Vol. 11, No. 1, March, 2004
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＜접수일：2003년 12월 6일, 심사통과일：2004년 2월 14일＞
※통신저자：이 지 수
서울특별시 양천구 목동 911-1 이화여자대학교 의과대학 내과학교실
Tel：02) 2650-6164, Fax：02) 2655-2076, E-mail：[email protected]
류마티스 관절염 환자에서 저용량 메토트렉세이트 치료 시 혈장 호모시스테인의 농도 변화
이화여자대학교 의과대학 내과학교실, 진단검사의학교실*
장지은․이지수․정화순*․이미애*
= Abstract =
Changes in Homocysteine Levels During Low Dose Methotrexate Therapy for Rheumatoid Arthritis
Ji Eun Chang, M.D., Jisoo Lee, M.D., Wha Soon Chung, M.D.*, Mi-Ae Lee, M.D.*
Department of Internal Medicine, Department of Laboratory Medicine*, Ewha Womans University College of Medicine, Seoul, Korea
Objective: To determine the effect of short term methotrexate (MTX) therapy and subsequent folic acid (FA) supplementation on plasma homocysteine (p-homocysteine) levels in patients with rheumatoid arthritis (RA).
Methods: Sixteen RA patients treated with low dose MTX (10 mg/week) were prospectively studied for 8 weeks. Sixteen age and sex matched healthy individuals were included for control.
Serial p-homocysteine levels were determined before the initiation of MTX, 4 weeks after the MTX treatment, and further 4 weeks after FA supplementation. FA and vitamin B12 levels were determined before MTX treatment.
Results: Baseline p-homocysteine levels were not significantly different between the RA patients and the controls (7.63 vs 8.40μmol/L). However, in patients with RA, FA levels negatively correlated with the baseline p-homocysteine levels (p=0.009), whereas this negative correlation was not found in the controls. RA patients showed increased tendency in homocysteine levels after MTX treatment without folic acid supplementation but did not reach statistically significance (8.4 vs. 9.06μmol/L, p=0.57). With FA supplementation, the p- homocysteine levels significantly decreased to the level lower than the baseline value before treatment (8.40 vs. 7.05μmol/L, p=0.004).
서 론
류마티스 관절염은 전체인구의 1%에서 이환되어 있는 만성질환으로 류마티스 관절염 자체로 오는 이 환율뿐만 아니라 심혈관계 질환, 감염, 악성종양, 위 장관 질환, 골다공증과 같은 질환의 합병으로 조기 사망률이 증가되는 사회경제적 소실이 매우 높은 질 환이다. 이 중 심혈관계 질환은 류마티스 관절염 환 자의 사망률의 50% 이상을 차지하며 사망률 원인 중 가장 큰 비중을 차지하고 있다1). 류마티스 관절 염 환자에서 심혈관계 관련 사망률이 증가하는 기전 에 대해서는 아직 정확하게 알려져 있지 않으나, 심 혈관계 질환의 독립적 위험인자로 알려진 혈장 호모 시스테인의 증가가 류마티스 관절염 환자군에서도 발견되면서 류마티스 관절염 환자에 있어서 심혈관 계 질환 관련 사망률 증가에 기여하리라고 추측되고 있다2). 현재 항류마티스 약제로 가장 보편적으로 사 용되고 있는 메토트렉세이트는 엽산 대사 길항제로 서 류마티스 관절염 환자에서 혈장 호모시스테인 농 도의 상승을 더욱 악화시킬 수 있다3). 최근 보고에 서 심혈관계 질환을 가지고 있는 류마티스 관절염 환자에서 메토트렉세이트를 투여하였을 때 메토트렉 세이트로 치료 받지 않은 환자에서보다 사망률이 3 배 증가하는 것으로 보고되었다3). 메토트렉세이트의 부작용을 줄이기 위하여 현재 임상에서는 메토트렉 세이트를 처방하는 환자에서 엽산 1 mg/일을 함께 투여하는 것이 보편화되어 있으며, 이는 메토트렉세 이트의 효능 감소 없이 부작용을 현격히 줄이는 것 으로 알려져 있다4). 엽산의 투여는 메토트렉세이트 의 부작용을 줄일 뿐만 아니라 엽산 의존성반응으로 변환되는 혈장 호모시스테인 농도를 감소시키는 작 용이 있을 것으로 예상된다. 메토트렉세이트로 치료 를 받고 있는 류마티스 관절염 환자에서 엽산의 보
충요법이 혈장 호모시스테인에 미치는 영향에 대해 몇몇 보고가 있으나 상반된 결과가 보고되고 있다5-6). 본 연구에서는 저용량 메토트렉세이트로 치료 받고 있는 류마티스 관절염 환자에서 엽산 보충요법 시행 시 혈장 호모시스테인 농도의 변화를 측정하고자 하 였다.
