Gastrointestinal Stromal Tumor Accompanied with von Recklinghausen's Disease - Positive for CD117, CD34, SMA and S-100 Protein -
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(2) 66. 대한외과학회지：제 70 권 제 1 호 2006. ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ. 되어 진단적 개복술을 위하여 외과로 의뢰되었다. 입원 당시 수술 전 검사소견은 적혈구수 3.82×106/μl, 혈 색소 11.5 g/dl, 적혈구용적률 33.3%, 알부민 3.7 g/dl, 총단백 6.1 g/dl, AFP 2.14 ng/ml, CEA 2.34 ng/ml이었다. 위십이지장 내시경과 대장내시경이 시행되었으나 특별한 이상소견을 찾을 수 없었다. 단순복부촬영에서는 특이한 사항이 발견 되지 않았으나, 컴퓨터 단층촬영검사에서 하복부와 골반에 걸쳐서 12×10 cm 크기의 난원형의 불균질한 종괴가 여러 개 모여 한 덩어리를 만들고 있는 것이 관찰되었으며, 종괴 끼리 뭉치거나 주위 장기와 유착은 없었다. 개복수술 전에 우측 하복부 피부에 있는 직경 0.5 cm 크기의 피부 결절은 조직검사에서 방추형세포로 구성된 신경섬유종으로 진단 되었다. 기타 신경섬유종증에 동반되는 근골격계나 중추신 경계의 이상은 발견되지 않았다. 진단적 개복수술이 시행되었다. 수술소견은 공장기시부, Treitz 인대에서부터 약 50 cm 부근에서 시작하여 원위부 120 cm까지 약 70 cm 길이의 공장에 크고 작은 종양 100여 개가 전장간막연쪽으로 분포해 있었다(Fig. 3). 공장분절절. 제술을 시행하여 이 병변 부위를 절단한 후 단단문합을 시 행하고 수술을 마쳤다. 종양의 육안검사에서 절제한 공장의 근위부와 원위부 절 단연에서 각각 1 cm 떨어진 공장벽을 제외하고는 전장간막 연을 따라 장막으로 돌출하고 있는 용종형 종양이 약 103개 가 산재해 있었다. 종양의 크기는 최소 0.1 cm에서 최대 6 cm 직경이었으며, 일부는 서로 융합하고 있었다. 공장 내강 을 열어보았을 때 점막은 전 길이에서 정상소견이었으며, 종양의 절단면은 균질한 회백색의 고형 종양이었고 여러 곳에 출혈이 있었다. 종양의 현미경 소견에서 종양세포들은 방추형이었고, 중 등도의 세포밀도를 가지면서 크고 작은 다발을 형성하며, 불규칙하거나 서로 엇갈리게 짜여진 직물 같은 배열을 보 였다. 주로 장벽의 장막하층과 근육층을 차지하였으며 부 분적으로 점막하층까지 침범하고 있었다. 정상조직과의 경 계는 대체로 분명하였으나 일부에서는 침윤성 증식을 보였. Fig. 3. Operative resected specimen of jejunum and its masses. Fig. 1. Multiple cafe-au-lait spots on trunk and back (Neurofibromatosis).. Fig. 2. Cafe-au-lait spot (Neurofibromatosis).. Fig. 4. The tumors are composed of haphazardly arranged or interwoven bundles of spindle cells with spindle or cigar-shaped nuclei and elongated eosinophilic cytoplasm (H&E stain, ×100)..
(3) 배성우 외：폰레클링하우젠병에 동반된 위장관간질종양. 67. ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ. 다(Fig. 4). 종양내부에는 다양한 크기의 울혈된 동양혈관들 이 많이 관찰되었고, 종양실질 내로 국소 출혈도 있었다. 또 한 다량의 호산성 skenoid 섬유가 종괴 내부에서 관찰되었 고(Fig. 5), 이들은 PAS, D-PAS 염색에서 모두 양성이었다. 종양세포에서 심한 이형성이나 상피모양의 변화는 보이지. 않았으며 괴사는 없었다. 유사분열 수는 50개의 고배율 시 야에서 4개 정도로 낮게 관찰되었다. 면역조직화학 검사에 서 종양세포들은 CD117과 CD34에 미만성으로 중등도 이 상의 양성반응을 보였고, 가장 큰 종양에서 smooth muscle actin (SMA)과 S-100 단백은 모두 미만성으로 양성이었다. Fig. 5. Numerous skenoid fibers are noted in the tumors (H&E stain, ×400).. Table 1. Risk categories for gastrointestinal stromal tumor based on tumor size and mitotic activity (Adapted from Fletcher CDM et al (1)) ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ Risk Size (cm) Mitotic count (per 50 HPF*) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Very low ＜2 ＜5 Low 2∼5 ＜5 Intermediate ＜5 6∼10 5∼10 ＜5 High ＞5 ＞5 ＞10 Any Any ＞10 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ *HPF = high power field.. A. B. C. D. Fig. 6. Immunohistochemical stains for CD 117 (A) and CD 34 (B) disclose diffuse and strong immunoreactivity in the tumor cells. The tumors also show dual positivity for SMA (C) and S-100 protein (D)(Immunohistochemical stains, ×200)..
