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＜접수일：2010년 8월 19일, 수정일：2010년 10월 10일, 심사통과일：
2010년 10월 10일＞
통신저자：송 영 욱
서울시 종로구 대학로 101 서울대학교 의과대학 내과학교실 E-mail：[email protected]
급성 다발성 관절염으로 발병한 카플란 증후군 1예
류한희ㆍ장성혜ㆍ김혜원ㆍ신기철ㆍ이은봉ㆍ임재준ㆍ송영욱 서울대학교 의과대학 서울대학교병원 내과학교실
A Case of Caplan’s Syndrome Presenting as Acute Onset Polyarthritis
Han Hee Ryu, Sung Hae Chang, Hye Won Kim, Kichul Shin, Eun Bong Lee, Jae Joon Yim, Yeong Wook Song
Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea
Caplan originally described distinctive pulmonary nodules in miners who had suffered from rheumatoid arthritis.
Later, the pulmonary nodules, together with a history of rheumatoid arthritis and exposure to inorganic dust were called Caplan’s syndrome. This syndrome has been de- scribed by case reports in many countries but only two cases have been reported in Korea up to now. The patient in this case report was a 70-years-old man who had worked in the construction field for 20 years mainly de- molishing buildings. He was diagnosed with silicosis by a
lung biopsy 1 year prior to admission. He suddenly devel- oped arthralgia and morning stiffness in multiple joints 2 weeks prior to admission. Chest imaging revealed ag- gravation of the bilateral pulmonary nodules. He was diag- nosed with seropositive rheumatoid arthritis. The lung nodules, arthralgia, and morning stiffness improved clin- ically after treatment with the corticosteroid and disease modifying anti-rheumatic drugs.
Key Words: Caplan’s syndrome, Rheumatoid arthritis, Pneumoconiosis, Silicosis
서 론
1953년 류마티스관절염을 가진 광부에게서 특징적인 폐 결절이 동반되어 있는 예가 보고되었고 (1) 이후 다발성 폐결절, 류마티스관절염, 광부의 직업력을 특징으로 하는 카플란 증후군이 알려지게 되었다. 최근에는 만성적으로 규소에 노출되는 경우 조절 T세포의 기능 변화 및 자가항 체의 생성이 유발되어 자가면역질환을 유도할 수 있다고 보고되었다 (2). 국내에서는 1989년 탄광 진폐증 환자를 대 상으로 류마티스인자 양성률이 조사된 바가 있으며 김 등이 탄광부 진폐증에서의 카플란 증후군 1예를 (3), 2008년 산
업의학과에서 규폐증에 의한 카플란 증후군 1 예를 보고 한 적이 있다 (4). 카플란 증후군의 유병률은 지역에 따라 차이가 있는 것으로 알려져 있으며, 최근 탄광 진폐증(coal worker’s pneumoconiosis) 환자들을 대상으로 진행한 부검 연구에 의하면 미국에서 0.89%, 일본에서 0.74%가량으로 조사되었다 (5). 국내 카플란 증후군의 유병률은 알려진 바 가 없으나 탄광 산업의 감소로 점차 낮아지는 추세일 것으 로 생각된다. 저자들은 진폐증으로 진단받고 치료 중인 70 세 남성에서 급성 다발성 관절염으로 발병한 카플란 증후 군 증례를 경험하였기에 이를 보고하는 바이다.
증 례 환 자: 70세 남자
현병력 및 직업력: 젊은 시절 20년간 콘크리트 파괴업에 종사했던 직업력이 있는 남자로 내원 7년 전 보건소에서 시행한 건강검진에서 폐결절이 있다고 들었으나 병변의
Figure 1. Increased size of multiple nodular opacities in both lungs (A: 1 year prior to admission, B: recent admission).
Figure 2. Aggravated multi-nodular opacities with right pleural effu- sion (A) and decreased extent of both lung lesions after steroid treatment for 6 weeks (B).
크기 변화가 없어 추적 관찰 중이었다. 3년 전 기침할 때 뜨끔거리는 양상의 왼쪽 흉부 통증으로 본원 호흡기 내과 를 방문하였다. 흉부 단순촬영 및 전산화단층촬영 결과 양 폐야의 결절을 확인하였고 이에 대해 추적 관찰하던 중 전 산화 단층촬영에서 좌측 상엽의 결절 크기가 점차 증가하 여 1년 전 흉강경을 통한 조직검사를 시행하였다. 당시 병 리결과는 II형 폐포세포(type II pneumocyte)의 증가와 함께 염증세포로 둘러싸인 섬유성 결절, 탄분 침착(anthracotic pigment)소견을 보였으며 편광현미경에서 약한 복굴절의 결정이 관찰되어 규폐증으로 진단되었다. 내원 6개월 전 에는 양 폐야의 결절의 수와 크기가 증가하는 양상을 보였 고 이에 결핵 동반 여부를 확인하기 위해 기관지 내시경 검사를 시행받았으나 결핵 음성으로 보고되었다.
내원 2주전 갑자기 양측 어깨와 팔꿈치, 손목, 손가락 및 엉덩 관절의 통증과 아침 경직이 발생하였고 이후 미열과
기침이 동반되어 응급실을 내원하였으며 흉부 단순촬영에 서 폐렴이 의심되어 입원하였다. 항생제 치료를 시작한 후 미열과 기침은 조금 호전되었으나 상기 관절이 붓고 양측 어깨와 엉덩 관절의 통증이 지속되어 류마티스내과로 의 뢰되었다.
신체검사 소견: 활력징후는 혈압 115/65 mmHg, 맥박수 71/분, 호흡수 20/분, 체온 37.5oC, 산소포화도 96%이었다.
