Diagnosis and Prognosis of Gastrointestinal Stromal Tumors in the Stomach

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서 론

위장관 기질종양(GISTs)은 식도에서 직장에 이르는 위장 관계에서 발생하는, 면역조직학적으로 KIT (CD117) 양성인 간엽 종양이다. 위장관 기질종양은 조직학적으로 세포의 구성이 불규칙한 방추형으로 보이는 특성 때문에 과거에 평활근종, 평활근육종, 신경집종, 위장관자율신경종양(gastrointestinal autonomic nerve tumor), STUMP (stromal tumor undetermined malignant potential) 및 GIPACT (gastrointestinal pacemaker cell tumor) 등으로 명명되어 왔으나 최근 카할 세 포(interstitial cells of Cajal) 또는 그와 연관된 선조 줄기 세 포(primitive stem cell)에서 기원하는 새로운 영역의 종양으 로 알려지고 있다.(1-3) 위장관 기질종양의 악성도를 예측 하는 인자로는 종양의 크기, 유사분열의 개수, 종양괴사 및 세포모양, 조직내 괴사, 병변 발생 부위 등의 임상적-병리학 적 인자가 이용되고 있지만, 이러한 인자들만으로는 다양 한 임상양상을 나타내는 위장관 기질종양의 악성도를 객관 적으로 예측하기 어려워 최근에는 여러분자 생물학적 지표 들을 이용한 연구가 시도되고 있다. 위장관 기질종양은 치 료 및 악성도를 예측하기 위한 등급체계에 있어서 크기와

위에서 발생한 위장관 기질종양의 진단과 예후

경희대학교 의과대학 외과학교실, ¹병리학교실

윤상조․이석환․이상목․박호철․고석환․홍성화․오수명․윤 충․이길연․김윤화¹

Diagnosis and Prognosis of Gastrointestinal Stromal Tumors in the Stomach

Sang Jo Yoon, M.D., Suk Hwan Lee, M.D., Sang Mok Lee, M.D., Ho Chul Park, M.D., Suck Hwan Koh, M.D., Sung Wha Hong, M.D., Soo Myung Oh, M.D., Choong Yoon, M.D., Kil Yeon Lee, M.D. and Youn Wha Kim, M.D.¹ Purpose: Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) are the most common form of mesenchymal tumor of the gastrointestinal tract. Recently, tyrosine kinase inhibitors have improved the treatment of GISTs, and their diagnosis facilitated by immunohistochemical markers. The aim of this paper was to study the clinicopathological features of GISTs of the stomach and determine the accuracy of a new grading system and the prognostic factors.

Methods: Patients with mesenchymal tumors of the stomach, operated on between 1982 and 2004, were identified using medical and pathological files. Immunohistochemical staining for KIT (CD117), CD34, smooth muscle actin (SMA), desmin and s-100 protein were performed, and the diagnoses reviewed. Cases were classified into either the very low, low, intermediate or high risk groups according to National Institutes of Health (NIH) consensus symposium.

Results: 78 mesenchymal tumors were reanalyzed, and with the supportive use of immunohistochemical markers, 71 (91%) of the gastrointestinal mesenchymal tumors were shown to be GISTs. The tumors often coexpressed KIT and CD34 (90%) and were variably positive for SMA (18%), s-100 protein (11%) and desmin (23%). With a median follow-up of 73.9 months (range 1∼228 months), a recurrence occurred in 10 (14%) patients. Analyses demonstrated that the mitotic index (P＜0.001) and tumor size (P＜0.001) were significant prognostic factors for survival. The new

grading system showed a significant difference between the risk groups and the survival rates (P＜0.001).

Conclusion: Immunohistochemical staining is needed to distinguish GISTs from other mesenchymal tumors. The tumor size and mitotic count are significant prognostic factors for GISTs. The new grading system (2001 NIH) for classify- ing the 4 risk groups of GISTs, according to the tumor size and the mitotic count, is useful in the evaluation of the tumor behavior. (J Korean Surg Soc 2005;68:464-470) Key Words: GIST, Prognosis, Immunohistochemical stain,

Stomach

중심 단어: 위장관 간질종양, 예후, 면역조직화학염 색, 위

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Departments of Surgery and ¹Pathology, College of Medi- cine, Kyunghee University, Seoul, Korea

책임저자：이길연, 서울시 동대문구 회기동 1번지 ꂕ 130-702, 경희대학교 의과대학 외과학교실 Tel: 02-958-8261, Fax: 02-966-9366

E-mail: [email protected]

접수일：2004년 11월 16일, 게재승인일：2005년 4월 12일 본 논문의 내용은 2004년 대한외과학회 춘계학술대회에서 구연되 었음.

