하여 신장 청소율을 감소시키고 요산과 단백질의 결합에도 경쟁적으로 작용하여 단백질 결합 요산의 감소로 혈중 요산 농 도를 증가시키며 요산의 조직 침착을 증가시키는 쪽 으로 작용하게 된다. 그러나 일일 3 g 이상의 고용
량을 복용하면 세뇨관에서 분비뿐만 아니라 재흡수 과정도 억제하여 결과적으로는 요산의 신장 배설을 증가시킨다 (1,2). 최근 아스피린은 고전적인 항염 진 통 효과보다는 항혈소판 작용을 목적으로 임상에서 더 많이 사용되는데, 대표적인 예가 허혈성 심질환 에서 일차예방 및 이차예방 약제로서의 이용이다.
협심증 환자나 심근 경색의 병력이 있는 환자에서 아스피린은 심근 보호 효과가 입증된 바 있으며, 허 혈성 심질환의 병력이 없는 사람에서도 일차예방 효 과가 있음이 보고되었다 (12). 예방목적으로 사용되 는 아스피린의 용량은 계속 감소하는 추세로, 일차 예방 효과를 보고한 연구에서는 격일 325 mg 또는 일일 80 mg의 용량을 사용한 바 있고 이차예방 목 적으로 추천되는 용량은 75∼325 mg/day이다 (12,13).
저용량의 아스피린 사용이 혈중 요산 농도 혹은 통풍성 관절염 발작에 미치는 영향에 대한 연구는 많지 않다. Sorensen 등은 정상인에서 일일 80 mg씩 5 일간 benzbromarone을 복용시킨 후 아스피린을 650 mg/일부터 시작하여 5,200 mg/일까지 증량하면서 혈 중 요산의 약물동력학적 변화를 조사한 결과 혈장 요산이 증가됨을 관찰하였다 (14). 그러나 최근 Harris 등은 프로베네시드 사용 중인 11명의 통풍 환자를 대상으로 저용량의 아스피린(325 mg/day)을 사용한 연구에서 프로베네시드 단독과 프로베네시드와 아스 피린 동시 투여, 프로베네시드 투여 6시간 후 아스 피린을 투여한 군에서 각각 혈청 요산(6.22 mg/ dL vs. 6.36 mg/dL vs. 6.30 mg/dL, p=0.37)과 소변 요산 (539 mg/day vs. 519 mg/day vs. 627 mg/day, p=0.09)의 변화를 유발하지 않는다고 보고하였다 (3). 반면에 Caspi 등은 49명의 노인 환자에서 저용량의 아스피 린(75, 150, 325 mg/day)을 각각 1주일씩 증량하여 연속적으로 투여한 연구에서 75 mg/day의 아스피린 에서도 소변의 요산 배출률이 기저 값보다 최소 15% 이상 유의하게 감소하고 혈청 요산 수치가 유 의하게 증가한다고 보고하였다 (15).
본 연구는 Harris 등의 연구에 비해 아스피린을 비 교적 긴 시간(4주) 투여하여 혈청 및 소변 요산치의 변화가 없음을 보였고 아스피린 투여로 인한 통풍 발작 여부를 조사한 점에서 임상적 의의가 있으며, Caspi 등의 연구가 고요산혈증과 통풍 환자를 배제 한 고령(＞60세)의 환자이었던 점에 비해 본 연구는
비교적 젊은 나이의(평균 57.3세) 통풍 환자를 대상 으로 한 점이 다르다. 제한점은 표본 수가 적어서 충분한 통계적 검정력의 부족에 의해 유의한 결과를 얻지 못할 가능성이 있다는 점과, 임상 적용 면에서 12주 이후 장기적인 아스피린 투여에 대한 효과를 예측하기 어려울 수 있다는 가능성이다. 그러나 본 연구는 저용량의 아스피린(100 mg/day)를 4주 투여 후 혈청 및 소변 요산치의 변화나 통풍 발작이 없어 허혈성 심질환을 가진 통풍 환자에서 저용량의 아스 피린 사용이 가능함을 시사하였다. 향후 다른 요산 강하제에 대해서도 임상 연구가 필요할 것으로 생각 된다.
결 론
본 연구에서 저자 등은 통풍성 관절염 환자에게 저용량의 아스피린(100 mg/day)을 투여하고 추적 관 찰한 결과, 통풍성 발작이 새로 유발되거나 혈청 또 는 소변의 요산이 변화되지 않음을 관찰하였다. 따 라서 심혈관계 질환을 가진 통풍성 관절염 환자에서 예방이나 치료 목적으로 저용량의 아스피린을 사용 할 경우 요산치에 영향을 미치지 않을 것으로 사료 된다.
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