1-Alkyl-4-pentenyl acetal 의 halo-cyclization 반응을 이용한 Tetrahydrofuran 유도체 합성연구

碩士學位論文

1-Alkyl-4-pentenyl acetal 의 halo-cyclization 반응을 이용한 Tetrahydrofuran 유도체 합성연구

The Synthetic studies of Tetrahydrofuran derivatives using the halo-cyclization of 1-Alkyl-4-pentenyl acetals

國民大學校 大學院 化學科 有機化學專攻

金 盛 雨

2001

1-Alkyl-4-pentenyl acetal 의 halo-cyclization 반응을 이용한 Tetrahydrofuran 유도체 합성연구

The Synthetic studies of Tetrahydrofuran derivatives using the halo-cyclization of 1-Alkyl-4-pentenyl acetals

指導敎授 朴 圭 淳

이 論文을 碩士學位 論文으로 提出함

2000 年 12 月 日 國民大學校 大學院 化學科 有機化學專攻

金 盛 雨

2001

金盛雨의

碩士學位 論文을 認准함

2000 年 12 月 日

審査委員長 印

審査委員 印

審査委員 印

國民大學校 大學院

감사의 글

논문이 완성되기까지 오랜 시간동안 지도편달 해 주시고 격려해주신 박규 순 교수님께 진심으로 감사 드립니다. 그리고 본 논문의 심사와 아울러 많은 관심과 조언을 해 주신 남궁해 교수님, 곽현태 교수님, 박찬량 교수님, 김석 찬 교수님, 성명모 교수님께 감사를 드립니다. 또한 논문이 완성되기까지 많 은 관심과 도움을 주신 이정권 선배님과 황성관 선배님에게 감사를 들이고 항 시 많은 관심과 조언을 해준 KIST 에 계신 장관형 선배님과 석우형, 윤석 선 배에게 감사 드립니다. 그리고 대학원 생활을 같이 하면서 항상 힘이 되준 문 성, 인섭, 경훈과 실험실에서 여러 모로 저를 도와준 흥모와 재성, 웅조, 정 아, 승연에게도 고마움을 표합니다. 또한, 저에게 항상 마음을 써준 해근 선 배와 훈, 충경, 명훈, 병규, 재호, 찬종, 원준, 재필, 한나, 미현에게 고마 움을 표합니다. 그리고 작은 일에도 항상 마음을 써준 선희 누나와 과사 조교 들에게도 감사 드립니다.

제가 학교 생활에 적응하는데 많은 도움을 주고 항상 옆에서 걱정을 해주 신 승철이 형과 상범이 형, 성필이 형, 준식이 형에게 감사 드립니다. 힘들 때 항상 힘이 되어준 용사오회 친구들과 전산과 정혜경씨께 감사드리며, 모두 앞으로 항상 행복하고 자신의 인생의 목표를 이루리라 기대합니다.

마지막으로 항상 사랑으로 저를 보살펴주신 부모님과 항상 옆에서 도와준 누나와 매형께 감사를 드립니다.

목 차

감사의 글 목차

국문요약 --- 1

I. 서론 --- 2

II. 결과 및 토의 --- 14 1) 1-Alkyl-4-pentenyl acetal 유도체 합성

2) NBS 를 이용한 고리화 반응 3) NIS 를 이용한 고리화 반응

4) 고리화 반응에 의한 시스/트랜스 tetrahydrofuran 의 선택성 분석

III. 실험방법 --- 22 IV. 결론 --- 35 V. 참고문헌 --- 36

NMR 스펙트럼 ABSTRACT

국 문 요 약

1-Alkyl-4-pentenyl acetals 의 halo-고리화 반응을 이용한 입체선택적인 Tetrahydrfuran 고리 합성법을 연구하였다. 그 결과 2,5-치환 tetrahydrfurans 의 시스입체선택성을 보았다. ¹H-NMR 에서 시스이성질 체는 트랜스이성질체 보다 C6-, C-7-수소가 downfield 로 chemical shift 가 일어났고, C5-수소와 C1 의 ¹³C-NMR 스펙트라는 upfield 에서 나타났다.

5

I. 서론

Tetrahydrofurans(THFs)의 화합물은 생리활성의 천연물에서 흔히 보여지고 있는 구조로, 이들의 유도체들은 선택적인 항암작용 및 항생

그림 1 . Ionophores 및 Annonaceae계의 화합물

O O

CO₂H O OH Me

H Me

OH Me

OH Et

H Me Et Et

Me

O O

O O

O CO₂H Me Me

MeO

Me

H Et

H

CH₂OH OH

H

Me

Me H

Me

H

Me OH D

B C A

O O

O O

Me Et O O

CO₂H Me

H Et

Me Et

OHMe H

OH Me

Me

H OH Me

H R

D C B

A O

Me OH OH H

Me Me

H Me

O Me

CO₂H O

OH

Me Me

Me Me Me OH

O O

O O

O

Me

H

Me

H

CH₂OH OMe

H

Me H

Me

H

Me OH CO₂H

Me H Me

H A

MeMe

B C D F

E

E

O O

O O

H H H OH

HO

H H

HO H H

n=9

Asimicin

R=H, Salinomycin, R=Me, Naras in Ionomycin

Monensin Lasalocid

Nigericin E

제의 특징을 보여 주고 있다.^1,2 그림 1^3,4에서는 monocarboxylic acid ionophores 및 annonacea계의 화합물들로 2,5-치환된 tetrahydrofuran 구조를 포함하고 있다. 이때 tetrahydrofuran에는 2,5-위치에 시스/트 랜스의 알킬 치환체가 있으며, 이들 화합물의 선택적인 생리활성은 모 노 또는 바이-퓨란 고리의 분자 인지력과 관련이 있으며 그러한 퓨란 고리의 입체 선택적인 화학적 합성은 합성화학자들의 관심사가 된다.⁵

친전자성 헤테로원자 고리화 반응(electrophilic heteroatom cyclization)⁶ 은 외부의 친전자체에 의해 활성화된 탄소-탄소

π

-결합 을 분자내부의 헤테로 원자인 친핵체가 첨가되어 헤테로 고리화합물을 형성하는 것을 말한다. Scheme 1에서 보면 분자내의 헤테로 원자로는

S c h e m e 1

R R1

R R₁ R E R1

X R

R₁

E

+C

R R₁

E

R R₁

R R1

E Z⁺ R₂

R R₁

E Z R₂Z

ZR2

* + E⁺

*

R₂Z

*

*

*

* *

* *

* E⁺

*

* *

* * * *

( A)

( B) (C) (D) (E) (F)

(G) ( H)

R₂Z R₂Z E-Z

Z : nucleophile --- O, N, S

E: electrophile --- H⁺, Mⁿ⁺(Hg,Ag, Pd,Tl, Te, Fe), RSe⁺, RS⁺, I₂

-R₂⁺

+

주로 산소, 질소, 황 등이 있고 외부의 친전자체로는 H⁺, Mⁿ⁺(Hg, Ag, Pd, Tl, Te, Fe), RSe⁺, RS⁺, I2등이 있는 것으로 알려져 있다. 이때, 먼저 탄소-탄소

π

-결합으로 친전자체가 접근하여 몇 가지 가능한 중간 체를 거친 후 분자내부의 친핵체의 공격으로 고리가 형성된다고 알려져 있다. 가능한 중간체로

π

-착물(B), 고리 ‘onium’이온(C), 첨가생성물 (D), 탄소양이온(E), 친전자체와 친핵체인 분자내 헤테로원자의 결합중 간체(F)가 있음을 보여주고 있다. 고리화반응보다 신 -첨가반응 (syn- addition)이 우세한 경 우 는 중 간 체(D) 로 , 고리화가 신-첨가로 이 루 어지 면 중간체 (F)를 따르게 된다 . 그 러 나, 이 러 한 대부분의 고리화 반응이

π

-결합에 대해 입체 특이적 안티-첨가반응 (stereospecific anti-addition)을 하는 것으로 보아 탄소양이온 (E) 또 는 친전자체와 친핵체가 결합 된 중간체 (F) 보다는

π

-착 물(B), 고 리 ‘onium’ 이 온 (C)가 더 중 요 한 중 간 체 임 을 알 수 있 다 .