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등급체계(4)가 이용되어 왔으나 모든 위장관 기질종양은 가 능성에 차이는 있지만 재발 및 전이의 위험이 있어 양성 및 악성이라는 용어 사용은 부적절하다는 의견이 많아 2001년 미국의 NIH (National Institutes of Health)에서 GIST Workshop을 가진 후 합의안을 이루었다. 여기에서는 위장 관 기질종양을 종양의 크기와 유사분열수에 따른 재발 및 전이위험도를 기준으로 초저위험군, 저위험군, 중간위험군, 고위험군으로 나누는 새로운 등급체계 방식을 채택하였 다.(5-7) 저자들은 지난 20년간 위에서 발생한 기질성 종양 을 KIT (CD117), CD34, smooth muscle actin (SMA), desmin, s-100 protein 등의 면역조직화학적 염색을 통해 새로이 진 단 하고 새로운 등급체계에 따른 임상적 소견과 예후를 분 석하고자 하였다.

방 법 1) 대상

1982년 1월부터 2004년 1월까지 경희대학교 의과대학 부 속병원 외과학교실에서 위에서 발생한 간엽종양으로 수술 한 78명을 대상으로 KIT (CD117), CD34, smooth muscle actin (SMA), desmin, s-100 protein 등으로 면역조직화학적 염색을 시행하고, 위장관 기질종양으로 확진된 71명을 대 상으로 임상 기준 및 병리조직 보고서를 검토하고 전화문 의 및 면담을 통하여 성별, 연령 분포, 종양의 크기, 수술 방법 및 치료경과 그리고 사망여부를 조사하였다.

2) 면역조직화학적 염색

외과에서 위의 간엽종양으로 절제한 78예에서 광학현미 경으로 검색한 후 위의 간엽종양과 주변의 정상 위조직이 포함된 가장 대표적인 부위의 파라핀 포매조직을 1개씩 골 라 5μm 두께로 박절한 후 poly-L-lysine으로 처리한 슬라이 드에 부착하여 58^oC 온도에서 1시간 방치한 후 통상의 방법 에 따라 xylene으로 탈파라핀을 하고 100%, 90%, 80%, 70%

알코올에 순서대로 재함수하였다. 조직 내에 함유되어 있 는 내인성 peroxidase를 비활성화시키기 위해서 0.3% H2O2

에 30분간 처리한 후 항원회복을 위해 citrate 완충용액 3 L (sodium citrate 14.7 g, 1M HCl 27 ml in H2O 5 L, pH 6.0)을 압력솥에 채우고 가온하여 끓을 때 슬라이드를 넣고 압력 이 최고(103 kPa)에 도달한 후부터 2분간 더 끓인 다음 찬물 에 담근 후 압력을 내리고 뚜껑을 열고 슬라이드를 꺼낸다.

이후의 과정은 DAKO회사의 LSAB kit를 이용하여 streptoavidin-biotin-immunoperoxidase 방법을 사용하였는데 간략히 설명하면 정상 말혈청을 Tris 완충용액에 1：10으로 희석하 여 30분간 반응시켜 조직내의 비특이물질을 제거하였다.

일차항체로 c-kit (CD117) 1：100, CD34 1：30, s-100 protein 1：1000, smooth muscle actin 1：50, 그리고 desmin 1：50

(이상 DAKO, Carpinteria, CA, USA) 으로 각각 희석하여 슬 라이드에 적용한 후 대기온도에서 moist chamber에서 1시간 방치하였다. Tris-buffered saline으로 세척한 후, biotinylated link antibody를 30분간 적용하고 그 후 streptoavidin peroxi- dase를 30분간 반응시켰다. 각 과정마다 Tris buffered saline 으로 5분간 2회씩 세척하였다. 발색시약으로 3,3'-diamino- benzidine tetrahydrochloride (DAKO, Carpinteria, CA)를 5분 간 반응시키고 Mayor hematoxylin으로 대조 염색하여 봉입 하여 광학현미경으로 관찰하였다.

