Received：July 9, 2015, Revised：July 11, 2015, Accepted：July 13, 2015
Corresponding to：Jun-Ki Min, Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, School of Medicine, The Catholic University of Korea, 222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul 06591, Korea. E-mail：[email protected]
pISSN: 2093-940X, eISSN: 2233-4718
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Immunoglobulin G4 연관 질환
문수진ㆍ민준기
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실 류마티스내과
Immunoglobulin G4-Related Disease
Su-Jin Moon, Jun-Ki Min
Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, School of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea
Immunoglobulin G4-related disease (IgG4-RD) is an emerging immune-mediated fibro-inflammatory disorder which can in- volve any organ. The main characteristics of IgG4-RD are increased serum IgG4 concentration, abundant IgG4+ plasma cells in affected tissues, and painless swollen organs often without general symptoms. Typical pathology features of IgG4-RD are lymphoplasmacytic infiltration, dense storiform fibrosis, and obliterative pheblitis. The pathogenesis of IgG4-RD remains elu- sive, but involvement of excess production of type 2 T helper cells, regulatory T-cell cytokines, and B-cell activating factor in the development of IgG4-RD has been suggested. Diagnosis of IgG4-RD can be made on the basis of serological, imaging, par- ticularly histopathological findings. Glucocorticoid is the first-line therapy for patients with multiple organ dysfunction and clin- ical symptoms. Drugs such as azathioprine, mycophenolate mofetil, methotrexate, and cyclophosphamide can be used as ste- roid-sparing agents. Rituximab is reported to be an effective therapy for treatment of IgG4-RD, even without concomitant gluco- corticoid therapy. This review summarizes current concepts on pathophysiology, clinical manifestations, and treatment of IgG4-RD. (J Rheum Dis 2015;22:213-222)
Key Words. Immunoglobulin G4-related disease, Physiopathology, Clinical manifestations, Therapy
서 론
Immunoglobulin G4 연관 질환(immunoglobulin G4 re- lated disease, IgG4-RD)은 혈청 IgG4 상승, IgG4 양성 형 질세포 및 림프구 침윤, 섬유화를 특징으로 하는 질환이다 [1]. IgG4 연관 질환은 비교적 최근에 알려진 질환으로 2001년 Hamano 등[2]은 자가면역췌장염 환자 혈청에서 IgG4가 상승되어 있으며 IgG4 양성 형질세포가 많이 침윤 되었음을 관찰하고 경화성 췌장염으로 보고하였고, 2003 년 Kamisawa 등[3]은 이 질환을 IgG4 연관 자가면역질환 으로 명명하였다. 2012년 국제 다학제 연구 모임(Inter- National Multidisciplinary Study Group)에서 IgG4 연관
질환이라는 명칭이 제시되어 현재 사용되고 있으며 다양 한 장기에서 IgG4 연관 질환이 보고되고 있다[4]. IgG4 연 관 질환의 발병기전은 아직 정확히 규명되지 않았지만, type 2 helper T (Th2) 세포와 조절 T (regulatory T, Treg) 세포로부터 나오는 사이토카인이 질병 발생에 관련된다고 알려진 자가면역질환의 일종이다[1]. 대부분의 IgG4 연관 질환은 스테로이드에 좋은 치료 반응을 보이지만 스테로 이드 사용량을 줄이면서 재발하거나, 스테로이드에 대한 반응이 충분치 않을 경우에는 azathioprine, cyclosporine, methotrexate와 같은 면역억제제의 사용이 효과적일 수 있다[1]. 특히 MIkulicz 병처럼 일부 IgG4 연관 질환은 류 마티스질환과 비슷한 임상 증상을 나타내는 경우가 있으
므로 류마티스전문의는 IgG4 연관 질환에 대한 이해가 필 요하다. 따라서 본 종설에서는 최근에 발표된 문헌들을 바 탕으로 IgG4 연관 질환의 병태생리, 임상증상, 치료법에 대하여 정리하고자 한다.
본 론
역학
IgG4 연관 질환의 유병률은 잘 알려져 있지 않으나 일본 인을 대상으로 한 연구에서 IgG4 연관 질환이 100,000명 당 0.28∼1.02명이 발생한다고 보고된 바 있다[5]. IgG4 연관 질환은 일반적으로 중년과 노년 남성에서 주로 발생 한다고 알려져 있지만, 발생 성비는 발병 장기에 따라 달 라 제1형 자가면역췌장염, 후복막섬유증, IgG4 연관 세뇨 관 간질신염은 주로 남성에서 발병하고, IgG4 연관 타액 선염, IgG4 연관 안질환의 발생 빈도는 남녀 사이에 차이 가 없다[6].