일반적으로 분자내 친핵체가

π

-결합을 공격할 때, 입체화학적조 절 (stereochemical control)과 지역화학적조절 (regiochemical control) 등 을 살 펴 볼 수 있 다 .

친전자체에 의한 헤테로 고리화반응의 입체선택성은 입체특이적 안 티-첨가반응(stereospecific anti-addition)일 경우, 고리화반응에 의해 생기는 두 개의 키랄탄소에 의한 두 쌍의 입체이성질체 (diastereomer)에 의해 나타나며 이때의 높은 입체 선택성에 대한 원인 이 연구되어 왔다. 그리고, 이 반응 메카니즘이 가역성(potentially reversible)임으로서 생성물의 비율은 속도론적 지배보다는 열역학적 지배에 따를 것으로 예측되어지지만, 입체선택성을 높이기 위해서 반 응 조건을 어떻게 조절해야 하는지는 밝혀지지 않았다.

열역학적 지배 조건인 경우---생성물이 반응물로 되돌아갈 수 있는 가역 반응일때 또는, 중간체 B의 이성체들간에 또는, 중간체 C의 이성 체들간에 상호변환이 가능할 경우---고리화반응의 입체선택성은 이성체 들인 생성물 H 들 사이의 또는, 중간체 G들 사이의 에너지 차이의 계산 에 의해서 예측될 수 있다. 그리고, 속도론적 지배 조건인 경우 어느 단계가 속도결정 단계인지에 따라 생성물의 입체화학이 결정된다. 친 전자체가 A와 반응하여 B나 C 의 이성체가 생성된 경우 만약 이러한 중 간체들의 생성속도가 느리다면 입체선택성은

π

-결합에 대한 친전자체 의 첨가에 있어서 이성질체인 중간체들간의 선택성의 차이 (diastereofacial discrimination)에 의해서 결정되어진다. 반응의 고 리화 단계에서 입체 선택성이 결정되는 경우는 고리화 반응이 속도결정 단계이고 이성질체인 중간체들간의 상호변환이 빠른 경우일 때뿐이다.

어느 경우든지 생성물 결정단계에서 이성질 전이상태들 사이에 특이할 만한 에너지 차이를 보일 때만이 높은 입체선택성이 관찰되어진다.

S c h e m e 2

Z:

R₁

R₂

* ( )_n

R

Z

R1 *

( )_n

*

*

*

* E

R

Z R

E R1

* ( )_n + E⁺, Exo, -R2

+E⁺, Endo, -R₂

Z= O, N, S

E⁺= H⁺, Mⁿ⁺(Hg, Ag, Pd, Tl, Fe), RSe⁺, RS⁺

친전자체에 의한 헤테로 고리화반응의 지역선택성 (regioselectivity)은 전자적 (Markovnikov 법 칙), 입체전 자적, 엔 트로피 , 입체인자 등에 의해서 결정되어지며, 이러한 요인들을 조합 해 보면 전자적(electronic) 또는 고리 스트레인(ring strain)이 우세 하게 작용하여 내향(endo)-고리화 반응이 우세한 경우를 제외하고는 대 부분의 외향(exo)-고리화 반응이 내향(endo)-고리화 반응보다 우세한 것으로 알려져 있다 (Scheme 2).⁶

5-고리와 6-고리의 경우 지역선택성은 일반적으로 전자적요인 (Markovnikov법칙)이 우세한 경우는 5-외향(exo) 화합물을, 고리 스트 레인(ring strain) 요인이 우세한 경우는 6-내향(endo) 화합물을 형성 하게 된다 (Scheme 2).⁷

한편 Scheme 3의 경우는 고리 스트레인(ring strain)이 적고 전자 적요인(Markovnikov 법칙)에 의한 선택성이 없는 경우에서도 6-내향 (endo) 보다는 5-외향(exo) 화합물 형성이 우세한 것을 보여주고 있 다.⁸

S c h e m e 3

OH

O

I

O

I I(collidine) 2+

ClO4-

or NaI, ArCO ₃H, 18-crown-6

+

88% 12%

scheme 4 는 반응물과 친전자체의 입체장애에 따른 입체선택성을 보여

주는 예이다.⁹

S c h e m e 4

O R₁ R₂

O R₂

E O

R₂

E R₁

R₁ R₂ O E

O R₂

R₁

E

R₂ O E

E⁺ +

+

minor

+

major -R₁⁺

-R₁⁺

T a b l e 1. Iodocyclization of

γ

,

δ

-unsaturated ethers and alcohols

O R

4

R

₃

R

₁

O R

4

R

₂

R

₃

H I + O

H H

R

₄

R

₃

I

R

₂

R

₂

H

cis trans

Entry R1 R2 R3 R4 cis/trans (ratio)

Yield (%)

1 H CH3 H H 0.5 66

2 CH3 CH3 H H 0.5 15

3 CH2Ph CH3 H H 2 60

4 SiMe2-t-Bu CH3 H H 3 43

5 Si-t-BuPh2 CH3 H H 8 30

6 BB CH3 H H 3.7 74

7 DCB CH3 H H 21 63 8 H (CH3)2CH H H 0.25 88 9 DCB (CH3)2CH H H 20 95

10 H CH3 CH3 H 0.5 99

11 DCB CH3 CH3 H 25 75

12 H CH3 H CH3 0.4 81

13 DCB CH3 H CH3 12 47

14 CH2Ph CH3 CO2CH3 H 6 55 15 DCB CH3 CO2CH3 H 50 60 16 BB CH3 CO2CH3 CH3 10 44 * BB=4-bromobenzyl, DCB=2,6-dichlorobenzyl

Scheme 4 에서 R2에 의한 입체효과가 증가할수록 트랜스 선택성이 증가되는 것을 볼 수 있으며, 반면에 R1에 의한 입체효과가 증가할수록 즉, bulky ether 유도체가 있으면 시스 선택성이 증가하는 것을 알 수 있다(Table 1).⁹

T a b l e 2

.

Iodocyclization of

γ

-Hydroxyallenes and Derivatives

Entry R R

′

Conditions Yield Cis:Trans

1 CH3 H I2 73% 42:58

2 CH2CH3 H I2 70% 36:63

O R

R'

O R

I ⁺ I

3 CH2CH2OMPM^a H I2 57% 50:50 4 anti-CH(CH3)COODBMP ^b H I2 55% 46:54 5 CH2COODBMP H I2 55% 52:48

6 CH2COOtBu H I2 43% 40:60

7 CH3 DCB ^c I2 50% 63:37

8 CH3 SiPh2tBu I2 54% 58:42 9 CH3 SiMe2tBu I2 55% 65:35 10 CH2CH3 SiMe2tBu I2 75% 40:60 11 CH2CH2OMPM SiMe2tBu I2 51% 48:52 12 Anti-CH(CH3)COODBMP SiMe2tBu I2 72% 44:56 13 CH2COODBMP SiMe2tBu I2 43% 61:39

14 CH3 SiMe3 NIS 61% 86:14

15 CH3 SiMe2tBu NIS 97% 88:12 16 CH2CH3 SiMe3 NIS 88% 93:7 17 CH(CH3)2 SiMe3 NIS 95% 96:4 18 CH2CH2OMPM SiMe3 NIS 93% 92:8 19 Anti-CH(CH3)COODBMP SiMe3 NIS 87% >98:<2 20 CH2COODBMP SiMe3 NIS 93% 98:2 21 CH2COOtBu SiMe3 NIS 90% 88:12

a

MPM = para-methoxyphenyl-methyl.