대상 및 방법
이화여자대학교 목동병원 류마티스 내과에 내원하 여 미국류마티스학회 분류기준7)에 따라 류마티스 관 절염으로 진단 받았고 이전에 항류마티스 약제를 투 여 받지 않았던 16명의 환자를 대상으로 하였다. 모 든 환자는 메토트렉세이트 10 mg/주의 용량으로 치 료를 시작하며 치료 시작 1개월은 엽산 보충요법을 하지 않고 메토트렉세이트만 투여하였으며, 다음 1 개월은 메토트렉세이트와 함께 엽산 보충요법을 시 행하였다. 대조군으로 연령, 성별이 유사한 건강한 성인 16명을 대상으로 하였다. 류마티스 관절염 환 자와 정상 대조군의 특성은 표 1과 같다. 류마티스 Conclusion: Folic acid nutriture is an important factor in determining baseline p-homocysteine levels. Folic acid supplementation during low dose MTX therapy result in decrease in p-homocysteine level, thereby, may be helpful to decrease the cardiovascular risk in patient with RA receiving MTX.
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Table 1. Characteristics of rheumatoid arthritis (RA) pa- tients and controls
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RA patients Controls Characteristics
(n=16) (n=16) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Mean age, yrs 44.3±9.5 49.3±10
Sex, % women 93.8 93.8
Disease duration, months 28.9±42.0 Treatment
NSAID, no. (%) 14 (88%) Prednisolone, no. (%) 14 (88%) Other DMARDs, no. (%) 9 (56%) Hydroxychloroquine, no. (%) 9 (56%) Sulphasalazine, no. (%) 3 (19%)
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관절염 환자와 대조군의 평균 연령은 모두 44세였 고, 93.8%가 여자였다. 류마티스 관절염 환자군은 88% 환자에서 비스테로이드성 소염제를 함께 복용 하였고 88% 환자에서 저용량(5∼10 mg)의 스테로이 드 호르몬을 복용하였다. 56% 환자에서 메토트렉세 이트 외 다른 항류마티스 약제를 복합 투여 받았다.
그중 33%는 2가지, 66%는 1가지의 항류마티스 약제 를 복용하였다. 설파살라진을 복용한 환자는 19%였 고 하이드록시클로로퀸을 복용한 환자는 56%였다.
모든 대상 환자에서 치료시작 전(방문 1) 혈액을 채취하여 혈장 엽산, 비타민 B12, 호모시스테인을 측정하고 치료시작 4주 뒤(방문 2)와 8주 뒤(방문 3) 호모시스테인 농도를 다시 측정하였다. 건강 성인 대조군에서는 혈장 엽산, 비타민 B12, 호모시스테인 을 동시에 1회 측정하였다. 연구기간 중에 일상적으 로 복용하고 있는 비타민은 그대로 복용하도록 하였 다. 혈장 엽산과 비타민 B12는 방사선 면역검사법으 로 측정하였고, 혈장 호모시스테인은 Abbott사의 ELISA kit를 이용하여 측정하였다.
통계 처리는 SPSS (version 11.0)를 이용하여 Mann- Whitney test, non-parametric Wilcoxon signed rank test 의 통계기법을 사용하였다. 처리된 결과는 p＜0.05 일 때 통계적으로 유의하다고 판정하였다.
결 과
치료 전 방문 1에 측정한 엽산, 비타민 B12, 호모
시스테인 농도는 류마티스 관절염 환자와 대조군 사 이에 차이가 없었고 모두 정상 범위였다(표 2). 류마 티스 관절염 환자에서 치료 전 엽산 농도와 호모시 스테인 농도는 음의 상관간계를 보였으나(p=0.009), 대조군에서는 상관관계가 관찰되지 않았다(그림 1).
류마티스 관절염 환자의 메토트렉세이트 치료 전과 엽산 보충 없이 메토트렉세이트 치료 4주 후, 엽산 보충요법과 함께 메토트렉세이트 치료 시 호모시스 테인 농도 변화는 그림 2와 같다. 엽산 보충요법 없 이 메토트렉세이트 치료 후 혈장 호모시스테인 농도 는 증가하는 경향을 보였으나 통계적 유의성에는 도 달하지 못했다. 그러나 엽산 보충요법과 함께 메토 트렉세이트 투여 시 혈장 호모시스테인 농도는 치료 전과 엽산 보충요법 없이 메토트렉세이트 치료 시 농 도보다 통계적으로 유의하게 감소하였다(p=0.004, p=
0.02).
Fig. 1. Folic acid level versus homocysteine level in RA patients (A) and controls (B). Folic acid level negatively correlated with baseline p-homocysteine level in RA patients (r=-0.626, p=0.009), but this negative correlation was not found in the controls (by Spearman Rank Correlation Coefficient).