병태생리
1) T 세포
IgG4 연관 질환의 병변에서는 interleukin (IL)-4, IL-5, IL-13과 같은 Th2 사이토카인 발현이 Th1 사이토카인에 비해 증가되어 있고, IL-10과 transforming growth factors (TGF)-β를 생산하는 조절 T 세포가 관찰된다[7]. IL-13 과 TGF-β는 섬유화와 관련이 있으며, IL-4와 IL-10은 IgG4 클래스전환(class switch)에 관여한다[8,9]. 이러한 연구 결과들은 IgG4 연관 질환이 CD4+ T 세포가 Th2/Treg 으로 편향된 질병일 것임을 시사한다. 하지만 현재로서는 이를 증명하는 직접적 근거가 부족한 상태로, T 세포 측면 에서 IgG4 연관 질환의 병태생리에 대한 연구가 필요하 다. 흥미롭게도 최근 IgG4 연관 질환에서 여포 협력 2형 T (CXCR3―CCR6― T follicular helper 2) 세포가 증가되 어 있고, IgG4, IL-4, 형질모세포의 증가 및 이소성 배중심 (ectopoic germinal center) 형성이 병인과 관련되어 있음 이 보고되었다[10,11].
2) B 세포
IgG4 연관 질환에서 성숙 B 세포와 CD19+CD24hiCD38hi 조절 B (regulatory B) 세포 수가 일차성 쇼그렌증후군 또 는 정상인에 비해 적고, 기억 B 세포와 CD19+CD24-CD38hi B 세포 수는 IgG4 연관 질환에서 일차성 쇼그렌증후군 또 는 정상인에 비해 많다[12]. B 세포 표면의 B-cell activat- ing factor (BAFF) 수용체 발현은 정상인과 일차성 쇼그렌 증후군 보다 적고 B-cell maturation antigen, trans- membrane activator and calcium modulator는 정상인과 일차성 쇼그렌증후군 환자에 비교하여 차이가 없다[12].
한편 IgG4 연관 질환 환자의 혈청 BAFF 농도는 정상인에 비해 높지만 일차성 쇼그렌증후군 환자와는 차이가 없다
[12]. Sellam 등[13]은 만성적인 BAFF 상승이 전사후조절 (post-transcriptional regulation)을 통해 B 세포의 BAFF 수용체 발현을 감소시킨다고 보고한 바 있다. IgG4 연관 질환에서 B 세포 표면의 CD40 발현이 일차성 쇼그렌증후 군 또는 정상인에 비해 적다고 보고되었는데 이는 CD40L/
CD40을 통한 조절 B 세포로의 분화를 감소시켰을 것으로 해석된다[12]. CD40과는 달리, IgG4 연관 질환에서 B 세 포의 CD80과 CD86의 발현은 일차성 쇼그렌증후군 또는 정상인에 비해 증가되어 있는데 이는 CD23/CD21 상호 작용을 촉진하여 IgG4와 IgE 생성을 증가시키는데 관여할 것으로 예상된다[12]. Wallace 등[14]은 IgG4 연관 질환에 서 순환하는 형질모세포(CD19lowCD20−CD38+CD27+) 가 혈청 IgG4가 정상인 환자에서도 증가되어 있고, 질환 치료 이후에 감소함을 보고하고 혈액 내 형질모세포가 IgG4 연관 질환의 질병 활성도를 반영하는 지표가 될 수 있을 것으로 주장된다.
3) 대식세포
대식세포는 Th1 반응에 의해 유도되는 전통적 대식세포 인 M1 대식세포와 Th2 반응에 의해서 분비되는 IL-4, IL-10 또는 조절 T 세포로부터 만들어지는 IL-10에 의해 유도되는 M2 대식세포로 분류된다[15]. M2 대식세포는 Th2 면역반응을 증강시키고 IL-10, IL-13, Chemokine (C-C motif) ligand 18 (CCL18)과 같은 섬유화를 촉진시키 는 사이토카인을 분비한다[15]. Furukawa 등[16]은 MIkulicz 병 환자의 턱밑 타액선의 M2 대식세포수가 일차성 쇼그 렌증후군 환자 및 정상인에 비해 증가되어있고 섬유화 정 도와 비례하며 IL-10과 CCL18이 M2 대식세포와 같은 위 치에서 관찰된다고 보고하였다. 단핵세포의 nucleotide- binding oligomerization-like receptor2 (NOD2)를 활성화 시키면 BAFF를 생성하고 BAFF에 의해 B 세포가 IgG4를 만들게 된다. Watanabe 등[17]은 IgG4 연관 제1형 자가면 역췌장염 환자의 혈액에서 얻은 단핵세포가 정상인에 비 해 NOD2를 통한 IgG4를 더 많이 생산한다고 주장하였다.