^b

DBMP = 2,6-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl.

c

DCB = 2,6-dichlorobenzyl.

Table 2^10-(a)에서 보면 다양하게 치환된

γ

-hydroxyallenes을 I2를 가지고 반응시키면 iodovinyl tetrahydrofuran의 시스/트랜스 diastereomer(Table 2, entries 1~6)가 거의 ~50:50 mixture로 다양한 yield로 얻어진다. R^′ 에 의한 입체효과를 증가시켜 시스선택성을 높이 기 위해 2,6-dichloro benzyl ether유도체를 가지고 한 결과는(entry 7) 시스선택성이 조금 커졌다. Ether group을 변화시켰을 때 다양한 결

과를 보였는데 기대했던 좋은 선택성(stereoselectivity)은 보이지 않 았다.(entry 8~13)

이런 ether 유도체들의 I2에 의한 iodocyclization은 scheme 5와 같이 초기에는 고리화합물 즉, 퓨란 고리와 더불어 diodides(~20-30%) 을 형성하였다가 천천히 SN2^′-type¹¹으로 퓨란고리로 전환되어진다. 이 과정에서 stereoselectivity가 떨어짐을 알 수 있다.

S c h e m e 5

O R

SiMe

₂

tBu (or ArCH

₂

)

O R

I

₂

^O I

I I

R

SiR

₃

(or ArCH

₂

)

+

slow

위와 같이 diodide 중간체를 거치므로 일어나는 낮은 입체선택성 (stereoselectivity)때문에 ‘I⁺’를 선택적으로 내놓는 N- iodosuccinimide(NIS)를 사용한 결과는(entries 14~21) 좋은 수득율과 높은 시스 선택성을 나타내었다. 아울려 R에 의한 입체효과가 증가해질 수록 시스 선택성이 좋아짐을 볼 수 있다(entries 14 vs. 16 vs. 17).

최근 연구에서 scheme 6에서 보여주는 바와 같이 n-pentenyl glycoside를 halonium 이온을 수용액 중에서 반응시켜 가수분해(a)가

된다는 보고가 있다.^12,13 이때 n-pentenyl기는 halomethyl-

tetrahydrofuran으로 떨어져 나가게 된다.

S c h e m e 6 ¹²

O

OBnOH OBn

BnOBnO O

OBn O

(a)

(b) (~1:1)

Reaction condition : (a) NBS, 1% aqueous acetonitrile, R.T, 85%. (b) 4- pentene-1-ol, camphorsulfonic acid, PhH, reflux, 16h, 80%.

(a) ¹³

가수분해가 일어나지 않고 halohydrin화합물을 형성하는 경우를 보

S c h e m e 7¹²

O O R

₂

R

1

O O R

₂

R

1

Br

O Br

O R

₂

R

₁

O Br O

R

₁

R

2

O R

₂

HO

R

₁

O O R

₂

R

1

OH

Br

Br

⁺

RO O RO O

X⁺ X

R O

RO OH ROH

H₂O -CH₂O

O X

면, 중간체로 부터 bromohydrin 의 형성은 solvent에 물이 비율이 1%보 다 많을 때 형성되었다(Scheme 7).¹²

아울려 halonium 이온을 가지고 다른

ω

-alkenyl glycosides에서는 반응이 어떻게 일어나는지에 대한 보고를 보면, n-pentenyl glycoside 만이 가장 빠르게 가수분해가 되어 퓨란고리를 형성하였고, 다른 화합 물(allyl, butenyl, hexenyl)에서는 고리형성이 나타나지 않았다(Table 3).^14,15

T a b l e 3

.

Reaction of the

ω

-Alkenyl Glycosides with NBS and 1%Water¹⁴

Substrate Results product(s) Allyl bromohydrin bromohydrin mixture Butenyl bromohydrin bromohydrin mixture Pentenyl hydrolysis furan + glycoside

Hexenyl bromohydrin bromohydrin mixture

모노퓨란의 합성에 대해서는 여러 가지 반응물, 친전자체 등의 사 용으로 선택성을 증가시키는 반응들이 많이 연구되어져 있다. 본 연구 실에서는 n-pentenyl glycoside에서 halonium 이온에 의한 고리화 반응 을 통해 퓨란고리가 형성¹²된다는데 관심을 가지고, 상업적으로 시판되 고 있는 4-pentene-1-ol을 출발물질로 하여 퓨란고리를 합성하였다.

입체효과를 증가시키기 위해

α

-위치를 alkyl기로 치환하고, glycosidation 대신 DHP 와 DHF 를 가지고 알코올을 보호하였다. NBS 와 NIS에 의한 고리화 반응을 통해 2,5-치환 tetrahydrofuran 유도체를 합성하고, 이때 C2 와 C5 두개의 키랄탄소에 의한 시스, 트랜스 이성질

체의 입체선택성을 관찰하였다.

I I . 결과 및 토의

가) 1-Alkyl-4-pentenyl acetal 유도체 합성

Aldrich Chemical Co.에서 구입한 4-Pentene-1-ol(1)을 PCC로 산화 시켜 알데하이드(2)를 얻고, Grignard 반응을 시켜 알코올 (3),(4),(5),(6)을 합성하였다. 각각의 알코올을 DHP¹⁶ 와 DHF로 보호 하여, 1-Alkyl-4-pentenyl acetal 유도체를 합성하였다. 화합물 (6)을 가지고 알코올기를 보호시 수득율이 30% 전후로 잘 되지 않았다.

S c h e m e 8

Reaction condition : a) PCC, MgSO4, CH2Cl2, 25℃, 67%. b) Grignard시약 (MeMgBr, EtMgBr, iPrMgCl, tBuMgCl), THF, 0℃. c)¹⁶ DHP(DHF), p- toluenesulfonic acid, methylene chloride, 25℃

OH H

O HO

R O

R R

^'

a) b) c)

1 2

3: R=Me 4: R=Et 5: R=iPr 6: R=tBu

3-a: R^'=THP, b: R^'=THF 4-a: R^'=THP, b: R^'=THF 5-a: R^'=THP, b: R^'=THF 6-a: R^'=THP, b: R^'=THF

나) NBS를 이용한 고리화 반응

일반적으로 NBS12,13,14,17를 이용한 브롬화 첨가반응조건에서 ã- tetrahydropyranyloxy alkene으로부터 퓨란 고리가 형성된다. 이러한 반응 조건에서 화합물 3-a, 4-a, 5-a의 고리화 반응을 시도하여 얻어진 2,5-disubstituted tetrahydrofuran의 구조를 ¹H-NMR^10,18과 ¹³C-NMR로 확인하였다. 이로부터 얻어진 2,5-disubstituted tetrahydrofuran은 cis,trans-7 , cis,trans-8 , cis,trans-9이다.

S c h e m e 9

화합물 3-a와 NBS와의 반응에서 분리가 되지 않는 두개의 이성질체 (cis,trans-7)를 얻었다.(NBS, 1% aqueous CH3CN, 25℃, 40%) 그리고, 이 두 이성질체의 구조를 ¹H-NMR¹⁰과 ¹³C-NMR로 확인하고 시스, 트랜스 비율(cis:trans=54:46)을 계산하였다. 화합물 4-a로부터 cis,trans-8를 얻었고(54%, cis:trans=64:36), 5-a로부터 cis,trans-9를 얻었다.(64%, cis:trans=64:36) 아울려, 용매에 1%이상의 물이 포함 되었을 때는 고 리화 반응이 일어나지 않음을 확인하였다.