Homocysteine (mol/L)µ
0
Folic acid (ng/mL)
30 20
0 15
10 10
5
Homocysteine (mol/L)µ
0
Folic acid (ng/mL)
30 20
0 15
10 10
5
A B
Table 2. Baseline plasma homocysteine, folic acid, vita- min B12 levels in rheumatoid arthritis (RA) patients and controls
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RA Patients Controls Characteristics (n=16) (n=16) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Folic acid (ng/mL) 10.9±7.3 9.13±4.6 Vit B12 (pg/mL) 668.2±239.7 618.0±115.3 P-homocysteine (μmol/L) 8.4±2.4 7.63±2.1 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
고 찰
류마티스 관절염은 이환율과 조기사망률이 증가되 는 질환으로 이 중 심혈관계 질환은 사망률의 50%
이상을 차지하며 사망률 원인 중 가장 큰 비중을 차 지하고 있다1). 류마티스 관절염 환자에서 심혈관계 질환의 위험인자로 사용 약제의 부작용, 지질 이상, 호모시스테인 농도 증가, 혈전성 인자 증가, 염증 등 을 들 수 있다2,8-11). 호모시스테인은 엽산 의존성 반 응으로 메테오닌으로 변환되는 설파기를 함유한 아 미노산이며, 심혈관계 질환의 독립적 위험 인자로 알려져 있다. 호모시스테인은 당뇨, 고지혈증, 만성 신부전, 염증성 장질환, 건선 등과 같은 환자에서 상 승되어 있으며12), 비타민 B12나 엽산 결핍, 몇몇 약 제에 의한 치료에 이차적으로도 증가할 수 있다13,14). 특히 엽산 영양 상태가 혈장 호모시스테인 농도의 주된 결정 인자이며 엽산 농도와 호모시스테인 농도 는 일반적으로 역관계에 있다13,14). 또한 호모시스테 인 대사에 관여하는 효소인 메틸렌 테트라하이드로 폴레이드 리덕타제(methylene tetrahydrofolate reduc- tase)와 같은 효소의 유전학적 이상도 고호모시스테 인혈증을 유발할 수 있다15). 고호모시스테인혈증이
혈관질환 또는 혈전형성에 관여하는 기전은 잘 알려 져 있지 않지만 내피세포 손상, 평활근 증식, 산화부 하 증가를 일으키고16) 응고 기전의 이상을 초래하여 혈전을 형성한다. 트롬보모듈린의 활성 억제와 항트 롬빈III의 항응고작용을 억제한다17,18).
류마티스 관절염 환자군에서도 혈장 호모시스테인 의 증가가 심혈관계 질환 사망률 증가에 기여하리라 고 추측된다2). 호모시스테인 농도는 주로 피리독살 5' 포스페이트(pyridoxal 5'-phosphate, PLP), 엽산, 비 타민 B12의 이용 정도에 의해 결정되는데2,19,20) 류마 티스 관절염 환자에서 낮은 PLP 농도를 보여 호모 시스테인 대사 이상의 가능성이 있다2). 또한 류마티 스 관절염에서 주된 항류마티스 약제로 사용되는 메 토트렉세이트도 고호모시스테인혈증을 유발한다. 여 러 연구에서 건선과 암 환자에서 메토트렉세이트 투 여 후 며칠 이내에 일시적인 혈장 호모시스테인 농 도가 상승되었고21-24), 이는 메토트렉세이트가 세포 내 엽산 풀에 단기간 영향을 미쳐 세포외로 호모시 스테인을 이동시키는 결과로 인해서이다6). 메토트렉 세이트는 장 점막에서 디하이드로폴레이트 리덕타제 (Dehydrofolate reductase, DHFR)를 억제하여 엽산 흡 수를 방해하고 엽산 폴리글루타메이트(folate polyglu- tamate)의 장간 순환을 억제한다25,26). 따라서 저용량 메토트렉세이트를 복용하는 환자도 고호모시스테인 혈증이 유발되므로 심혈관질환의 위험군에 포함되어 야 한다고 주장되고 있다14). 저용량 메토트렉세이트 를 복용하고 있는 류마티스 관절염 환자에서 하루 1 mg의 엽산 보충요법은 메토트렉세이트 독성을 줄일 뿐만 아니라27), 메토트렉세이트로 인한 혈장 호모시 스테인 농도의 증가를 억제하는 작용이 있다고 최근 알려져28), 저용량 메토트렉세이트 투여 시 엽산 보 충요법을 시행하는 것이 일반화되고 있다. 그러나 아직까지는 메토트렉세이트로 치료받고 있는 환자에 서 엽산 보충요법이 혈청 호모시스테인에 미치는 영 향에 대한 연구는 제한적이었다. 1991년 Morgan 등 은 6개월 동안 저용량 메토트렉세이트를 사용한 류 마티스 관절염 환자에서 호모시스테인 농도 상승을 관찰하지 못하였고, 엽산 보충요법 후 통계적 유의 성에 달하지는 못하였으나 호모시스테인 농도가 감 소하는 경향을 관찰하였다6). 1998년도 보고에서는 엽산 보충요법 없이 1년간 메토트렉세이트 투여 후 Fig. 2. P-homocysteine concentration changes in RA pa-
tients before treatment with MTX (0 week), after 4 weeks of MTX treatment without folic acid (4 weeks), and after further 4 weeks of MTX treatment with folic acid (*: p＜0.05, NS: not significant, by wilcoxon signed rank test).