4) 호산구
조직 내 호산구 침윤은 IgG4 연관 질환의 특징적인 조직 소견이며 IgG4 연관 질환 환자의 약 30%정도에서 호산구 증가증이 관찰된다[1]. 활성화된 호산구는 호산구량 이온 단백(eosinophil cationic protein)을 통한 콜라겐 수축, TGF-β, IL-1β 생성을 통한 섬유화 유도, T 세포로의 항 원 제시 증가를 통해 IgG 연관 질환 발병에 관여하는 것으 로 알려져 있다[18,19].
5) 호염구
호염구는 Th2 반응에서 항원제시세포 역할을 한다. 호염 구 toll-유사 수용체(toll like receptor)를 자극하면 BAFF, IL-13이 합성되고, 이는 B 세포에 작용하여 IgG4를 생성
Figure 1. immunoglobulin G (IgG)4 Fab-arm exchange makes bispecific antibodies. The heavy chains of IgG are bound to each other by interchain disulfide bridge. As the disulfide bonds between heavy chains of IgG4 are unstable, IgG4 easily forms intrachain disulfide bonds in the hinge region. Intrachain disulfide bond of IgG4 is linked by noncovalent interaction. When the non-con- valent bonds dissociate, half of one IgG4 molecule (a heavy chain-light chain pair) and half of another IgG4 molecule exchange randomly, forming a Fab-arm exchange. Through such processes, the IgG4 molecule becomes bispecific by acquiring two Fab-arms with different epitope specificity. This bispecific IgG4 molecule, however, loses its ability to form immune complexes as the molecules cannot crosslink antigens.
Table 1. Characteristics of IgG isotypes
Characteristic IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
Serum concentration (mg/dL) 5∼11 1.5∼6 0.2∼1 0.08∼1.4
Complement fixation +++ + +++ ―
Activating FcγR binding ++ + ++ ++
FcγR: Fc-gamma receptors, IgG: immunoglobulin G.
한다. 또한 IgG4 연관 질환 환자의 호염구는 정상인에 비 해 호염구 toll-유사 수용체 자극에 의해 좀 더 많은 양의 IgG4를 만든다[20].
IgG4 연관 질환에서 IgG4의 역할
면역글로불린 분자는 동일한 두 개의 중쇄(heavy chain) 와 경쇄(light chain)로 이루어져 있어 하나의 항체 분자는 두 개의 동일한 항원 결합부위를 가지고 있기 때문에 두 개의 동일한 구조에 동시에 결합할 수 있다. 두 개의 중쇄 는 경첩(hinge) 부위에서 이황화결합(disulfide bond)들로 구성되어 있고 각각의 중쇄는 각각의 경쇄와 이황화결합 으로 연결되어 있다. IgG4는 중쇄 사이의 이황화결합이 없고 중쇄 내부에서 이황화결합이 형성되어 있다(Figure 1).
이로 인해 항원 결합 부위(Fab-arm) 교환이 이루어져 두 개의 다른 항원 결합 부위가 만들어지고 이는 항원과의 교 차결합과 면역 복합체 형성을 감소시킨다[1]. IgG4는 IgG 아형 중 가장 적게 존재하며 Fc 수용체와 보체 C1에 대해 친화력이 낮아 탐식세포 활성화, 항체 의존성 세포 독성
(antibody-dependent cellular cytotoxicity), 보체를 통한 조직 손상과 같은 면역반응을 일으키는 능력이 다른 IgG 아형보다 떨어진다(Table 1)[21]. 이러한 이유들로 IgG4 는 면역반응을 유발하거나 악화시키기보다는 오히려 완화 시키는 역할을 할 것으로 생각되어 왔다. 이러한 주장은 IgG4가 관용 유도를 통한 알러지 질환 치료를 한 경우에 생성되고 IgG4가 차단 항체로 작용하여 비만 세포 표면에 있는 IgE에 항원이 붙는 것을 억제함으로써 알러지 질병 발생을 억제할 수 있다는 연구 결과를 뒷받침해 준다[22].
Nouri-Aria 등[23]은 조절 T 세포에 의해 만들어지는 IL-10이 IgG4 생성을 유도하고 IgG4가 면역반응을 억제하 는 작용을 나타낼 수 있다고 보고한 바 있다. 그럼에도 불 구하고 IgG4가 질병의 발생에 관여함을 시사하는 다음과 같은 소견들이 있다. 혈청 IgG4와 질병 활성도 사이에서 관찰되는 상관 관계[1], IgG4 연관 질환 환자의 약 50%∼
70%에서 보체 감소[24], 제1형 자가면역췌장염, IgG4 연 관 세뇨관간질신염 기저막에서 C3, IgG4 침착[25,26], IgG4가 중성구 표면에 있는 Fc-gamma 수용체 활성화를
Figure 2. Histological and immunohistochemical findings of biopsy specimens of the lymph node (A) and submandibular gland (B∼E). (A) The germinal centersare predominantly composed of small lymphocytes, centrocytes, centroblasts, and numerous ma- ture plasma cells (H&E, ×200). (B) The storiform pattern of fibrosis is present, indicating dense fibrosis within which lymphocytes, plasma cells, and occasional eosinophils are embedded (H&E, ×100). (C) Veins occluded by inflammatory infiltrate composed of lymphocytes and plasma cells are noted (arrowheads) (H&E, ×200). (D, E) The IgG4+/IgG+ plasma cell ratio is estimated at 90%.