O O

Br O NBS

R R

Br O

R 1% aqueous CH₃CN

3-a : R=Me 4-a : R=Et 5-a : R=iPr

cis - 7 cis - 8 cis - 9

trans - 7 trans - 8 trans - 9

+

다) NIS를 이용한 고리화 반응

일반적으로 NIS¹⁸를 이용한 요오드화 첨가반응조건에서 1-Alkyl-4- pentenyl acetal 유도체로부터 퓨란 고리가 형성된다. 이러한 반응조건 에서 고리화 반응을 시도하여 얻어진 2,5-disubstituted tetrahydrofuran의 구조를 ¹H-NMR¹⁰과 ¹³C-NMR로 확인하였다. 이로부터 얻어진 2,5-disubstituted tetrahydrofuran은 다음과 같다.

S c h e m e 1 0

화합물 3-a와 NIS와의 반응에서 분리가 되지 않는 두개의 이성질체 (cis,trans-10)를 얻었다.(NIS, CH2Cl2, 0℃, 91%) 그리고, 이 두 이 성질체의 구조를 ¹H-NMR¹⁰과 ¹³C-NMR로 확인하고 시스, 트랜스 비율 (cis:trans=69:31)을 계산하였다. 화합물 3-b로 부터 cis,trans-10를 얻고 시스, 트랜스 두 이성질체의 비율(cis:trans=71:29, 90%) 을 계산 해 보았다. 나머지 화합물들로 부터도 고리화 반응을 통해 분리가 되지 않는 두개의 이성질체를 얻고 ¹H-NMR과 ¹³C-NMR로 구조를 확인하고 시스, 트랜스 비율을 계산하였다. 4-a로부터 cis,trans-11 (cis:trans=80:20, 92%), 4-b로부터 cis,trans-11 (cis:trans=81:19, 91%), 5-a로부터

O R^'

I O

NIS R

R

I O

R

3-a : R=Me, R^'=THP 4-a : R=Et, R^'=THP 5-a : R=iPr, R^'=THP 6-a : R=tBu, R^'=THP

3-b : R=Me, R^'=THF 4-b : R=Et, R^'=THF 5-b : R=iPr, R^'=THF 6-b : R=tBu, R^'=THF

cis - 10 cis - 11 cis - 12 cis - 13

trans - 10 trans - 11 trans - 12 trans - 13

CH₂Cl₂, 0 ^oC (or 25^oC)

+

cis,trans-12 (cis:trans=80:20, 93%), 5-b로부터 cis,trans-12 (cis:trans=88:12, 92%), 6-a로부터 cis,trans-13 (cis:trans=84:16, 90%), 6-b로부터 cis,trans-13 (cis:trans=98:2, 89%)을 얻었다.

화합물 4-a를 동일 조건하에서 온도만 달리하여 반응을 해 보았는 데(NIS, CH2Cl2, 25℃, 86%) 그 결과 두 개의 이성질체 cis-11 과 trans-11 의 비율은 72:28로, 반응 온도가 0℃ 일 때 보다 수득율과 입 체선택성이 떨어짐을 볼 수 있었다.

라) 고리화 반응에 의한 시스/트랜스 tetrahydrofuran 의 선택성 분석

고리화 반응시 입체선택성⁹을 높이기 위해

α

위치에 alkyl기(R)를 도입하였다. 알코올을 THP와 THF로 보호하여(R^′) 1-Alkyl-4-pentenyl acetal 유도체를 합성하고, NBS와 NIS를 가지고 고리화 반응을 하였다.

고리화 반응으로 생기는 2개의 키랄탄소(C2, C5)에 의해 2가지 이 성질체(cis, trans isomer)가 생기는데, 이 비율은 ¹H-NMR¹⁰과 ¹³C-NMR 을 이용하여 측정하였다.

1H-NMR상에서 C5-, C-6, C-7위치의 H이 시스, 트랜스 이성질체간에 chemical shift가 일어났는데, 구조에 따른 chemical shift값을 scheme

11 에 나타내었다. 아울려 ¹³C-NMR에서도 시스, 트랜스 이성질체간에

chemical shift가 일어나는데, C1의 chemical shift값을 나타내었다.

1H-NMR에서 C-6, C-7위치의 H은 시스 이성질체의 signal이 트랜스 이성질체 보다 downfield로 chemical shift 됨을 알 수 있었고, C-5위 치의 H은 그 반대의 경향을 나타냄을 알 수 있었다.

이와 같은 경향은 기존에 보고된 결과와 비교해 봤을 때 동일함을 확인할 수 있었다.¹⁰ 또한 ¹³C-NMR에서 C1은 시스 이성질체가 트랜스 이성질체 보다 upfield로 shift됨을 알 수 있었다.

Table 6 에서는 1-Alkyl-4-pentenyl acetal 유도체의 halo-고리화 반응을 통한 2,5-disubstituted tetrahydrofuran의 시스, 트랜스 이성 질체의 생성비율을 나타내고 있다. 알코올을 THP로 보호한 화합물에서 의 결과를 보면, NBS에 의한 고리화 결과 R그룹이 커질수록 시스 입 체선택성이 커지는 것을 볼수 있는데¹⁰, Et이나 iPr이 차이는 없었고 수 득율만 iPr이 64%로 좋아졌다. NBS대신 NIS를 이용한 고리화 반응에

S c h e m e 1 1 ¹H-NMR, ¹³C-NMR에서 시스,트랜스 이성질체간의 chemical shift

C5 C2

O C1

H C6

H

Br(I)

H H

H

C5 C2

O H

C1 C6

H H H H

Br(I)

C5 C2

O C1

H H

Br(I) C6

C7 H H

H

C5 C2

O H

H C1 C7 C6 H H

H

Br(I)

C5 C2

O C1

H H

Br(I) C6

C7

H C7'

H HH H

H

C5 C2

O H

H C1 C6 C7

H C7'

H HH H

H

Br(I)

C5 C2

O C1

H H

I C6

C7 C7' C7'' HH H

C5 C2

O H

H C1 C6 C7 C7' C7'' HH H

I

major (cis) minor (trans)

1.22 (1.24)

35.95 (10.98)

1.19 (1.20)

36.28 (11.36)

major (cis) minor (trans)

35.85 (10.94) 0.89 (0.90)

36.17 (11.26) 0.88 (0.88)

major (cis)

35.70 (10.85) 0.91 (0.93)

0.83 (0.84)

3.58 (3.61)

minor (trans)

36.12 (11.21) 0.90 (0.92)

0.81 (0.82)

3.68 (3.73)

major (cis)

10.62 0.88

minor (trans)

11.14 0.85

3.82 3.93

3.60 3.74

T a b l e 4

.

NBS와 NIS에 의한 1-Alkyl-4-pentenyl acetal 유도체의 고리화반응

THP=tetrahydropyranyl-;THF=tetrahydrofuranyl-;Glucosyl=2,3,4,6-tetra-O-benzyl-α&β -D- glucopyranosyl-. ( ):GC-MS 로 ratio 계산.

서는 입체선택성뿐만 아니라 수득율(~90%)도 NBS를 이용한 고리화 반 응보다 훨씬 좋음을 알 수 있었다. 반응온도에 따른 입체선택성을 비 교하기 위해 반응온도를 실온에서 했을 경우(4-a) 입체선택성 (80:20→72:28) 뿐만 아니라 수득율(92%→86%)도 떨어짐을 볼 수 있었다.