Homocysteine (mol/L)µ
0
Weeks
*
0 25
4 8
20 15
5 10
NS *
호모시스테인 농도 상승을 관찰하였다14). 우리나라 환자들을 대상으로 한 연구는 차29) 등의 연구가 유 일하며 류마티스 관절염 환자에서 대조군과 비교하 여 호모시스테인 농도가 상승했음을 관찰하였으나 메토트렉세이트 치료와 엽산 보충요법이 혈장 호모 시스테인 농도에 미치는 영향에 대해서는 조사되지 않았다.
저자들은 류마티스 관절염 환자에서 메토트렉세이 트 치료와 엽산 보충요법이 혈장 호모시스테인 농도 에 미치는 영향을 단일축으로 분석하였다. 치료 전 방문 1에 측정한 엽산, 비타민 B12, 호모시스테인 농 도는 류마티스 관절염 환자와 대조군 사이에 차이가 없었고 모두 정상 범위로 류마티스 관절염 환자에서 고호모시스테인 혈증을 보인 국내 보고29)와 Roubenoff 등2)의 보고와는 차이를 보였다. 또한 류마 티스 관절염 환자들은 영양 결핍이 되기 쉽고30) 비 타민 B12의 결핍이 흔히 동반되지만31) 본 연구에서 는 관찰되지 않았다. 이는 유병 기간이 29개월로 비 교적 짧고 처음 진단 받은 환자를 대상으로 했기 때 문으로 생각된다. 그러나 Morgan의 연구에서처럼6) 류마티스 관절염 환자에서 혈장 호모시스테인 농도 는 엽산 농도와 역관계에 있었다. 엽산 보충 없이 메토트렉세이트를 투여 시 혈장 호모시스테인 농도 는 상승하는 경향을 보였지만 통계적 유의성에는 도 달하지 못하였다. 이는 환자 수가 적기 때문일 수도 있고 연구기간에 일상적으로 복용하고 있는 비타민 은 그대로 복용하도록 하였는데 비타민에 포함된 엽 산 농도가 영향을 끼쳤을 가능성도 있다. 설파살라 진을 복용하는 환자들에서도 엽산, 비타민 B12의 결 핍과 혈장 호모시스테인 상승을 초래할 수 있고 메 토트렉세이트와 함께 설파살라진을 복용 시 혈장 호 모시스테인 농도의 상승이 더 두드러진다5,32). 그러 나 본 연구에서 설파살라진을 함께 복용한 환자는 19%로 호모시스테인에 대한 영향력은 적었을 것으 로 생각된다. 엽산 보충요법 시 메토트렉세이트 투 여 전과 엽산 보충요법 없이 메토트렉세이트만 투여 했을 때보다 호모시스테인 농도가 의미있게 감소하 였다. 이는 Slot28)의 보고와 일치하는 소견으로 메토 트렉세이트에 의한 혈장 호모시스테인 상승 효과를 엽산 보충요법을 함으로써 억제할 수 있음을 알 수 있었다. 류마티스 관절염 환자에서 엽산 보충요법은
메토트렉세이트의 독성을 줄일 뿐만 아니라 혈장 호 모시스테인 농도의 상승을 억제시키는 이점이 있다.
결 론
본 연구에서는 저용량 메토트렉세이트로 치료받고 있는 류마티스 관절염 환자에서 엽산 보충요법 시행 시 심혈관계 질환의 독립적인 위험 인자인 혈장 호 모시스테인 농도의 변화를 측정하고자 하였다. 류마 티스 관절염 환자에서 고호모시스테인 혈증이나 메 토트렉세이트 단독 요법에 의한 혈장 호모시스테인 농도의 상승은 관찰되지 않았으나 엽산 보충요법 시 메토트렉세이트 투여 전보다 호모시스테인 농도가 의미있게 감소하여 이는 엽산 보충요법이 류마티스 관절염 환자에서 심혈관계 질환의 위험 인자인 호모 시스테인 농도를 낮춤으로써 사망률을 줄일 수 있음 을 시사한다. 따라서 류마티스 관절염 환자에서 저 용량 메토트렉세이트 복용 시 엽산 보충요법을 권장 해야 한다.
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