면역조직화학적 염색을 시행한 상기 5가지의 일차항체 는 모두 세포질에 염색되는 것을 양성으로 하였고 CD117과 CD34는 일부 세포막에도 양성으로 염색이 되었다. 음성 대 조군은 시행하지 않았다.

3) 새로운 등급체계에 의한 분류 및 예후

위장관 기질종양 71예에 대해서 크기와 유사분열 수를 기준으로 한 새로운 등급체계(Table 1)에 따라 초저위험군, 저위험군, 중위험군, 고위험군으로 나누고 이들 각 위험군 간에 대해 병리학적 소견과 예후를 분석하였다.

4) 통계 분석

Kaplan-Meier method with log rank test를 사용하여 유사분 열 및 종양크기에 따른 생존율을 분석하였고, 새로운 등급 체계에 따른 각 위험군간의 생존율을 비교 분석하였다. 유 의 수준 P＜0.05로 나타난 경우를 통계학적으로 유의하다 고 판정하였다.

결 과

1) 임상병리학적 특성

위에서 발생한 간엽종양으로 수술받은 전체 78예 중 27예 에서 면역조직화학염색 전 위장관 기질종양으로 분류되었 으며, 여기서의 위장관 기질종양의 개념은 면역조직화학적

Table 1. New grade for defining risk of aggressive behavior in GISTs

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Size Mitotic count

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Very low risk ＜2 cm ＜5/50 HPF

Low risk 2∼5 cm ＜5/50 HPF

Intermediate risk ＜5 cm 6∼10/50 HPF

5∼10 cm ＜5/50 HPF

High risk ＞5 cm ＞5/50 HPF

＞10 cm Any mitotic rate Any size ＞10/50 HPF ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ HPF = high-power field.

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후(Fig. 1) 위장관 기질종양으로 분류된 환자는 71예(91%) 였으며 그밖에 평활근종 6예, 신경집종 1예가 있었다(Table 2). 염색하기 전 여러 진단으로 분류되었던 것들이 대부분 위장관 기질종양으로 확진되었다. 위장관 기질종양으로 분 류된 환자에서 남자가 26명, 여자가 45명으로 남녀비는 1：

1.4였고, 연령층도 30세에서 89세까지 다양하였으며 평균 연령은 57.1세였다. 발생위치로는 체부 42예, 전정부 22예, 분문부 2예, 기저부 5예였다. 평균 추적기간은 73.9개월이 었고 71예 중 10예에서 재발(14%)하였으며 추적기간 중 7 예가 사망하였다.

2) 면역조직화학적 소견

면역조직화학 염색후 재분류된 위장관 기질종양, 평활근 종 그리고 신경집종에서의 KIT (CD117), CD34, smooth muscle actin (SMA), desmin, s-100 protein의 발현을 살펴보 면, 평활근종에서는 6예 모두 SMA에 대하여 양성발현을 보였고 desmin에 대해서는 5예에서 양성을, KIT (CD117)과 CD34 그리고 s-100 protein에 대해서는 모두 음성반응을 보 였다. 신경집종의 경우는 s-100 protein에 양성반응을 나타 낸 것을 제외하고는 다른 면역조직화학염색에서는 모두 음 성반응을 보였다. 위장관 기질종양에서는 CD117에 대해 전 예에서 양성을 보였고 CD34에서는 64예(90%)에서 양성반

응을 보였다. SMA는 13예(18%)에서 양성을 나타내었고 desmin과 s-100 protein은 각각 16예(23%), 8예(11%)에서 양 성을 나타내었다(Table 3).

3) 종양의 크기, 유사 분열수 및 그에 따른 새로운 등급 체계의 예후

위장관 기질종양을 Fletcher 등(5,6)에 의한 새로운 등급체 계에 따라 분류하면 초저위험군 5예, 저위험군 26예, 중위

Table 2. Pathological diagnosis of mesenchymal tumors of the stomach

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Without IHS According to IHS

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Pathological diagnosis No. of patients Final diagnosis No. of patients

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Leiomyoma 28 (36%) GIST (total) 71 (91%)

GIST 27 (35%) Very low risk 5 (7%)

Leiomyosarcoma 16 (21%) Low risk 26 (33%)

Leiomyoblastoma 3 (4%) Intermediate risk 19 (24%)

STUMP 2 (3%) High risk 21 (27%)

Fibrous histiocytoma 1 (1%) Leiomyoma 6 (8%)

Schwannoma 1 (1%)

Total 78 Total 78

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ STUMP = stromal tumor undetermined malignant potential; IHS = immunohistochemical staining.