알코올을 THF로 보호한 화합물을 NIS로 고리화 한 결과를 보면, R그 cis:trans entry R R^' Condition

(0℃)

product yield

by ¹H by ¹³C 3-a Me THP NBS 7 40 58:42 54:46 4-a Et THP NBS 8 54 64:36 64:36 5-a ipr THP NBS 9 64 64:36 64:36 3-a Me THP NIS 10 91 66:34 69:31 3-b Me THF NIS 10 90 70:30 71:29 4-a Et THP NIS 11 92

⋅

80:20 4-a Et THP NIS(25℃) 11 86

⋅

72:28 4-b Et THF NIS 11 91

⋅

80:20(79:21) 5-a iPr THP NIS 12 93 76:24 80:20 5-b iPr THF NIS 12 92 84:16 88:12 6-a tBu THP NIS 13 90 81:19 83:17 6-b tBu THF NIS 13 89 98:2 100:0(98:2)

−

Et Glucosyl NIS 11 35

⋅

78:22

룹의 커짐에 따라 시스 입체선택성이 커짐을 볼수 있었다. R그룹을 tBu로 치환한 화합물인 경우 시스 이성질체의 입체선택성이 매우 커짐 을 알 수 있었다.

크기에 의한 입체효과를 보기위해 6-heptene-3-ol을 glycosidation^13,19 한후, NIS로 고리화 한 결과 시스/트랜스 이성질체 혼합물을 78:22로 얻었다. 비록 THP 나 THF 보다 크지만 효과적인 입 체효과를 나타내기 위한 중간체로 오래 머물지 못하였기 때문에 입체선 택성이 떨어진 것으로 생각된다.

이상의 실험결과를 통해 볼 때 본 연구실에서 의도했던 데로

α

위 치에 alkyl기(R그룹)가 커질수록 입체효과가 증가함을 볼 수 있었고, THP 보다 THF가 보다 효과적으로 입체 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있었다. 그리고, NBS에 의한 고리화 반응보다 NIS에 의한 고리화 반응 이 훨씬 효과적임을 알 수 있었다.

III. 실험 방법

기기 및 시약 : 일반적인 실험 방법. 합성에 사용된 시약은 Adrich사 의 것을 사용했으며, 필요시 정제하여 사용하였다. 용매로 사용되는 THF, 에테르는 나트륨/벤조페논과 함께 증류시키고 메틸렌클로라이드와 아세토나이트릴은 칼슘하이드라이드와 함께 증류시켰다. ¹H, ¹³C-NMR 스 펙트라는 각각 300 MHz, 75MHz Varian NMR spectrometer를 사용하였고, 내부 표준물질로 TMS를 사용하였다. Mass 스펙트럼은 HP590 GC/MS 5972 MSD를 사용하였다. 컬럼 크로마토그래피는 E. Merk silica 230-400 mesh silica gel을 사용하였고 얇은막 크로마토그래피(TLC)는 E. Merk silica gel 60 F254 plate를 사용하였다. 발색시약으로는 short-wave ultraviolet light(254 nm)를 쪼여 주거나 에탄올릭 p-아니스알데하이 드를 사용하였다.

4 - p e n t e n e - 1 - a l ( 2 ) 의 합성

PCC(3eq)와 무수 MgSO4(1.5eq)에 2차정제한 메틸렌클로라이드를 넣 고 질소 기체하에서 5분정도 교반하였다. 여기에 4-Pentene-1-ol (1) 을 넣고 교반하면서 overnight하였다. T.L.C.로 확인후 무수 MgSO4(1.5eq) 을 더 넣고 반응을 종결하였다. Glass-filter에 silica gel을 깔고 메 틸렌클로라이드로 씻어주면서, 여과한후 주의하며 감압 농축하여 화합 물 2 을 얻었다(67%).

4 - p e n t e n e - 1 - a l ( 2 ) 의 Grignard 반응

질소 기체하에서 화합물 2 에 무수 THF을 넣고 0 ℃로 냉각하였다.

dropping funnel에 과량의 Grignard 시약을 넣고 천천히 넣으면서 이 혼합물을 0 ℃에서 1시간 교반하였다. 실온에서 출발물질이 사라질때 까지 더 교반한후 포화-NH4Cl로 반응을 정지한후, 물을 천천히 넣었다.

디에틸에테르를 가지고 추출한후, 얻어진 유기층을 소금물로 씻고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압농축하였다. 관크로마토그래피로 정제하 여 화합물 3 , 4 , 5 , 6 을 얻었다.

5 - h e x e n e - 2 - o l ( 3 )

Yield=30%; Rf=0.37(n-H:E.A=4:1); ¹H-NMR(CDCl3, 300MHz):

δ

5.78(m, 1H, CH), 5.03-4.89(m, 2H, CH2), 3.76(m, 1H, CH-OH), 2.14- 2.00(m, 2H, CH2), 1.56-1.42(m, 2H, CH2), 1.14(d, J=6.04Hz, 3H,

H

O HO

MeMgBr

THF , 0

^o

C

CH3); ¹³C-NMR(CDCl3, 75MHz):

δ

138.42, 114.61, 67.47, 38.12, 30.06, 23.30

6 - h e p t e n e - 3 - o l ( 4 )

Yield=48%; Rf=0.47(n-H:E.A=3:1); ¹H-NMR(CDCl3, 300MHz):

δ

5.76(m, 1H, CH), 4.99-4.85(m, 2H, CH2), 3.44(m, 1H, CH-OH), 2.36(br, 1H, OH), 2.19-1.96(m, 2H, CH2), 1.54-1.28(m, 4H, CH2), 0.82(tt, J=7.42Hz, 3H, CH3) ; ¹³C-NMR(CDCl3, 75MHz):

δ

138.54, 114.38, 72.41, 35.76, 29.94, 29.90, 9.73

2 - m e t h y l - 6 - h e p t e n e - 3 - o l ( 5 )

Yield=59%; Rf=0.53(n-H:E.A=4:1); ¹H-NMR(CDCl3, 300MHz):

δ

5.77(m, 1H, CH), 5.00-4.87(m, 2H,CH2), 3.29(m, 1H, CH), 2.24- 1.97(m, 2H, CH2), 1.63-1.33(m, 3H, CH2, CH), 0.84(d, J=6.59Hz, 6H, 2CH3) ; ¹³C-NMR(CDCl3, 75MHz):

δ

138.67, 114.47, 75.94, 33.46, 33.08, 30.31, 18.64, 17.11

2 , 2 - d i m e t h y l - 6 - h e p t e n e - 3 - o l ( 6 )

H

O HO

EtMgBr THF , 0

^o

C

H

O HO

IsopropylMgCl THF , 0

^o

C

H

O HO

t-butylMgCl

THF , 0

^o

C

Yield=54%; Rf=0.5(n-H:E.A=6:1); ¹H-NMR(CDCl3, 300MHz):

δ

5.79(m, 1H, CH), 5.03-4.88(m, 2H, CH2), 3.14(dd, J=1.37, 1.38Hz, 1H, CH- OH), 2.33-2.20(m, 1H, CH2), 2.10-1.98(m, 1H, CH2), 1.82(br, 1H, - OH), 1.60-1.49(m, 1H, CH2), 1.36-1.23(m, 1H, CH2), 0.82(ss, 9H, 3CH3) ; ¹³C-NMR(CDCl3, 75MHz):

δ

138.78, 114.58, 79.13, 34.82, 31.17, 30.57, 25.61(3CH3)

γ

-Tetrahydropyranyoxy-alkene 합성

Alcohol과 3,4-dihydro-2H-pyran(DHP)(3eq)을 정제한 메틸렌클로라 이드에 녹인 용액에 p-toluenesulfonic acid monohydrate(1/50eq)을 넣 었다. 혼합물을 0℃에서 10분정도 교반하고, 상온에서 T.L.C.로 반응을 확인하며 교반하였다. 반응이 끝난후 혼합물을 포화-NaCl, 포화-sodium bicarbonate, 물의 혼합용액(1:1:2) 을 가지고 반응을 정지한후 디에틸 에테르를 가지고 추출하였다. 유기층을 소금물로 2차례 씻어준후, 무수 MgSO4을 가지고 수분을 제거한 후 감압농축하였다. 관크로마토그래피로 정제하여

γ

-tetrahydropyranyloxy alkene을 얻었다.