(4) 68. 대한외과학회지：제 70 권 제 1 호 2006. ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ. (Fig. 6). 그러나 다른 종양에서는 SMA와 S-100 단백 모두 국소 양성반응을 보였다. 종양의 크기와 유사분열 수를 기준으로 하는 Fletcher의 분류에 따라 중등도의 악성 위험도를 갖는 위장관간질종양 으로 분류하였다(Table 1).(1). 고. 찰. 위장관간질종양은 특징적인 형태학적 소견을 가지는 위 장관 간엽조직의 원발성 종양으로서 면역조직화학 염색에 서 CD117 양성반응을 보이며, 수술 이후 수십년 후에도 재 발 또는 전이할 수 있고 잠재적으로 악성으로 행동할 수 있는 종양이다. 이 종양의 기원에 대하여 많은 논란이 있어 왔으며, Cajal 간질세포, 위장관 평활근세포, 신경세포, 신경 초세포, 섬유아세포 등 다양한 조직 발생학적 계보를 나누 려는 시도가 있었지만, 단정적으로 어느 한 가지 기원이라 기보다는 종양 내에서 단독이든 혼합된 형태로든 몇 가지 계보를 따라 넓은 범위의 분화를 갖는 것으로 믿어진 다.(2-4) 폰레클링하우젠병 또는 고전적 말초신경섬유종증(classic peripheral neurofibromatosis, NF-1)은 서구에서 3,000명당 1 명 정도가 발생하는 비교적 드물지 않은 질환이다. 이 질병 에서 소화기계 위장관 침범은 피부병변에 비해서 비교적 병기의 중반에 일어난다. NF-1에서 소화기계의 병변을 합 병하는 경우는 12∼60%로 보고되어 있으며,(5) 크게 4군으 로 나누는데 신경세포 이형성, 위장관간질종양, 십이지장과 파터 팽대부 주위의 내분비세포 종양, 그리고 기타 종양이 있다.(6,7) 폰레클링하우젠병에서 위장관간질종양 동반은 우연이 아니며 어떤 연관성이 있는 것으로 생각되고 있 다.(8) 이 질환과 동반된 위장관간질종양은 주로 소장에서 발생하며 다발성으로 발생하는 특징을 보인다.(9) 본 증례 에서는 소장 중 공장에서 약 103개의 다발성 위장관간질종 양이 발생하였다. 위장관간질종양의 초기증상은 복부 불쾌감, 종괴 촉지, 장폐색, 장천공 등이 있으며, 많은 환자들에서 위장관 출혈 이 나타나는데, 위장관 출혈을 일으키는 위장관간질종양은 동맥혈관조영술이 진단에 도움이 된다. 본 증례의 환자는 피부병변 외에 복부 종괴가 촉지되어 복부 초음파와 개복 술을 통하여 위장관간질종양을 발견할 수 있었다. 위장관간질종양의 병리조직학적 소견에서 종양세포는 대개 방추형 혹은 여송연 형태의 핵과 호산성의 긴 세포질 을 가지며, 불규칙한 배열 또는 섬유다발이 서로 교차하는 배열을 보인다. 간혹 상피모양의 세포가 나타나며, skenoid 섬유가 관찰된다. 폰레클링하우젠병과 동반된 위장관간질 종양은 풍부한 skenoid 섬유가 있음이 모든 예에서 보고되 어 있고,(10-14) 본 증례에서도 역시 가장 큰 종양 1개를 제 외한 나머지 검사된 종양에서 모두 풍부한 skenoid 섬유가. 