D: Immunoglobulin (Ig) G-immunohistochemical stain, E: IgG4-immunohistochemical stain; ×100.
통한 항호중구 세포질항체(antineutrophil cytoplasmic antibodies) 연관 혈관염 발생에 관여[27], 보통천포창 (pemphigus vulgaris)의 질병 활성도와 desmoglein3에 대 한 IgG4의 비례 관계[28], ADAMTS13에 대한 IgG4가 혈 전성 혈소판감소성 자반증(thrombotic thrombocytopenic purpura) 발병과 관련이 있는 점 등이다[29]. IgG4가 보체 고전 경로를 활성화시키지 못하지만 렉틴(lectin) 경로를 활성화시키거나 또는 보체와 결합하는 능력이 큰 IgG1 상 승에 의해 IgG4 연관 질환에서 보체가 감소하는 것으로 해석되고 있다[8]. 이와 같이 IgG4 연관 질환에서 IgG4의 역할에 대해 상반되는 연구 결과가 있으므로 앞으로 이에 대한 연구가 필요하다.
조직병리 소견
IgG4 연관 질환의 중요한 조직병리 소견으로는 림프형질 세포 침윤, 많은 수의 IgG4 양성 형질세포 침윤, 나선형 섬유화(storiform fibrosis), 폐쇄성 정맥염(obliterative- pheblitis,), 경도 또는 중증도의 호산구 침윤 등이다[30].
이외에 배중심(germinal center), 림프여포(lymphoid fol- licle), 비폐쇄성 정맥염, 폐쇄성 동맥염 등의 소견이 관찰 되기도 한다[30]. 중성 백혈구, 육아종(granuloma), 호중 성구 미세농양(neutrophilic mcicroabscess), 괴사성 혈관
염 등의 소견이 관찰되면 IgG4 연관 질환의 가능성은 떨 어진다[31].
1) 림프형질세포 침윤
주로 작은 림프구가 병변 전반에 걸쳐 분포하면서 곳곳 에 형질세포가 섞여있다(Figure 2A). 주로 침윤된 림프구 는 T 세포이고 B 세포는 군집을 이루거나 가끔 배중심이 관찰된다. IgG4 연관 질환을 진단하기 위해서는 IgG4+ 형 질세포 침윤이 관찰되어야 하며 IgG4+/IgG 형질세포 비 율이 진단에 중요하다(Figure 2D and 2E). IgG4+ 형질세 포는 IgG4 연관 질환에서뿐만 아니라 염증성 질환, 종양, 감염질환 등에서도 관찰되기 때문에 면역조직화학 염색에 서 IgG4+ 형질세포 관찰만으로 IgG4 연관 질환을 진단할 수 없다[30].
2) 나선형 섬유화
나선형 섬유화는 콜라겐 다발이 나선형으로 불규칙하게 배열된 것으로 Ig4 연관 질환 대부분에서 관찰되지만 림프 절이나 눈물샘을 침범하는 경우에는 관찰되지 않는 경우 가 많다(Figure 2B). IgG4 연관 질환 초기 조직에선 섬유 모세포와 근섬유모세포에 의해 콜라겐 침착이 일어나지 만, 질병이 지속되면 섬유모세포가 주를 이룬다. 나선형
섬유화는 띄엄띄엄 존재하기 때문에 침 생검(needle biop- sy)을 시행할 경우 나선형 섬유화가 관찰되지 않을 수 있 다[31].
3) 폐쇄성 정맥염
정맥이 림프형질세포 침윤에 의해 폐쇄가 일어날 수 있 으며 림프구와 형질세포가 정맥 벽 또는 혈관 내부에서 관 찰된다(Figure 2C). 중간 크기의 정맥이 폐쇄되면 대부분 인근 동맥에도 병변이 관찰이 되는데 정맥에 비해 염증 변 화가 작다. 폐쇄성 동맥염도 IgG4 연관 질환 중 폐나 췌장 을 침범한 경우 관찰되기도 한다. 육아종증다발혈관염 (granulomatosis with polyangiitis), 현미경 다발혈관염 (microscopic polyangiitis), 결절 다발동맥염(polyarteritis nodosa) 등과 같은 전신 혈관염에서 관찰되는 혈관벽 괴 사나 섬유소 침착은 IgG4 연관 질환의 조직 병리 소견이 아니다[31].
4) 호산구 침윤
IgG4 연관 질환 환자의 약 50% 정도에서 호산구 침윤이 있으며 안구 또는 상기도를 침범할 경우 호산구 침윤이 주 된 조직 생검 소견인 경우가 있다[32].