2 - t e t r a h y d r o p y r a n y l o x y - 5 - h e x e n e ( 3 - a )

Yield=74%; Rf=0.71(n-H:E.A=3:1); ¹H-NMR(CDCl3, 300MHz):

δ

5.78(m, 1H, CH), 5.02-4.88(m, 2H, CH2), 4.68-4.57(m, 1H, O-CH-O),

HO

DHP O TsOH, M.C

O

3.91-3.64(m, 2H, CH2-O), 3.48-3.42(m, 1H, CH-O), 2.24-2.01(m, 2H, CH2), 1.84-1.37(m, 8H, 4CH2), 1.13(dd, J=6.32, 6.04Hz, 3H, CH3);

13C-NMR(CDCl3, 75MHz): 2-diastereomer mixtures

δ

138.65, 138.51, 114.40, 114.24, 98.80, 95.49, 73.47, 70.47, 62.77, 62.38, 36.60, 35.69, 31.12, 30.07, 29.70, 25.48, 25.43, 21.56, 20.01, 19.66, 19.01

3 - t e t r a h y d r o p y r a n y l o x y - 6 - h e p t e n e ( 4 - a )

Yield=74%; Rf=0.7(n-H:E.A=4:1); ¹H-NMR(CDCl3, 300MHz):

δ

5.79(m, 1H, CH), 5.01-4.87(m, 2H, CH2), 4.61-4.59(m, 1H, O-CH-O), 3.91- 3.83(m, 1H, CH-O), 3.59-3.40(m, 2H, CH2-O), 2.24-1.96(m, 2H, CH2), 1.87-1.38(m, 10H, 5CH2), 0.86(tt, J=7.7, 7.69Hz, 3H, CH3); ¹³C- NMR(CDCl3, 75MHz): 2-diastereomer mixtures

δ

138.83, 138.64, 114.29, 114.11, 97.93, 97.15, 77.63, 76.70, 62.61, 33.48, 32.22, 31.10, 31.07, 29.88, 29.30, 27.67, 25.77, 25.45, 19.90, 19.88, 9.79, 9.00

2 - m e t h y l - 3 - t e t r a h y d r o p y r a n y l o x y - 6 - h e p t e n e ( 5 - a )

HO

O O DHP

TsOH, M.C

HO

O O DHP

TsOH, M.C

Yield=72%; Rf=0.69(n-H:E.A=6:1); ¹H-NMR(CDCl3, 300MHz):

δ

5.83(m, 1H, CH), 5.06-4.91(m, 2H, CH2), 4.64-4.59(m, 1H, -O-CH-O-), 3.95-3.88(m, 1H, CH-O-), 3.51-3.37(m, 2H, CH2-O-), 2.34-1.49(m, 11H, 5CH2, CH), 0.92(dd, J=6.86Hz, 3H, CH3), 0.86(dd, J=6.86Hz, 3H, CH3); ¹³C-NMR(CDCl3, 75MHz): 2-diastereomer mixtures

δ

139.08, 138.79, 114.30, 114.09, 98.38, 98.33, 81.45, 81.32, 62.86, 62.62, 31.42, 31.15, 31.10, 30.09, 30.04, 29.56, 28.69, 25.50, 25.47, 20.09, 19.88, 18.56, 17.95, 17.78, 17.38

2 , 2 - d i m e t h y l - 3 - t e t r a h y d r o p y r a n y l o x y - 6 - h e p t e n e ( 6 - a )

Yield=35%; Rf=0.72(n-H:E.A=6:1); ¹H-NMR(CDCl3, 300MHz):

δ

5.80(m, 1H, CH), 5.04-4.89(m, 2H, CH2), 4.59-4.40(m, 1H, -O-CH-O-), 3.97-3.91(m, 1H, CH-O), 3.47-3.09(m, 2H, CH2-O), 2.43-1.41(m, 10H, 5CH2), 0.88(ss, 9H, 3CH3) ); ¹³C-NMR(CDCl3, 75MHz): 2- diastereomer mixtures

δ

139.63, 138.86, 114.47, 114.13, 102.46, 98.69, 87.68, 84.11, 64.02, 63.41, 36.04, 35.06, 32.04, 31.44, 31.12, 31.06, 30.63, 30.50, 26.64, 26.26, 25.51, 25.42, 21.10, 20.41

γ

-Tetrahydrofuranyoxy-alkene 합성

HO

O O DHP

TsOH, M.C

Alcohol과 2,5-dihydrofuran(DHF)(3eq)을 정제한 메틸렌클로라이드 에 녹인 용액에 p-toluenesulfonic acid monohydrate(1/50eq)을 넣었다.

혼합물을 0℃에서 10분정도 교반하고, 상온에서 T.L.C.로 반응을 확인 하며 교반하였다. 반응이 끝난후 혼합물을 포화-NaCl, 포화-sodium bicarbonate, 물의 혼합용액(1:1:2) 을 가지고 반응을 정지한후 디에틸 에테르를 가지고 추출하였다. 유기층을 소금물로 2차례 씻어준후, 무수 MgSO4을 가지고 수분을 제거한 후 감압농축하였다. 관크로마토그래피로 정제하여

γ

-tetrahydrofuranyloxy alkene을 얻었다.

2 - t e t r a h y d r o f u r a n y l o x y - 5 - h e x e n e ( 3 - b )

Yield=75%; Rf=0.7(n-H:E.A=3:1); ¹H-NMR(CDCl3, 300MHz):

δ

5.78(m, 1H, CH), 5.20-5.15(m, 1H, -O-CH-O-), 5.01-4.87(m, 2H, CH2), 3.90- 3.58(m, 3H, CH2-O, CH-O), 2.17-1.71(m, 6H, 3CH3), 1.62-1.35(m, 2H, CH2), 1.11(dd, J=6.32Hz, 3H, CH3); ¹³C-NMR(CDCl3, 75MHz): 2- diastereomer mixtures

δ

138.72, 138.52, 114.42, 114.21, 103.61, 100.72, 73.07, 70.38, 66.60, 66.48, 36.64, 35.89, 32.47, 29.97, 29.83, 23.49, 23.44, 21.72, 19.34

3 - t e t r a h y d r o f u r a n y l o x y - 6 - h e p t e n e ( 4 - b )

HO

DHF O TsOH, M.C

O

HO

DHF O TsOH, M.C

O

Yield=74%; Rf=0.7(n-H:E.A=4:1); ¹H-NMR(CDCl3, 300MHz):

δ

5.79(m, 1H, CH), 5.19-5.16(m, 1H, -O-CH-O-), 5.01-4.88(m, 2H, CH2), 3.91- 3.76(m, 2H, CH2-O), 3.54-3.43(m, 1H, CH-O), 2.18-1.72(m, 8H, 4CH2), 1.59-1.41(m, 2H, CH2), 0.85(tt, J=7.42, 7.41Hz, 3H, CH3) ; ¹³C- NMR(CDCl3, 75MHz): 2-diastereomer mixtures