Table 3. Differential diagnosis of gastrointestinal mesenchymal tumors according to immunohistochemical staining

ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ

CD117 CD34 SMA Desmin s-100 Total

GIST 71 (100%) 64 (90%) 13 (18%) 16 (23%) 8 (11%) 71

Leiomyoma 0 0 6 (100%) 5 (82%) 0 6

Schwannoma 0 0 0 0 1 (100%) 1

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Fig. 1. KIT (CD117) staining in GIST (×200).

(4)

험군 19예, 고위험군 21예였다. 초저위험군으로 분류된 5예 의 평균 직경은 1.3 cm이었고 5년 무병 생존율은 100%였다.

저위험군으로 분류된 26예의 평균 직경은 3.9 cm이었고 5 년 무병 생존율은 94%였다. 중위험군으로 분류된 19예의 평균 직경은 7.0 cm이었고 5년 무병 생존율은 73%였다. 고 위험군으로 분류된 21예의 평균 직경은 13.3 cm이었고 5년 무병 생존율은 27%였으며 각 위험군간의 생존율에 유의한 차이가 있었다(P＜0.001)(Fig. 2). 종양의 크기에 따라 생존 율을 비교하였을 때, 2 cm 미만에서는 5년 무병 생존율이 100%이었고, 2∼5 cm에서는 94%, 5∼10 cm에서는 60%, 10 cm 이상에서는 32%로 각각의 크기에 따른 생존율에 유의 한 차이가 있었다(P＜0.001)(Fig. 3). 종양의 유사 분열수로 생존율을 비교하였을 때, 50개의 고배율 시야당 5개 미만에 서는 5년 무병 생존율이 85%이었고, 5∼10개에서는 53%, 10개 이상에서는 27%로 각각의 유사 분열수에 따른 생존율

에 유의한 차이가 있었다(P＜0.001)(Fig. 4).

고 찰

위장관 기질종양(Gastrointestinal stromal tumors; GISTs)의 명칭은 여러 변천을 겪었다. 1980년대 이전에는 평활근종 (leiomyoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 신경초종(Schwan- noma), 위장관자율신경종양(gastrointestinal autonomic nerve tumor; GANT), STUMP (smooth muscle tumor of uncertain malignant potential) 등으로 불려 오다, 1983년 Mazur와 Clark(8)은 위에 발생한 평활근종양으로 분류된 종양에 대 한 전자현미경과 면역조직화학적 연구를 통해 이들 종양 가운데 평활근 분화를 보이지 않는 종양이 있음을 발견하 고 이들 종양을 ‘gastric stromal tumor’로 처음으로 명명한 후 위장관 기질종양의 개념이 도입되었다. 이후 1990년대 중반까지 위장관 기질종양의 기원에 대하여 정확히 알려져 있지 않았다. 1998년 Hirota 등(9)은 위장관 기질종양이 interstitial cell of Cajal (ICC)의 분화를 보이며 c-kit gene mutation이 있음을 보고하였다.

위장관 기질종양은 위장관의 간엽종양 중 가장 흔한 종 양으로 면역조직화학적으로 KIT (CD117)에 양성반응을 보 이며 식도에서 직장에 이르는 위장관의 어느 부위에서도 발생 가능하다. 위장관 기질종양의 50∼60%는 위, 20∼30%

는 소장, 10%는 대장, 5%는 식도, 5%가 복강 내 다른 위치 (장간막, 망 및 후복막)에서 발생한다. KIT (CD117)는 c-kit protooncogene에 의해 생성되는 단백질로 tyrosine kinase re- ceptor이다. KIT는 stem cell factor와 결합하여 활성화되고 세포 내로 신호를 보내어 미분화 전구세포(precursor cell)가 ICC로 성숙 발달하는데 중요한 역할을 한다.(10) c-kit gene 에 mutation이 일어나면 stem cell factor가 없이도 KIT가 활 성화되어 세포 내에 지속적으로 신호를 보내어 ICC가 증식 Fig. 2. Kaplan-Meier estimates of postoperative recurrence-free

survival rates according to the new grading system.