임상 증상
IgG4 연관 질환은 대부분의 장기를 침범할 수 있으며 이 에 따른 증상과 함께 체중 감소, 피곤함, 관절통증과 같은 전신 증상을 나타내기도 한다.
1) 췌장
췌장은 IgG4 연관 질환이 처음으로 알려지게 된 장기이 며 IgG4 연관 질환으로 가장 많이 보고된 장기다[3]. 자가 면역췌장염은 제1형과 제2형으로 분류되는데 제1형 자가 면역췌장염은 IgG4와 연관된 질병으로 림프형질세포가 주로 침윤되나 제2형 자가면역췌장염에서는 중성구가 췌 도상피세포 쪽으로 침윤된다[33]. 제1형 자가면역췌장염 은 주로 남자에서 발생하며 초기 증상은 주로 동반된 경화 담관염에 의한 황달이며 이외에 복통, 요통, 체중감소, 2차 성 당뇨병, 지방변이 동반하기도 한다[34]. 대부분의 제1 형 자가면역췌장염 환자에서 IgG4가 증가하며 질병 활성 도와 관련이 있지만 제2형 자가면역췌장염에서는 IgG4의 상승이 흔하지 않다[2]. 췌장암 환자의 4%∼10%에서도 혈액 내 IgG4가 상승되어 있다는 보고가 있어 해석에 주 의가 필요하다[35]. 제1형 자가면역췌장염은 담관, 타액 선, 신장, 후복막 등과 같은 장기 침범이 흔하며 제2형 자 가면역췌장염에서는 이러한 장기의 침범은 없으나 궤양성 대장염이 잘 동반된다[36]. 스테로이드에 대한 반응은 제 1형과 제2형 자가면역성췌장염에서 서로 차이가 없는 것 으로 알려져 있다[36]. 자가면역췌장염의 특징적인 컴퓨 터 단층촬영의 소견은 췌장의 미만성 종대, 저음영띠가 췌
장 가장자리에 관찰되는 것(low density-rim), 균일한 조 영증강(homogeneous enhancement) 등이다[34]. 내시경 적역행성담췌관조영술(endoscopic retrograde cholan- giopancreatography) 또는 자기공명담췌관조영술(magnetic resonance cholangio-pancreatography)을 통한 자가면역 췌장염의 췌관에 대한 영상 소견으로는 주췌관의 긴협착 (전체 주췌관 길이의 1/3 이상 또는 3 cm 이상), 협착 상 류 주췌관의 확장의 부재(주췌관의 직경이 5 mm 이하), 다 발성 주췌관 협착 등이다[37].
2) 타액선
주 타액선과 소 타액선 모두 IgG4 연관 질환이 발생하며 주 타액선 중 턱밑샘이 가장 흔히 침범되고 혀밑샘이 가장 드물게 침범된다[38]. 대칭적인 눈물샘염과 귀밑 침샘 또 는 턱밑 침샘 종대를 특징으로 하는 Mikulicz 병은 쇼그렌 증후군의 아형으로 알려져 왔으나 최근에 IgG4 연관 질환 임이 밝혀졌다[39]. 쇼그렌증후군에 비해 Mikulicz 병은 입마름 증상이 덜 심하고 쇼그렌증후군과는 달리 스테로 이드로 치료하면 증상이 호전될 수 있다[40]. 주 타액선 중 주로 턱밑샘의 편측 또는 양측의 단단한 종창을 특징으 로 하고 Kuttner 종양으로도 알려진 만성 경화성타액선염 또한 IgG4 연관 질환으로 알려져 있다[41]. IgG4 연관된 침샘염은 림프종과의 감별이 필요하다[42].
3) 림프절
IgG4 연관 질환과 관련된 림프절 침범은 단독적으로 나 타나거나 또는 IgG4 연관질환에서 침범된 장기 주변에서 발생한다. IgG4 연관 림프절병증은 조직학적 다양성을 나 타내는데 각각의 특성에 따라 multicentric Castleman disease-like, reactive follicular hyperplasia-like, interfol- licular hyperplasia-like, progressively transformed ger- minal centers (PTGC)-type, inflammatory pseudotu- mor-like의 다섯 가지 유형으로 나뉠 수 있다[43]. 다른 네 가지 아형의 IgG4 림프절병증의 경우 IgG4 양성 형질 세포가 여포세포 사이(interfollicular)에서 관찰되는 반면 에 PTGC-type IgG4 림프절병증의 경우 IgG4 양성 형질세 포가 배아중심 내(intragerminal center)에 나타나는 것이 특징이다[44]. IgG4 연관병증 환자에서 림프종의 발현이 보고되기도 하는데, 특히 PTGC는 결절림프구우세호지킨 병(nodular lymphocyte predominant Hodgkin lympho- ma)의 발생과 관련이 있다[45,46]. 이는 IgG4 연관병증에 서 림프구의 활성과 증식 그리고 만성적인 항원 자극이 림 프종의 발병 위험성을 증가시킬 수도 있음을 시사한다.