관찰되었다. Skenoid 섬유는 세포간질에서 수집된 무정형 의 호산성 콜라겐(면역학적 제4형)이며 신경세포 분화형과 관련되어 있으나 평활근세포 분화형 및 이중 분화형 모두 에서 발견될 수 있다. 위장관간질종양는 조직소견, 면역조 직화학 염색, 전자현미경 소견을 종합하여 평활근세포 분 화형, 신경세포 분화형, 이중 분화형 그리고 어느 쪽의 분화 도 보이지 않는 중립형 등으로 나누고 있다. 면역조직화학 염색에서 위장관간질종양은 예외적인 경우를 제외하고는 CD117에 모두 양성반응을 보이며, CD34에는 60∼70%에서 양성, SMA에는 30∼40%에서 양성, S-100 단백에는 5%에서 양성을 보인다.(10) 그러나 폰레클링하우젠병과 동반된 위 장관간질종양에서는 지금까지 보고된 문헌고찰에서 16예 의 국외 보고와 1예의 국내 보고에서 신경세포 표지자에 양성인 1예와 비교적 특이성이 없는 nonspecific enolase 발 현을 보인 3예를 제외하고 모두 SMA과 S-100 단백에 음성 이었다. 본 증례에서는 skenoid 섬유가 관찰되지 않은 가장 큰 종양은 SMA과 S-100 단백을 발현하고 있었고, skenoid 섬유가 관찰되는 종양도 두 가지 단백을 국소적이지만 발 현을 하고 있어 이중 분화형을 보이는 위장관간질종양으로 분류하였는데, 이 증례는 폰레클링하우젠병과 동반된 위장 관간질종양 중 면역조직화학적으로 이중 분화형을 보이는 첫번째 보고가 될 것으로 생각된다. 또 이상의 17예 중 CD117과 CD34 면역조직화학 염색을 모두 시행한 10예에 서 모두 다 두 표지자에 양성이었고, 본 증례 역시 CD117과 CD34에 미만성으로 강양성 반응을 보였다.(15-18) 위장관간질종양의 최적 치료 방법은 충분한 정상조직을 포함하여 종양을 수술로 제거하는 것이다. Lev 등(19)은 5 년간 12명의 소장 위장관간질종양 환자를 대상으로 한 연 구에서 종양의 수술적 제거만이 완치를 기대할 수 있다고 보고하였다. 손 등(20)의 국내 연구에서도 수술을 받았던 전체 28명의 환자 중에 종양의 근치절제가 가능하였던 24 명 환자의 2년 전체 생존율은 87.5%였고, 고식적 수술이 시 행되었던 4명의 2년 전체 생존율은 50%로 나타났다. 그리 고 수술적 절제만 완전하였다면 추가의 확장된 범위의 수 술은 생존율 증가에 큰 효과를 가져오지 못하는 것으로 보 고되었다.(21,22) 또한 위장관간질종양은 림프절 전이 빈도 는 10% 미만으로 다른 종양에 비해 현저히 낮은 것으로 보 고되어 있다.(23,24) 위장관간질종양의 악성도를 판단하는 기준은 여러 가지 가 제시되어 있으나 Christoper 등(10)은 가장 신뢰할 만한 기준으로 종양의 크기와 유사분열 수의 정도에 따라 악성 위험도를 4군으로 분류하였다(Table 1). 그러나 이 종양은 약 10% 미만에서는 전혀 예측하지 못한 행동을 할 수 있으 므로 위장관간질종양으로 진단된 모든 환자는 생존해 있는 한 정기적으로 세심한 추적관찰이 요구된다. 본 증례는 가 장 큰 종양의 직경이 6 cm, 유사분열 수가 50개 고배율 시야 에서 4개로 중등도의 위험도를 가진 위장관간질종양으로.