Fig. 3. Kaplan-Meier estimates of postoperative recurrence-free survival rates according to size.

Fig. 4. Kaplan-Meier estimates of postoperative recurrence-free survival rates according to mitotic count.

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발생한다.(11)

위장관 기질종양을 진단하기 위해서 KIT에 대한 면역조 직화학염색이 필요하며, 다른 종양과의 감별을 위해 CD34, SMA (smooth muscle actin), s-100 protein, desmin 등에 대한 면역조직화학염색을 동시에 시행하기도 한다. 위장관 기질 종양중 약 5%는 면역조직화학염색에서 KIT (CD117)가 발 현되지 않는 KIT-negative 위장관 기질종양으로 알려져 있 으며 최근의 연구에 의하면 이중 35∼72%에서 platelet- derived growth factor receptor alpha (PDGFRA)의mutation이 보고되었다.(12) 저자들의 경우에서는 전예에서 KIT-posi- tive 위장관 기질종양이었다.

위장관 기질종양은 악성화되면 조기에 간이나 복강내로 전이하는 예후가 불량한 종양으로 악성도를 예측하기 위해 여러 가지 병리조직학적 인자들에 관하여 연구하여 왔지 만, 지금까지 악성도를 예측할 수 있는 병리학적 기준은 명 확히 확립되어 있지 않으며, 현재로서는 양성과 악성을 병 리조직학적으로 구별하기는 어렵다고 알려져 있다. 종양의 크기와 유사분열 개수가 지금까지 가장 믿을 만한 예후 인 자로 받아들여지고 있고,(6,13) 점막침윤, 종양 괴사와 고세 포 충실도(high cellularity) 등은 일부의 주장과는 달리 아직 까지 독립적인 예후인자로서 확립되지 않고 있으며 최근까 지 세포증식에 관여하는 면역학적 지표인 Ki67, PCNA, 유 세포 측정기 등에 관한 연구 결과가 간헐적으로 보고되고 있다. 해부학적 위치는 어느 정도 위장관 기질종양의 예후 에 영향을 주는 것으로 보고되었고,(14) Emory 등(15)은 1,004예의 환자를 분석한 결과 해부학적 위치가 종양의 크 기, 유사 분열 개수, 연령과는 별개로 위장관 기질종양의 독 립적인 예후인자로서 소장에서 생긴 경우가 가장 예후가 나쁘고 식도의 경우 예후가 좋다고 하였다. 반면, Miettinen 과 Lasota(13)는 식도와 대장에 생긴 위장관 기질종양은 대 부분 악성이라고 보고하였다. 종양의 괴사나 궤양 형성으 로 인해 위장관 출혈을 일으킬 수 있으며 이것은 종양의 크기와 관계가 있으나 병의 예후에는 영향을 미치지 않는 것으로 보고되고 있다.(15-21) 위장관 기질종양의 악성도를 예측하는데 있어서 사용되는 가장 유용한 지표는 크기와 유사분열 개수이다.(17) 이들을 이용한 위장관 기질종양의 악성도 예측을 위한 등급체계로 양성, 경계성, 악성, 3군으 로 나누는 방법이 이용되어 왔으나,(4) 수술 시 우연히 발견 되는 1 cm 미만의 작은 위장관 기질종양을 제외하고 임상 증상이나 증후를 보이는 대다수 위장관 기질종양들의 오랜 추적 결과 재발이나 전이의 가능성이 존재한다는 점에 근 거하여 악성, 양성과 같은 절대적이고 상반될 수 있는 용어 로 표현하기보다는 재발이나 전이의 위험도를 나타내는 초 저위험군, 저위험군, 중간위험군, 고위험군의 4군으로 표기 하는 합의안이 2001년에 이루어졌다(Table 1).(5-7) 이 합의 안에서 종양의 크기는 종양의 최대 장경을 나타내며, 유사