IgG4 연관 림프절 질환에서는 다른 장기와 달리 나선형 섬유화, 폐쇄성 정맥염 등의 조직소견이 흔하지 않다[47].
4) 신장
IgG 연관 신장 질환은 주로 남성에서 발생하며 대부분
다른 장기의 IgG4 연관 질환을 동반한다. IgG4 연관 신장 질환에서는 다클론성 고감마글로불린혈증, IgG와 IgG4의 상승, 혈청 보체 감소, IgE 증가 등이 특징적으로 나타난다 [48]. IgG4 연관 신장 질환 중 세뇨관간질신염이 가장 흔 하며 이외에 막성콩팥병증, IgA 콩팥병, 국소성 분절성 증 식사구체신염(focal and segmental proliferative glomer- ulonephritis), 막증식사구체신염, 혈관간세포질증식사구 체신염 등이 발생한다[49]. IgG4 연관 세뇨관간질신염 진 단에 가장 도움이 되는 방사선 검사는 조영제 증강 컴퓨터 단층촬영이며 다발 저밀도 음영 병변이 가장 흔한 소견으 로 약 65%의 환자에서 관찰되고 전반적인 신장 크기 증가 가 20%∼30%의 환자에서 나타난다[50]. IgG4 연관 세뇨 관간질신염에서 특징적인 병리소견은 둥지 모양(nest)의 염증 세포들을 섬유(fiber)가 불규칙하게 둘러싸는 것이다 (bird’s-eye fibrosis) [51]. 특발성 막성콩팥병증에서는 M type phospholipase A2 수용체에 대한 IgG4 자가 항체가 관찰되지만 IgG4 연관 질환에서는 이 항체가 관찰되지 않 는다[52].
5) 안와
눈물샘 종대(dacroadenitis)에 의한 안검 부종, 외안근 침 범으로 인한 안검하수 등의 증상이 발생할 수 있다. 드물 게 공막염, 비루관 폐색, 황색육아종, 주변 골 파괴 3차 신 경 분지 압박 등이 발생하기도 한다. 감별해야 할 질환으 로는 육아종증다발혈관염, 유육종증, 쇼그렌증후군, 림프 종 등이 있다[53].
6) 귀, 코, 인후
가피 형성, 콧물, 후비루 등의 증상이 발생하며 알러지비 염 또는 부비동염으로 오인되는 경우가 많아 조직 생검을 통한 감별진단이 필요하다[54]. 인두, 하인두, 발데이어링 (Waldeyer’s ring)을 침범하여 종괴를 형성하기도 한다.
드물게 청력 감소, 중이염 등이 보고된 바 있다[55].
7) 갑상샘
리델 갑상샘염(Riedel’s thyroiditis)과 섬유화 하시모토 갑상샘염이 대표적인 IgG4 연관 갑상샘 질환이다. 하시모 토 갑상샘염 환자의 일부는 IgG4 연관 질환의 형태로 나 타난다[56]. IgG4 연관 갑상샘염 환자는 IgG4와 관련성이 없는 갑상샘염 환자에 비해 갑상샘글로불린(thyroglobulin), 갑상샘과산화효소(thyroid peroxidase)에 대한 자가항체 양성률이 높다[57].
8) 폐, 늑막, 종격동
IgG4 연관 질환의 일환으로 기도, 폐실질, 늑막, 종격동 에 병변이 발생할 수 있다. 기도에 병변이 발생하면 컴퓨 터 단층촬영에서 기관지혈관 분지가 두꺼워지는 특징적인 소견을 나타낸다[58].
폐 실질이 침범되면 원형 혼탁(round opacities)이나 간 질성 폐질환의 양상을 주로 나타내며 각각 악성 종양과 비 특이적 간질성 폐렴과의 감별진단이 필요하다[59]. IgG4 연관 질환에 의한 늑막질환은 늑막 결절, 늑막 삼출로 나 타난다. 종격동 병변으로는 림프절 종대가 가장 흔하고 이 외에 종격동 결절, 섬유화 종격동염이 발생한다[58].
9) 대동맥, 관상 동맥
IgG4 연관 질환에서 흉대동맥이 침범되면 대동맥 확장, 동맥류, 대동맥 박리 등의 형태로 나타난다[60]. 대동맥 파열로 인해 급사하는 경우가 있으며 관상동맥 침범도 드 물게 보고된 바 있다[61]. 거대세포동맥염, 타카야수동맥 염과 달리 쇄골하 동맥은 침범하지 않는다[62].