(5) 배성우 외：폰레클링하우젠병에 동반된 위장관간질종양. 69. ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ. 분류하였다. 위장관간질종양이 가장 흔히 전이하는 부위는 간, 복막, 그리고 폐이며, 원발성 종양의 절제 후 30년 후에도 전이하 였다는 보고도 있다.(25) 최근 위장관간질종양의 전이나 재발시에 치료제로 STI571 (Glivec, Novartis Basel, Switzerland)이 사용되어 괄목할만한 성적을 이끌어내고 있다. Glivec은 위장관간질종양의 병태 생리에 중요한 역할을 하는 c-kit tyrosine kinase를 억제함으 로서 약리작용을 나타낸다.(16) 본 증례는 폰레클링하우젠병을 가진 47세 여성의 공장에 서 다발성 위장관간질종양이 발생한 예로서 면역조직화학 검사에서 종양세포가 신경세포와 평활근세포의 이중 분화 를 보이는 첫 증례로 생각되어 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.. REFERENCES 1) Fletcher CDM, Berman JJ, Corless C, Gorstein F, Lasota J, Longley BJ, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Hum Pathol 2002;33:459-65. 2) Vanderwinden JM, Rumessen JJ, De Laet MH, Vanderhaeghen JJ, Schiffmann SN. CD34+ cells in human intestine are fibroblasts adjacent to but distinct from interstitial cells of Cajal. Lab Invest 1999;79:59-65. 3) Eyden B, Chorneyko KA, Shanks JH, Menasce LP, Banerjee SS. Contribution of electron microscopy to understanding cellular differentiation in mesenchymal tumors of the gastrointestinal tract: a study of 82 tumors. Ultrastruct Pathol 2002;26: 269-85. 4) Lee JR, Joshi V, Griffin JW Jr, Lasota J, Miettinen M. Gastrointestinal autonomic nerve tumor: immunohistochemical and molecular identity with gastrointestinal stromal tumor. Am J Surg Pathol 2001;25:979-87. 5) Fuller CE, Williams GT. Gastrointestinal manifestations of type-I neurofibromatosis (von Recklinghausen disease). Histopathol 1991;19:1-11. 6) Riccardi VM. Neurofibromatosis: phenotype, natural history, and pathogenesis. 2nd ed. New York: Johns Hopkins; 1992. 7) Fuller CE, Williams GT. Gastrointestinal manifestations of type 1 neurofibromatosis (von Recklinghausen's disease). Histopathol 1991;19:1-11. 8) Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F. Gastrointestinal pacemaker cell tumor: a manifestation of neurofibromatosis 1 [Abstract]. Mod Pathol 1999;12:77.. 9) Markku M, Janusz K, Hala RM. Gastrointestinal stromal tumors, intramural leiomyomas, and leiomyosarcomas in the duodenum. Am J Surg Pathol 2003;27:625-41. 10) Christopher DMF, Jules JB, Christopher C, Fred G, Jerzy L, Markku M, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Hum Pathol 2002;33:459-65. 11) Lux ML, Rubin BP, Biase TL. KIT extracellular and kinase domain mutations in gastrointestinal stromal tumors. Am J Pathol 2000;156:791-5. 12) Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am J Pathol 1998;152:1259-69. 13) Appleman HD. Mesenchymal tumors of the gut: historical perspectives, new approaches, new results and does it make any difference? Monogr Pathol 1990;31:220-46. 14) de Saint Aubain Somerhausen N, Fletcher CDM. Gastrointestinal stromal tumours: an update. Sarcoma 1998;2:133-41. 15) Joo M, Lee HK, Kim HS. Multiple small intestinal stromal tumors associated with neurofibromatosis-1. Yonsei Med J 2004;45:564-7. 16) Jules AG, Robert P, Didier G. Von recklinghausen disease and gastrointestinal stromal tumors. Am J Surg 2003;185:86-7. 17) Renzo B, Antonella T, Monica L. Multiple small intestinal stromal tumours in a patient with previously unrecognised neurofibromatosis type 1: immunohistochemical and ultrastructural evaluation. Pathol 2001;33:390-5. 18) Kazou K, Seiichi H, Koji I. Absence of c-kit gene mutations in gastrointestinal stromal tumours from neurofibromatosis type I patients. J Pathol 2004;202:80-5. 19) Lev D, Karis Y, Issakov J. Gastrointestinal stromal sarcomas. Br J Surg 1999;86:545-9. 20) Sohn DK, Lee KU, Kim HW, Lim YH, Lee HK, Kim WH, et al. A clinical analysis of gastrointestinal stromal tumors in small intestine. J Korean Surg Soc 2001;61:510-5. 21) Lavin P. Gastric cancer and extragastric leiomyoblastomas: clinicopathologic study of 44 cases. Cancer 1995;29:305-11. 22) Lee JS. Epithelioid gastric stromal tumors (leiomyoblastomas): a study of fifty-five cases. Surgery 1995;118:653-60. 23) Lehnert T. Gastrointestinal sarcomas-A review of surgical management. Ann Chir Gyn 1998;87:297-305. 24) Blanchard DR, Foster RS Jr, Skandalakis JE. Tumors of the small intestine. World J Surg 2000;24:421-9. 25) Salmela H. Smooth muscle tumours of the stomach. A clinical study of 112 cases. Acta Chir Scand 1968;134:384-91..
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관련 문서