분열의 수는 유사분열이 가장 많은 부위에서 50개 고배율 (HPF: high power field; 400배) 시야에 보이는 유사분열의 수를 합한다. 소장에 발생하는 위장관 기질종양은 다른 부 위보다 종양 크기의 기준을 1∼2 cm 낮게 적용한다. 이 합 의안은 단순하고 재현성(reproducibility)이 높은 점이 장점 이지만, 예후에 영향을 미친다고 알려진 다른 중요한 병리 조직학적 인자들이 고려되지 않은 점과 발생부에 따른 차 이를 고려하지 않은 점이 단점이다. 위장관 기질종양의 전 이율과 사망률에 대해서는 아직까지 충분한 자료가 축적되 어 있지는 않지만, 대략 초저위험군의전이율과 사망률이

＜5%, 저위험군은 5∼20%, 중위험군은 20∼50%, 고위험군 은 ＞50%이다. 저자들의 연구에서는 초저위험군의 5년 무 병 생존율은 100%, 저위험군은 94%, 중위험군은 73%, 고위 험군은 27%였으며 각 위험군간의 생존율에 유의한 차이가 있었다(P＜0.001)(Fig. 2). 또한 분자생물학적 예후인자로 Lopes 등(24)은 microsatellite instability가 종양의 악성도와 관련이 있다고 하였으며 Sakurai 등(22,23)은 telomerase inhi- bitor가 위장관 기질종양의 치료에 이용된다는 관점에서 telomerase 활성도가 위장관 기질종양의 유용한 표지자로서 이용될 수 있다고 하였다. 또한 c-kit 유전자 변이가 종양의 악성도와 관련이 있다고 보고하였다. 최근 보고들에 따르 면 c-kit 유전자의 변이가 일어나면 종양이 크고 유사분열이 많고 임상적으로 불량한 예후를 보인다고 하였으며(1,25,26) Lasota 등(27)과 Taniguchi 등(28)은 변이 양성을 보인 위장 관 기질종양이 음성을 보인 위장관 기질종양에 비해 재발 률과 사망률이 높고 예후 예측의 유효한 표지자가 될 수 있다고 보고하였다. 이에 반해 Sakurai 등(22)은 c-kit 유전자 의 변이가 불량한 예후와 관계가 있다고 확인할 수 없었고 Wardelmann 등(29)도 c-kit 유전자의 변이가 유사분열 개수 의 증가와는 연관이 있었으나 예후 예측 인자로서의 통계 적 유의성은 없었다고 보고하였다.

전이가 동반되지 않은 위장관 기질종양의 치료는 수술적 치료가 가장 중요하며 항암 화학요법이나 방사선치료는 효 과가 없다고 알려져 있다. 그러나 반 이하의 환자에서만 국 소적인 병변으로 발견되며, 수술 후에도 40∼90%까지 전이 나 재발을 보인다. 수술 범위에 대하여 완전절제가 생존율 을 향상시키지만 설상절제의 경우에도 절제 변연부에 종양 세포가 없음이 확인되면 충분한 절제로 생각할 수 있으며, 절제의 정도가 무병생존율에 영향을 미치지는 못하는 것으 로 알려져 있다. 림프절 전이는 드물기 때문에 림프절 절제 술은 꼭 필요하지 않으며 수술 중 종양의 파열은 피해야 한다. 이러한 가운데 최근 글리벡(STI-571, Gleevec)이라는 위장관 기질종양의 새로운 치료 약제가 등장하여 KIT-positive malignant or unresectable GISTs의 치료에 효과가 있음이 증명되어 수술과 함께 사용하여 얻을 수 있는 유용성에 대 한 연구가 한창이며, 앞으로 결과를 지켜봐야 할 것이 다.(30)

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결 론

KIT (CD117), CD34, SMA, desmin, s-100 등의 면역조직화 학적 염색은 위장관 기질종양을 다른 간엽종양으로부터 감 별진단하는데 반드시 필요한 것으로 생각되며 종양의 크기 와 유사분열수는 예후인자로서 유의하고, 2001년 National Institutes of Health에 의한 위험도에 따른 새로운 등급체계 가 악성도를 예측하는데 유용한 것으로 생각된다. 앞으로 위장관 기질종양의 진단, 치료와 예후를 보다 정확히 알기 위해서 분자생물학적인 인자를 포함한 더 많은 연구가 필 요할 것으로 생각된다.

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