10) 만성 대동맥주위염(chronic periaortitis)
IgG4 연관 만성 대동맥주위염에는 IgG4 연관 후복막섬 유증(retroperitoneal fibrosis), IgG4 연관 복부대동맥염 (abdominal aortitis), IgG4 연관 동맥류 주변 섬유화(pe- rianeurysmal fibrosis) 등이 있다[63]. 특발성 후복막섬유 증 환자의 약 2/3 정도가 IgG4 연관 질환에 의한 것으로 밝혀졌다[64]. IgG4 연관 후복막섬유증에서는 신장, 요로 등을 침범하기도 하며 요로폐색을 동반한 수신증이 흔히 발생한다[65]. 특발성 만성 대동맥주위염에 비해 IgG4 연 관 만성 동맥주위염에서는 혈청 IgG4가 상승하고, 남자에 서 주로 발생하며, 다양한 장기 침범, 동맥벽의 칼슘 침착 등이 좀 더 흔하다[66].
11) 담도와 담낭
경화담관염(sclerosing cholangitis)은 자가면역췌장염과 밀접한 관련이 있어 경화담관염 환자의 약 83%에서 자가 면역췌장염을 동반하고 자가면역췌장염 환자의 약 40%에 서 IgG4 연관 경화담관염을 동반한다는 보고가 있다[67].
IgG4 연관 경화담관염은 조직 검사를 통해 일차성경화담 관염 및 폐문음염 담관암(hilar cholangiocarcinoma)과의 감별진단이 필요하다[62].
IgG4 연관 경화담관염 또는 자가면역췌장염 환자 중 50% 이상에서 담낭벽에 림프형질세포 침윤이 관찰된다 [68]. IgG4 연관 담낭염의 경우 영상검사에서 담낭벽이 두 꺼워져 있으며 대부분 무증상이다[67].
12) 신경계
뇌와 척수의 경막(dura mater)에 발생하는 비대경수막염 (hypertrophic pachymeningitis)의 일부가 IgG4 연관 질환 으로 보고되고 있다[69]. IgG4 연관 질환에 의해 형성된 종괴에 의해 뇌신경이 눌려 이에 따른 증상이 발생할 수 있다. 예를 들면 IgG4 연관 질환으로 발생한 안구 종양에 의한 시신경 또는 삼차 신경 압박, 비대경수막염에 의한 안면신경(facial nerve), 내이신경(vestibulocochelar nerve),
설인신경(glossopharyngeal nerve), 미주신경(vagus nerve).
설하신경(hypoglossal nerve) 압박 증상이 나타날 수 있다 [67]. 드물게 뇌하수체에 IgG4 연관 질환이 발생하여 뇌하 수체 저하증 또는 요붕증이 발병할 수 있다[70].
진단
조직 생검이 진단에 가장 중요하다. IgG4 연관 질환의 방 사선 소견은 대부분 비특이적인 소견을 나타내지만 제1형 자가면역췌장염 진단에는 방사선 소견이 매우 유용하다 [2]. 현재 다양한 진단 기준이 제시되고 있다[71].
1) 포괄적인 IgG4 연관 질환의 임상진단 기준[72]
(1) 장기 침범: 미만성/국소성 종창 또는 종괴 (2) 혈액 검사: 혈청 IgG4＞135 mg/dL (3) 조직병리 소견
① 림프형질 세포 침윤과 섬유화
② IgG4 양성 형질세포 침윤: IgG4/IgG 비율 0.4 이상 그리고 고배율에서 IgG4 양성 세포가 10개 이상 관찰 Definite (확실한): (1)+(2)+(3)
Probable (가능성 높은): (1)+(3) Possible (가능성 있는): (1)+(2)
이 진단 기준에 의해 IgG4 연관 질환으로 진단되지 않더 라도 각 장기에 특이적인 IgG4 연관 질환 진단 기준을 만 족한다면 IgG4 연관 질환으로 진단될 수 있다(예: IgG4- Mikulicz 병, IgG4-자가면역췌장염, IgG4-신질환).
IgG4 연관 질환 진단에 있어서 혈청 IgG4 상승(IgG4
＞135 mg/dL)의 민감도는 67%∼95%, 특이도는 90%∼
97%로 알려져 있다[73]. 혈청 IgG4 상승은 정상인의 약 5%와 췌장암, 양성 췌장 종양, 췌장염, 아토피 피부염, 보 통천포창, 항호중구세포질항체 연관 전신 혈관염, 저보체 혈증 두드러기 혈관염(hypocomplementemic vasculitis) 등에서도 혈청 IgG4 상승이 보고된 바 있다[74]. 혈청 IgG4 상승이 미비한 경우에 IgG4/총 IgG 상승(＞10%)이 IgG4 연관 질환 진단에 특이적이라는 연구 결과가 있다 [75]. 최근 IgG4 연관 질환에서 혈액 내 형질모세포 증가 가 혈청 IgG4 상승보다 좀더 유용한 생물학지표가 될 수 있다는 보고가 있다[14].
