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암 면역 치료의 최신 지견
울산대학교 의과대학 내과학교실
이 대 호
Advanced Course: 혈액종양
면역체계 또는 면역기능은 인체의 정상 방어기전으로 감 염 등의 질환으로부터 인체를 보호하는 기능을 가지고 있다.
신체 내로 균주가 침범하거나 또는 신체 내에 이상세포가 발 견될 경우 면역체계는 이를 파괴하고 제거한다. 암세포는 정 상세포와 다르므로, 이러한 면역기능을 통하여 암세포는 이 상세포로 인지되고 이어 파괴 및 제거됨으로써 진행이 억제 된다. 그러므로, 암의 진행은 면역체계 이상을 의미한다. 이 에 따라 과거 수십 년 동안 암 치료 전략으로서 면역체계를 유도 내지는 강화시키려는 다양한 노력들이 시도되었다. 그 러나, 아쉽게도 이러한 시도-실제로 면역기능이 유도되거나 강화되었는지는 불분명하다 -는 대부분 실패로 돌아갔다. 이 에 따라 종양면역 치료에 대한 비관(pessimism) 또는 냉소주 의(skepticism)가 자라게 되었다, 특히 2000년대 초반 유전체 기반 분자표적치료제 발달은 이러한 생각을 보다 강화시켰 다. 그러나, 2011년 악성 흑색종 환자에게서 보여준 이필리 무맙(ipilimumab) 치료성공은 이러한 비관 및 냉소주의를 극복하고 새로운 암치료 전략으로서 종양면역 치료의 새로 운 지평을 열었으며[1,2], 또 다른 세포관문억제제 니볼루맙 (nivolumab)과 펨브롤리주(pembrolizumab)의 다양한 종양에 서의 놀라운 효과는 종양면역 치료의 새로운 부흥(renaissance) 를 가지고 왔다[3-13]. 앞으로 종양면역 치료에 대한 일반적 개요와 역사 그리고 현재 사용 또는 개발 중인 약제들-특히 세포관문억제제-에 대하여 살펴보고자 한다.
종양면역에 대한 개념은 19세기 중반 병리학자 루돌프 비 르쇼(Rudolph Virchow)가 종양내 림프구 침윤의 관찰로부터 시작된다[14]. 이후 19세기 말 외과의사 윌리암 콜리(William Coley)가 절제 불가능한 종양내 박테리아국물(bacteria broth, Coley’s toxin) 주입을 통하여 염증 유도 후 종양 치료 효과를 보여 줌에 따라 종양면역치료 가능성을 보여주었다[15]. 그 러나 아쉽게도 이후 별다른 발전이 없던 도중, 1970-80년대 를 거치면서, 사이토카인(cytokine)인 인터페론 알파(interferon-
alpha)와 인터루킨-2 (interleukin-2)를 이용한 치료가 일부 환 자에게서 성공을 보다. 그러나, 아쉽게도 심각한 약제독성과 함께 적절한 생체표지자 또는 작용기전 등이 명확히 밝혀지 지 않음에 그 사용에 한계를 보여 주었다[16,17]. 물론 특정 기능 또는 특정 세포표면 단백질을 선택적으로 결합하여 조 절하는 단클론항체 또한 면역 치료의 하나로 볼 수 있다. 그 러나, 단클론항체는 체내 면역기능을 주로 이용한다기보다 는 항체자체 특성을 이용한 치료 전략으로 보는 것이 적절하 다. 한편, 면역체계에 대한 지식과 이해 증가, 특히 T-림프구 기능 및 이를 조절하는 면역관문(immune checkpoint)에 대한 이해는 새로운 치료 전략을 가능하게 하였다. 오랫동안 면역 체계가 종양진행과 관련이 있는 것으로 알려져 왔다. 예를 들면, 면역기능 저하 또는 억제된 환자에서 종양발생위험도 가 증가하고 특정 종양의 발생위험이 증가되며[18-20], 종양 내 종양침윤림프구(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)가 생존 기간과 관련이 있음이 보고되었다[21,22]. 즉, 종양세포가 성 장과 전이를 하기 위해서는 면역체계의 면역감시(immune surveillance)를 회피할 수 있어야 한다. 이러한 과정은 매우 동적 과정(dynamic process)으로 이해되며, 개념적으로는 3단 계의 종양의 면역편집(immune editing)과정-제거, 평형 및 도 피(elimination-equilibrium-escape)-을 통하여 면역감시 회피 (immune evasion)가 이루어진다. 제거과정은 면역체계가 종 양세포를 인지하고 효과적으로 제거할 수 있는 과정인 반면 평형과정부터는 더 이상 면역체계가 종양세포를 제거하지 못한다. 그러나 평형과정에서는 면역체계와 종양간의 평형 상태를 이룸으로써 종양성장은 억제할 수 있는 단계이다. 그 러나 도피과정에 이르면 면역체계의 종양 제거 또는 조절 능 력을 벗어나게 됨에 따라 종양 성장과 전이가 나타나게 된 다. 이러한 과정은 종양세포가 면역체계를 억제 내지는 회피 할 수 있는 기능을 획득함에 따라 이루어지게 된다[23]. 이런 점에서 종양면역 치료(immune-oncology therapy)는 종양이 획
