경희대학교 의과대학·의학전문대학원

중점 학습 사항

• Gluconeogenesis 정의 , Substrates & organs 에 대해 알기

• Gluconeogenesis 에 관여하는 특이 효소에 대해 알기

• 효소의 활성도를 조절하는 방법에 대해 알기

• Fructose 2,6-bisphosphatase 의 작용에 대해 알기

• 당의 분자량 , fasting 시 혈당농도 , hypoglycemia 가 위험을 초래하

는 이유에 대해 알기

• Cori cycle, glucose-alanine cycle 에 대해 알기

• Glucose transporter 에 대해 알기

• GLUT4 와 insulin 에 대해 알기

• GLUT2 의 tissue distribution 과 기능에 대해 알기

• 혈당의 source 에 대해 알기

• Myocytes 와 hepatocytes 가 혈당에 관여하는 방식에 대해 알기

• Glucagon 에 대해 알기

• Insulin, Glucagon 이외에 혈당에 영향을 미치는 호르몬 , cytokine

에 대해 알기

• Glucose tolerance test 에 대해 알기

• Metabolic syndrome 에 대해 알기

생의학적 중요성

• Gluconeogenesis: 비탄수화물 전구체로 glucose, glycogen

을 만드는 과정

-. 기질 : 아미노산 , 젖산 , glycerol, propionate ( 반추동물 ) 등

-. 장소 : 간 , 콩팥 ( 공복 시 기여도 높음 , 40%)

-. 특히 TCA cycle 유지 , glycerol 제거 , 지방산 대사산물인 acetyl-coA 이용에도

필요

• Gluconeogenesis 의 문제 발생 시

-.

Hypoglycemia (

저혈당 )

--

뇌기능 장애 , 혼수 상태

신경계 / 적혈구 : 포도당 공급 특히 중요

-.

Hyperglycemia (

고혈당 )

--

체액 삼투압 변화 , 혈류장애 ,

intracellular acidosis,oxygen radical

생성 ,

내피세포와 면역계 기능장애 , 혈액응고 장애 등

: 2

형 당뇨병의 원인 --- insulin resistance

당대사 비가역 반응

1. hexokinase/glucokinase 2. Phosphofructokinase 3. Pyruvate kinase

Glycogenolysis vs. glycogenosis

phosphorylase vs. glycogen synthetase

Alanine? : 당분해 억제 , 포도당 신생성 신호로 작용

glycerol : 간 , 콩팥 등에서 포도당 신생성의 기질 음식물 섭취 시 vs. 공복 시 비교

bypass steps

1. Pyruvate carboxylase

: pyruvate + ATP + CO₂ OAA 2. PEP carboxykinase

: OAA + GTP (?) PEP + CO₂ 3. F-1,6 bisphosphatase

: F1,6-bisphosphate F-6-P

: 간 / 콩팥 , 골격근 , but 심장 , smooth muscle 에는 없 음

4. G-6-P phosphatase

: 간 / 콩팥 , but 근육 , 지방조직에는 없음

Propionate 대

사

-. Plays as a main precursor for glucose synthesis: 반추동물 -. Protection against salmonella

-. Inhibition of immune cell response

-. Produced by cholesterol oxidation, -oxidation of fatty acid �

Methylmalonic aciduria

당분해와 포도당 신생성 조절

 대사 조절은 기질 확보에 달려있으며 이는 호르몬의 영향을 받음 ( 표

19-1)

 효소의 활성 조절

1. 주요 효소의 유도 / 억제를 통한 조절 : 느린

편

2. Reversible phosphorylation 을 통한 공유결합 변형 : 빠른 편

혈당 변화

Insulin/glucagon, epinephrin 농도 변화

Adenyl cyclase 활성 변화

cAMP 농도 변화

Protein kinase A 활성 변화

Enzyme: phosphorylation/dephosphorylation

간에서의 당분해 억제 , 포도당 신생성 증가

3. Allosteric regulation: 순간적 조절

 Pyruvate dehydrogenase vs. pyruvate

carboxylase

-. 지방산 산화 시 acetyl coA 의 역할 -- 활성화

-. 음식물 섭취 후 공복 상태 전환 시 pyruvate 대사

 Phosphofructokinase-1 :

2ADP ATP + 5’AMP adenylyl kinase -. 세포내 에너지 상태에 따라 활성 조절 -. Phosphofructokinase-1 이 억제되면 G-6-P 축적되어 hexokinase 억제 --- 세포내 포도당 유입 억제 -. AMP 는 phosphorylase 활성화시켜 glycogen 분해 촉진

 Allosteric regulator against F-1,6-pase VS. PFK-1  F-2,6-pase/PFK-2 활성을 갖는 bifunctional enzyme

에 의한 생성 / 분해 -. Allosteric regulation by F-6-P -. 포도당 다량 존재 시 : F-2,6-bis-P 증가 --- PFK-1 활성 증가 당분해 촉진

-. 공복 시 : glucagon 에 의한 cAMP 증가 --- protein kinase 활 성 증가 --- PFK-2억제 ---F-2,6-bis-P 감소 --- PFK-1 억제 /F-1,6-pase 활성화 --- 당분해 억제 / 포도당 신생성 증가  Xylulose-5-phosphate: -. 인산오탄당 경로의 중간체 -. Protein phosphatase 활성화 --- PFK-2 활성화 ---- F-2,6 -bis-P 증가 --- PFK-1 활성화 --- 당분해 촉진 / 인산오탄당 경로를 통한 지방산 합성 증가