우선 감별해야 할 질환으로 종양이 있으며 캐슬만병, 유 육종증, 림프종, 육아종증다발혈관염 등과 감별이 필요한 경우가 있다[72].
치료
IgG4 연관 질환 환자 중 일부는 치료 없이 저절로 좋아지 기도 한다[76]. 눈물샘 또는 타액선이 단독으로 침범된 IgG4 연관 질환은 치료 없이 경과를 관찰할 수 있지만 주 요 장기가 침범된 경우에는 조기에 치료를 시작하는 것이 필요하다. 치료가 늦어질수록 섬유화가 진행되어 치료 효 과가 좋지 않을 수 있다. 담도나 요관협착으로 인해 응급
으로 감압이 필요한 경우에는 일시적인 스텐트 삽입이나 수술을 고려해야 한다[11]. 대부분의 IgG4 연관 질환 치료 에 우선적으로 스테로이드(prednisolone 40 mg/d 또는 0.6 mg/kg/d)가 사용되며 신체 검사, 혈액 검사, 방사선 검사 소견 등을 종합하여 서서히 감량한다[77]. IgG4 연관 질환은 스테로이드에 대한 반응이 좋기 때문에 스테로이 드 사용 약 2주 후에 혈액 검사를 하는 것이 좋고 췌장, 담도, 폐, 신장이 침범된 경우에는 2∼4주 후에 방사선 검 사를 시행하여 치료에 대한 반응을 판단하는 것이 추천된 다. 스테로이드에 대해 반응이 좋지 않다면 IgG4 연관 질 환 이외의 다른 진단을 고려해야 한다[62]. 스테로이드에 대한 치료 반응 정도는 침범된 장기 및 조직 소견에 따라 다르게 나타날 수 있다[1]. 제1형 자가면역췌장염과 IgG4 연관 타액선염은 후복막 섬유증, 경화장간막염(sclerosing mesenteritis), 섬유화종격동염(fibrosing mediastinitis)에 비해 스테로이드에 대한 반응이 좋다[78]. 염증세포나 근 섬유모세포가 드물게 관찰되고 섬유화가 주로 나타나는 조직 생검 소견을 보이는 것보다는 림프형질세포 침윤이 많이 관찰되는 경우가 면역억제제의 치료 효과가 좋다 [79]. 스테로이드를 감량하면 20%∼30% 환자에서 재발 한다고 알려져있다[80]. 스테로이드 초치료에 반응이 없 거나, 재발한 경우, 또는 당뇨병을 동반하여 추천되는 용 량의 스테로이드를 사용하지 못할 경우에는 azathioprine, mycophenolatemofetil, mizoribin, methotrexate, cyclo- phosphamide, bortezomib, rituximab 등이 사용되기도 한 다[80].
결 론
IgG 연관 질환은 경화성췌장염이 IgG4 연관 질환의 하나 인 제1형 자가면역췌장염으로 밝혀진 이후 다양한 장기에 서 발생되고 있는 새로운 질환이다. IgG 연관 질환은 혈액 내 IgG4 상승, IgG4 양성 형질세포 침윤, 나선형 섬유화, 폐쇄성 정맥염등의 조직 소견을 특징으로 하는 질환이다.
IgG4 연관 질환은 섬유화를 동반하고 장기 종대를 나타내 는 경우가 흔하므로 종양과의 감별진단이 필요하다. IgG4 연관 질환에서 혈액 내 IgG4가 증가되어 있으나 Fc 수용 체와 보체 C1에 대해 친화력이 낮아 면역반응을 일으키는 능력은 다른 IgG 아형보다 적다. 앞으로 IgG4 연관 질환에 서 IgG4의 역할에 관한 연구가 필요한 상황이다. IgG4 연 관 질환의 발병 기전은 아직 정확히 밝혀져 있지 않지만 Th2 세포와 조절 T 세포에서 분비되는 사이토카인이 섬유 화등을 유발하는 것으로 알려져 있다. 대부분의 IgG4 연 관 질환은 스테로이드 치료에 좋은 반응을 보이기 때문에 스테로이드가 우선적으로 우선적으로 사용되는 약제이다.
그러나 스테로이드 사용량과 기간에 대한 일치된 지침은 없는 실정이다. 스테로이드 사용량을 줄이기 위해 aza- thioprine, cyclosporine, methotrexate과 같은 면역억제제
를 같이 사용할 수 있다. 최근 연구에 의하면 B 세포 제거 약제인 rituximab이 IgG4 연관 질환 관해 유도와 스테로 이드 사용을 줄이는 데 효과적이라고 알려져 있다. IgG4 연관 질환을 추적 관찰한 결과 악성 종양 발생 빈도가 증 가한다는 일부 보고가 있어 이에 대한 관심이 필요하다.
CONFLICT OF INTEREST
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