－ 이대호. 암 면역 치료의 최신 지견 －
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볼루맘(nivolumab), 펨브롤리주맘(pembrolizumab), 아벨루맙 (avelumab) 등이 있으며, 후자는 아테졸리주맙(atezolizumab) 과 둘바루맙(durvalumab) 등이 있다. PD-1 또는 PD-L1 억제 제는 악성 흑색종뿐만 아니라 기대 이상으로 그 효과가 다양 한 종양들에서 나타난다[3-13]. 이미 비소세포폐암과 신장암 의 경우 미식품의약국 승인을 획득하였으며, 방광암, 호지킨 림프종 등 다양한 종양으로 그 적응증이 확대되고 있다. 더 욱 흥미로운 점은 면역관문억제제들간 병합요법을 통하여 치료효과 상승작용을 기대할 수 있다는 점이다. 이미 악성 흑색종에서 니볼루맙과 이필리무맙 병합요법이 무진행생존 기간 측면에서 우수함을 보여 주었으며, 해당 연구는 전체생 존기간에 대한 추적결과를 기다리고 있다[28,29]. 이러한 병 합요법은 이미 비소세포폐암을 비롯한 다양한 종양에서 시 도되고 있다. 이외에도 다양한 면역관문수용체들-예를 들면, glucocorticoid-induced TNFR-related protein (GITR), killer cell immunoglobulin-like receptor (KIR), lymphocyte-activation gene-3 (LAG-3), T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3 (TIM-3), tumor-necrosis factor receptor superfamily member 4 (TNFRSF4 또는 OX40) 등에 대한 다양한 단클론항체들이 개 발 중 또는 임상시험 중이다[30].
면역관문억제제 성공은 종양면역 치료가 암 표준치료 중 의 하나로 자리를 잡는 것 이상으로 암 치료의 새로운 패러 다임을 제시하였다. 다양한 종양면역 치료제 개발은 이러한 변화를 가속화시킬 것이다. 그러나 종양면역 치료제들이 갖 는 독특한 면역관련 이상반응(immune-related adverse events) 은 한편으로 이러한 종양면역 치료에 대한 깊은 관심과 주의 를 기울여야 함도 보여준다[31,32]. 이러한 독성뿐만 아니라 종양면역 치료가 앞으로 극복해야 할 점도 많다. 우선은 개 발 중인 종양면역 치료제 또는 치료 전략의 적절한 평가와 이를 통한 보다 빠른 임상도입을 위해서 보다 새로운 전임상 연구 방법 개발과 함께 임상시험 설계의 근본적 변화를 요구 한다. 현재의 임상시험에서 요구하는 평가기준과 다른 기준 이 필요할 수 있으며, 동시에 이와 관련된 규정 또는 규제 변화가 필요하다[30,33-35]. 대부분의 종양면역 치료제들은 비용측면에서 아직 상당히 고가 약제이며 당분간 그 추세는 변하지 않을 것으로 생각된다. 예상하지 못한 심각한 독성도 흔하지 않지만 나타난다. 이러한 비용과 부작용은 상당한 정 도의 사회-경제적 부담으로 이어진다. 그러므로, 종양면역 치료를 효과적으로 그리고 보다 효율적으로 사용할 수 있도 록 도와주는 또는 그 방향을 제시하는 생체표지자 발굴이 반
－ 2016년 대한내과학회 춘계학술대회 －
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종양 이질성(tumor heterogeneity)은 잘 알려져 있는 종양특성 의 하나이다. 종양 이질성에 대한 이해는 종양면역 치료가 매우 중요한 치료 전략임에도 불구하고 종양면역 치료만으 로 모든 종양을 완벽하게 해결할 수는 없음을 알게 해 준다.
새로운 암 치료전략을 보다 효과적이고 효율적으로 수립하 기 위해서는 생체표지자와 종양이질성을 포함하는 암 특성 에 대한 이해를 높여야 한다. 이를 위해서 조직생검, 재생검 (rebiopsy) 또는 반복생검(repeated sequential biopsy) 등에 대 해서 보다 전향적 태도가 필요하다[30].
종양면역 치료의 빠른 발전과 놀라운 성공은 우리에게 또 하나의 효과적 암 치료 전략을 갖게 해 주었으며, 암질환 완 치 또는 암 환자 장기생존에 대한 기대를 높여 주었다. 암 치료 관련하여 지나친 기대와 이어지는 큰 실망을 우리는 이 미 많이 경험하였으며, 종양면역 치료에서도 같은 일이 반복 되지 않을까 하는 근심과 우려를 피하기 어렵다. 그럼에도 불구하고 지금까지의 성과만으로도 종양면역치료에 대해 높 은 기대와 희망을 갖는 것은 크게 문제되지 않을 것 같다.
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