δ

138.94, 138.68, 114.35, 114.12, 102.81, 102.11, 77.23, 76.42, 66.63, 66.59, 33.68, 32.83, 32.47, 32.44, 29.84, 29.57, 27.82, 26.37, 23.53, 9.76, 9.36 2 - m e t h y l - 3 - t e t r a h y d r o f u r a n y l o x y - 6 - h e p t e n e ( 5 - b )

Yield=71%; Rf=0.69(n-H:E.A=6:1); ¹H-NMR(CDCl3, 300MHz):

δ

5.81(m, 1H, CH), 5.15(m, 1H, -O-CH-O-), 5.01-4.88(m, 2H, CH2), 3.91-3.77(m, 2H, CH2-O), 3.38-3.29(m, 1H, CH-O), 2.20-1.74(m, 7H, 3CH3, CH), 1.51-1.41(m, 2H, CH2), 0.83(m, 6H, 2CH3); ¹³C-NMR(CDCl3, 75MHz): 2-diastereomer mixtures

δ

139.13, 138.81, 114.31, 114.07, 102.82, 80.52, 80.34, 66.61, 32.50, 32.38, 31.27, 30.41, 30.08, 29.97, 29.60, 29.28, 23.59, 23.55, 18.20, 18.02, 17.46

2 , 2 - d i m e t h y l - 3 - t e t r a h y d r o f u r a n y l o x y - 6 - h e p t e n e ( 6 - b )

HO

DHF O TsOH, M.C

O

HO

DHF O TsOH, M.C

O

Yield=34%; Rf=0.73(n-H:E.A=6:1); ¹H-NMR(CDCl3, 300MHz):

δ

5.82(m, 1H, CH), 5.20-5.13(m, 1H, -O-CH-O-), 5.05-4.89(m, 2H, CH2), 3.94-3.74(m, 2H, CH2-O), 3.24-3.13(m, 1H, CH-O), 2.34-1.71(m, 6H, 3CH2), 1.62-1.31(m, 2H, CH2), 0.85(ss, 9H, 3CH3); ¹³C-NMR(CDCl3, 75MHz): 2-diastereomer mixtures

δ

139.58, 138.89, 114.51, 114.02, 105.92, 103.63, 85.70, 83.24, 66.92, 66.81, 34.98, 34.87, 32.65, 32.35, 31.71, 30.84, 30.73, 30.36, 26.51, 26.35, 23.89, 23.80

N B S 를 이용한 고리화 반응

알루미늄 호일로 감싼 플라스크에

γ

-tetrahydropyranyloxy alkene 을 넣고 1% 물을 포함한 아세토나이트릴(20ml/mmol)로 녹인후, 여기에 NBS(2.5eq)을 1% 물을 포함한 아세토나이트닐에 녹이고 넣었다. 반응을 T.L.C.로 관찰하면서 새로운 spot이 보이고 난후 2~3시간 정도 지난후 에 10% 수용액상의 Sodium thiosulfate 용액을 가지고 반응을 종결하였 다. 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 무수 MgSO4로 수분을 제거한후 감압농축하였다. 관크로마토그래피로 정제하여 두가지 화합물 cis,trans-2,5-disubstituted tetrahydrofuran을 얻었다.

5 - b r o m o m e t h y l - 2 - m e t h y l t e t r a h y d r o f u r a n ( 7 )

Yield=40%; Rf=0.63(n-H:E.A=6:1); ¹H-NMR(CDCl3, 300MHz):

δ

4.27-

O O

Br O NBS

1% aqueous CH

₃

CN

3.97(m, 2H, 2CH), 3.42-3.28(m, 2H, CH2-Br), 2.18-1.91(m, 2H, CH2), 1.83-1.67(m, 1H, CH2), 1.56-1.42(m, 1H, CH2), 1.22(d, J=6.04Hz, 3H, CH3 ; cis), 1.19(d, J=6.05Hz, 3H, CH3 ; trans); ¹³C-NMR(CDCl3, 75MHz): cis isomer :

δ

78.28, 76.57, 35.95, 32.71, 30.31, 21.19, trans isomer :

δ

77.77, 76.02, 36.28, 33.82, 31.13, 20.97

5 - b r o m o m e t h y l - 2 - e t h y l t e t r a h y d r o f u r a n ( 8 )

Yield=54%; Rf=0.56(n-H:E.A=6:1); ¹H-NMR(CDCl3, 300MHz):

δ

4.23- 4.06(m, 1H, CH), 3.93(m, 1H, CH ; trans), 3.82(m, 1H, CH ; cis), 3.44-3.26(m, 2H, CH2-Br), 2.16-1.88(m, 2H, CH2), 1.81-1.34(m, 4H, 2CH2), 0.89(t, J=7.41, 7.42Hz, 3H, CH3 ; cis), 0.88(t, J=7.41, 7.42Hz, 3H, CH3 ; trans); ¹³C-NMR(CDCl3, 75MHz): cis isomer :

δ

81.94, 78.08, 35.85, 30.30, 30.02, 28.64, 10.17, trans isomer :

δ

81.47, 77.70, 36.17, 31.35, 30.87, 28.44, 10.10

5 - b r o m o m e t h y l - 2 - i s o p r o p y l t e t r a h y d r o f u r a n ( 9 )

Yield=64%; Rf=0.35(n-H:E.A=20:1); ¹H-NMR(CDCl3, 300MHz):

δ

4.19-4.06(m, 1H, CH), 3.68(m, 1H, CH ; trans), 3.58(m, 1H, CH ;

O O

Br O NBS

1% aqueous CH

₃

CN

O O

Br O NBS

1% aqueous CH

₃

CN

cis), 3.44-3.23(m, 2H, CH2-Br), 2.15-1.50(m, 5H, 2CH2, CH), 0.91(d, J=6.59Hz, 3H, CH3 ; cis), 0.90(d, J=6.59Hz, 3H, CH3 ; trans), 0.83(d, J=6.87, 3H, CH3 ; cis), 0.81(d, 6.32Hz, 3H, CH3 ; trans);

13C-NMR(CDCl3, 75MHz): cis isomer :

δ

85.98, 77.93, 35.70, 32.98, 30.03, 27.99, 19.23, 18.26, trans isomer :

δ

85.46, 77.89, 36.12, 32.95, 31.15, 29.19, 19.21, 18.07

N I S 를 이용한 고리화 반응

1-Alkyl-4-pentenyl acetal을 정제한 메틸렐클로라이드에 녹인후 NIS(2.5eq) 넣고 상온 혹은 0

°

C에서 교반한다. 반응이 완결된 다음 포 화-Na2S2O3용액을 요오드색이 없어질 때까지 첨가하고, 물을 가한 후 메 틸렐클로라이드로 추출하였다. 무수 MgSO4로 수분을 제거한후 감압농축 하였다. 관크로마토그래피로 정제하여 두가지 화합물 cis,trans-2,5- disubstituted tetrahydrofuran을 얻었다.