Fructose 2,6-bisphosphate 에 의한 당분

해 / 포도당 신생성 조절

당분해 / 포도당 신생성 조절에서의 substrate cycle ( 기질회로 ) 의 역

활

-. Pyruvate vs. PEP carboxykinase -. Glycogen synthase vs. glycogen phosphorylase

혈당치는 좁은 범위 내에서 조절

 포유류

-. 혈중 포도당 농도 : 4.5-5.5 mmol/L 유지

-. 식사 후 : 6.5-7.2 mmol/L

-. 공복 : 3.3-3.9 mmol/L

: 갑작스런 저혈당 초래 시 위험

 조류 : 14.0 mmol/L --- 높은 편

 반추동물 : 2.2 mmol/L --- 낮은 편

혈당 조절 : 음식물 , 포도당 신생성 , glycogen 분해를 통해 이루어짐

갈락토스 , 과당은 간에서 포도당으로 전환 -. 포도당 신생성을 통한 포도당 생성

1. 아미노산 , propionate --- glucose 2. 조직에서의 대사 산물 --- ex) cori cycle

혈당은 대사 및 호르몬 기전에 의해 조절된다

Glucokinase 는 섭식 후 혈당조절에 중요하다

인슐린은 혈당조절에 중심적 역할을 한다

-. 인슐린 : 고혈당에 반응하여 β-cell 에서 합성 / 분비

: 즉 β-cell 내로 GluT2 를 통해 포도당 흡수 ---glucokinase 작용으로 G-6-P --- 당분해로 TCA cycle, ATP 생성 증가 --- ATP-sensitive K+ _{channel 억제 --- 세포막 탈분극 ---}

voltage-dependent Ca2+ _{channel 로 Ca}2+ _{유입 ---- insulin 분비 촉진}

-. 췌장에서의 인슐린 분비 촉진 물질

: 아미노산 , 유리지방산 , 케톤체 , 세크레틴 , sulfonylurea 약물 중 tolbutamide, glyburide

: 이들 약물은 2 형 당뇨병에서 ATP-sensitive K+ _{channel 억제를 통해 인슐린 분비 촉진} -. 에피네프린 / 노에피네프린 : 인슐린 분비 차단 -. 인슐린 : 지방조직 / 근육 등에서 GluT4 를 세포막으로 이동시켜 포도당 수송 증가 --- 혈당 저하 -. 간에서의 인슐린 작용 : 간접적으로 당분해 , glycogen 합성 , gluconeogenesis 를 조절하는 효소에 작용하여 긴 기간에 걸쳐 포도당 섭취를 증가시킴

글루카곤 : 인슐린에 길항적으로 작용한다

-. 췌장샘의 α-cell 에서 생성 -. 저혈당에 의해 분비 촉진

-. cAMP 를 통해 gluconeogenesis 촉진

기타 혈당에 미치는 호르몬들

-. Anterior pituitary gland 에서 분비되는 호르몬 : 혈당 올리고 인슐린에 길항작용

ex) 성장호르몬 , ACTH( 코티코트로핀 )

-. 글루코코티코이드 : 부신피질에서 분비 , 지방조직에서도 합성됨

: aminotransferase, gluconeogenesis 관련 효소 유도 --- 아미노산 대사 촉진 및 포도당 신생성 촉진 --- 결과적으로 인슐린에 길항작용 .

임상양상

Renal threshold (

콩팥문턱 )

콩팥에서의 포도당 재흡수

임신 중 , 신생아 저혈당

포도당 이용 능력 : Glucose tolerance( 혈당 조절 능력 ) 측정

-. 1g/kg

투여 후 혈당 조절 능력 측정

-. IDDM (type I) VS. NIDDM (type II)

-. Metabolic syndrome

(

대사증후군 )

초저탄수화물 식이요법 (very low carbohydrate diet): 다이어트 활용

-. 아미노산 --- 포도당신생성에 이용

-. ATP 공급은 지방산 산화로 공급

-. 체중감소

Fig.

The insulin resistance syndrome.

Insulin resistance initially manifests itself as the constellation of symptoms that comprise the insulin resistance syndrome (shown in the orange circle).

Ultimately, insulin resistance can evolve into a number of diseases (shown in the red circle).

Fig. Metabolic Staging of Type 2 Diabetes is characterized by a progressive decrease

in insulin action, followed by an inability of the β cell to compensate for insulin resistance.

Insulin resistance is the first lesion, due to interactions among genes, aging, and metabolic changes produced by obesity. Insulin resistance in visceral fat leads to increased fatty acid production, which exacerbates insulin resistance in liver and muscle. The β cell compensates for insulin resistance by secreting more insulin. Ultimately, the β cell can no longer compensate, leading to impaired glucose tolerance, and diabetes

Fig.

Interplay between CNS and other tissues in the

pathophysiology of type 2 diabetes and the metabolic syndrome.

Schematic representation of AGEs formation and of

their biological effects