5 - i o d o m e t h y l - 2 - m e t h y l t e t r a h y d r o f u r a n ( 1 0 )

Rf=0.33(n-H:E.A=20:1); ¹H-NMR(CDCl3, 300MHz):

δ

4.24-3.90(m, 2H, 2CH), 3.27-3.13(m, 2H, CH2-I), 2.23-1.93(m, 2H, CH2), 1.77-1.44(m, 2H, CH2), 1.24(d, J=6.05Hz, 3H, CH3 ; cis), 1.20(d, J=6.04Hz, 3H,

I O NIS

O O

O CH

2

Cl

2

, 0

^o

C

O

CH3 ; trans); ¹³C-NMR(CDCl3, 75MHz): cis isomer :

δ

78.48, 76.76, 32.83, 31.80, 21.38, 10.98, trans isomer :

δ

78.02, 76.10, 34.10, 21.10, 11.36

5 - i o d o m e t h y l - 2 - e t h y l t e t r a h y d r o f u r a n ( 1 1 )

Rf=0.34(n-H:E.A=20:1); ¹H-NMR(CDCl3, 300MHz):

δ

4.09-3.80(m, 2H, 2CH), 3.28-3.11(m, 2H, CH2-I), 2.21-1.89(m, 2H, CH2), 1.75-1.36(m, 4H, 2CH2), 0.90(t, J=7.42Hz, 3H, CH3 ; cis), 0.88(t, J=7.42Hz, 3H, CH3 ; trans); ¹³C-NMR(CDCl3, 75MHz): cis isomer :

δ

82.14, 78.27, 31.48, 30.42, 28.80, 10.94, 10.23, trans isomer :

δ

81.55, 77.96, 32.54, 31.64, 28.54, 11.26, 10.10; MS : m/e(%) : cis isomer 240(M⁺, 4), 211(48), 113(23), 99(65), 83(30), 81(35), 57(15), 55(100), 53(10), trans isomer 240(M⁺, 6), 211(63), 113(29), 99(97), 81(44), 57(16), 55(100), 53(8)

5 - i o d o m e t h y l - 2 - i s o p r o p y l t e t r a h y d r o f u r a n ( 1 2 )

O

O NIS I O

M.C , 0

^o

C O

O O

O

I O NIS

CH

2

Cl

2

, 0

^o

C O

O

Rf=0.40(n-H:E.A=20:1); ¹H-NMR(CDCl3, 300MHz):

δ

4.04-3.92(m, 1H, CH), 3.73(m, 1H, CH ; trans), 3.61(m, 1H, CH ; cis), 3.29-3.10(m, 2H, CH2-I), 2.09-1.54(m, 5H, 2CH2, CH), 0.94(d, J=6.87Hz, 3H, CH3 ; cis), 0.92(d, J=6.32Hz, 3H, CH3 ; trans), 0.85(d, J=6.86Hz, 3H, CH3 ; cis), 0.82(d, 3H, CH3 ; trans); ¹³C-NMR(CDCl3, 75MHz): cis isomer :

δ

86.23, 78.18, 33.14, 31.48, 28.14, 19.29, 18.37, 10.85, trans isomer :

δ

85.59, 33.08, 32.81, 29.51, 19.23, 18.08, 11.21 5 - i o d o m e t h y l - 2 - t - b u t y l t e t r a h y d r o f u r a n ( 1 3 )

Rf=0.35(n-H:E.A=20:1); ¹H-NMR(CDCl3, 300MHz):

δ

4.01-3.93(m, 1H, CH), 3.74(m, 1H, CH ; trans), 3.60(m, 1H, CH ; cis), 3.30-3.09(m, 2H, CH2-I), 2.09-1.60(m, 4H, 2CH2), 0.88(s, 9H, 3CH3 ; cis), 0.85(s, 9H, 3CH3 ; trans); ¹³C-NMR(CDCl3, 75MHz): cis isomer :

δ

88.89, 78.07, 33.44, 31.52, 25.85, 25.71, 10.6 3 ; MS : m/e(%) : cis isomer 268(M⁺, 0.6), 212(6), 211(100), 210(43), 183(7), 127(6), 83(44), 71(18), 57(33), 55(78), 53(7)

O O

I O NIS

M.C , 0

^o

C O

O

IV. 결론

1-Alkyl-4-pentenyl acetal 의 halo -고리화반응에 의한 2,5-치환 tetrahydrofuran 유도체를 합성시, NIS를 이용한 고리화반응이 NBS 를 이용한 고리화반응보다 수득율뿐만 아니라 시스선택성도 좋았다.

THP 보다 THF가 좋은 입체선택성을 나타내었는데, 이는 R그룹과 tetrahydrofuranyl moiety 간에 입체효과가 tetrahydropyranyl moiety 일 때보다 좋은 효과를 나타냄을 뜻한다. 아울려 R그룹의 alkyl기가 커질 수록 입체효과가 증가하여 시스-선택성이 커짐을 알 수 있었다.

V. 참고문헌

(1) Mikolajezak, K.L.; Ruppecht, K.L, U.S. patents, (1988, 1989) ,

No. 4721724 and 4855319.

(2) Rupprecht, J. K.; Hui, Y. H. ; McLauglin, J. L., J. Nat. Prod., 1 9 9 0 .

(3) Boivin, T. L. B., Tetrahedron, 1 9 8 7 , 43, 3309.

(4) Li, P.; Yang, J.; Zhao, K., J. Org. Chem., 1 9 9 9 , 64, 2259.

(5) Ulrich Koert, Tetraheron Lett, 1 9 9 4 , 35, 2517.

(6) Baldwin, J. E., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1 9 7 6 , 734.

(7) A general revew of an electrophilic heteroatom cyclizations:

Harding, K. E.; Tiner, T. H., Comprehensive Organic Synthesis, B. M. Trost, ed., 1 9 9 1 , Vol 4, p363, Pergamon Press.

(8) Reitz, A. B.; Nortey, S. O.; Maryanoff, B. E.; Liotta, D.; Monahan, R., J. Org. Chem., 1 9 8 7 , 52, 4191.

(9) Rychnovsky, S. D.; Bartlett, P. A., J. Am. Chem. Soc., 1981 ,

103, 3963.

(10)

a

) Walkup, R. D.; Guan, L.; Kim, S. W.; Kim, Y. S.,

Tetrahedron Lett., 1992 , 33, 3969. b) Hosokawa, T.; Hirata, M.;

Murahashi, S.-I.; Sonoda, A., Tetrahedron Lett., 1976 , 1821. c) Speziale, V.; Lattes, A., J. Heterocyclic Chem., 1 974 , 11, 771. d) Dana, G.; Zysman, A., Bull. Soc. Chim. Fr., 1 9 7 0 , 1951.

(11) March, J., Advanced Org. Chem, 328~329.

(12) Mootoo, D. R.; Date,Vandana; Fraser-Reid, B., J. Am. Chem.

Soc., 1 9 8 8 , 110, 2662.

(13) Wu, Zufan; Mootoo, D. R.; Fraser-Reid, B., Tetrahedron Lett., 1 9 8 8 , 29, 6549.

(14) Rodebaugh, R.; Fraser-Reid, B., J. Am. Chem. Soc., 1994 , 116, 3155.

(15) Fraser-Reid, B., Acc. Chem. Re., 1 9 9 6 , Vol 29, No 2.

(16) Bernady, K. F.; Floyd, M. B.; Poletto, J. F.; Weiss, M. J., J.

O. C., 1 9 7 9 , 44, 1438.

(17) Lopez, J. C.; Fraser-Reid, B., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1 9 9 1 , 159.

(18) Konradsson, P.; Mootoo, D. R.; McDevitt, R. E.; Fraer-Reid, B., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1 9 9 0 , 270.

(19) Wilson, B. G.; Fraser-Reid, B., J. Org. Chem., 1995 , 60, 317.

ABSTRACT

The Synthetic studies of Tetrahydrofuran derivatives using the halo-cyclization of 1-Alkyl-4-pentenyl acetals

Sung- Woo Kim Department of Chemistry Graduate School Kookmin University

We have investigated stereoselective synthetic methods to construct the tetrahydrofuran ring by using the halo-cyclization of 1-Alkyl-4-pentenyl acetals. The results showed moderate cis- diastereoselectivities to 2,5-substituted tetrahydrofurans. The downfield chemical shifts of the ¹H-NMR signals of C6-,C7-protons and the upfield shifts of C5-protons, the ¹³C-NMR spectra for C1 appeared in the cis isomers relative to the trans isomers

.