흉부 청진에서 양 폐야의 경미한 수포음이 들렸으며 심음 은 규칙적이었고 심잡음은 들리지 않았다. 림프절은 촉진 되지 않았으며 피부 발진도 관찰되지 않았다. 양측 어깨관 절과 왼쪽 팔꿉관절, 양측 손목관절 및 왼쪽 첫째 손허리 손가락관절, 손가락뼈사이관절, 왼쪽 둘째와 셋째 근위손 가락뼈사이관절에 종창과 압통이 관찰되었으며 양측 엉덩 관절에도 수동 운동시 통증 및 운동 범위 제한이 있었다.
검사실 소견: 백혈구는 11,740/mm3로 경미하게 상승하였
Figure 3. Serial changes in ESR and disease activity score (DAS)28-ESR. (A) started prednisolone (Pd), (B) added methot- rexate (MTX), hydroxychloroquine (HCQ) and sulfasalazine (SSLZ), (C) switched MTX from oral administration to subcutaneous injection, (D) discontinued SSLZ and switched to leflunomide, (E) maintained Pd, MTX, HCQ and leflunomide.
고 혈색소는 12 g/dL였으며 혈소판은 442,000/ mm3였다.
적혈구침강속도는 113 mm/hr로, C-반응성 단백은 22.6 mg/dL로 현저하게 상승되어 있었다. 항핵항체는 음성이었 으나 류마티스 인자는 49 IU/mL(참고치 0∼15 IU/mL), 항 CCP항체는 200 IU/mL (참고치 0∼5 IU/mL)였다. 결핵 감 염을 배제하기 위해 시행한 폐포세척액 검사에서 항산균 도말 및 배양결과는 음성이었으며 중합효소 연쇄반응에서 도 결핵균의 DNA는 발견되지 않았다.
영상검사 소견: 내원 1년 전과 비교하여 양 폐야의 결절 성 병변의 크기와 수가 증가하였으며 폐 우측에 소량의 흉 수가 새롭게 발견되었다(그림 1). 양측 어깨 관절 및 엉덩 관절, 수부 관절 단순촬영에서 골감소증 소견을 보였으나 골미란은 관찰되지 않았다. 관절 초음파에서 양측 손목 관 절의 윤활막 비후와 함께 혈관분포 증가가 관찰되었으며 양쪽 손가락폄근(extensor digitorum muscle)의 건염 소견을 확인하였다.
치료 및 경과: 비정형성 폐결핵 등 감염의 가능성을 배제 한 뒤 1일 naproxen 1,000 mg와 prednisolone 20 mg 투약을 시작하였고 이후 관절염이 점차 호전되었다. 혈액검사에 서는 상승된 C-반응성 단백이 현저하게 감소하였으며 그림 2과 같이 흉부 단순촬영 추적 검사에서 폐병변의 호전이 확인되었다. 류마티스관절염은 상기 치료만으로 조절되지 않아 methotrexate, hydroxychloroquine, sulfasalazine을 추가 한 뒤 disease activity score (DAS) 28-ESR 값이 호전되고 있는 추세로 현재 외래 추적 관찰 중이다(그림 3).
고 찰
1952년에서 1952년까지 Caplan은 14,000명의 광부들을 대 상으로 폐결절의 발생에 대해 연구한 결과 이들 폐결절이 단순 진폐증 결절과 다소 차이가 남을 발견하였다. 이들 결절은 대체적으로 명확하게 경계지어지며, 크기가 컸고 (0.5∼5 cm) 양 폐야의 말단 부위에 위치하였다 (1). 이후 Caplan 등은 류마티스 관절염과 이러한 폐 결절의 관련성 에 대해서 168명의 광부를 조사하였고, 앞서 설명한 특징 적인 폐결절 이외에 조금 더 작은 결절들이 폐 주변부로 흩어져 있는 경우에도 류마티스관절염의 발생이 증가하는 것을 확인하였다 (6,7).
카플란 결절은 단순 진폐증이나 류마티스 결절 (rheumatoid nodule)과는 다른 특징을 가진다고 보고되었 다. 단순 진폐증 결절은 검은 색의 분진 침착과 함께 레티 큘린(reticulin) 조직으로 구성되며 때때로 콜라겐을 동반하 기도 하나 동심원상으로 배열되지 않고 불규칙적이고 방 사상의 배열을 보인다 (8). 폐에 발생하는 류마티스 결절은 가운데에 섬유소가 침착된 괴사 부위가 있고 주위에 조직 구가 울타리 모양으로 배열되며 림프구와 형질세포가 흩 어져 있다(9). 반면, Gough 등의 연구에서 카플란 증후군에 서의 폐결절은 밝은 괴사 층과 짙은 분진 침착 층이 동심 원상으로 배열되어 있는 구조라고 하였다. 즉, 가운데 괴 사를 포함한 콜라겐 층과 바깥쪽의 동심원상으로 배열된 콜라겐 층이 있었고 그 주변으로 림프구가 모여 있었으나 단순 진폐증과 달리 종자중심(germinal center)을 가지는 급 성 염증 소견을 보였다(6,8). 이러한 급성 염증 소견은 단 순 진폐증 결절과의 가장 큰 차이점이기는 하지만 Gough 등은 상기 조직학적인 소견은 비특이적인 것으로 카플란 결절과 단순 진폐증 결절을 조직학적 기준으로 완전하게 구분할 수는 없다고 하였다 (8).
본 증례에서의 양 폐야의 결절은 앞서 언급한 전형적인 형태라기보다 Caplan이 언급한 다발성 결절성 병변의 모 습이었다. 1년전 시행한 폐 조직검사 결과는 만성적이고 비특이적인 염증 소견으로 카플란 결절에 합당한 결과는 아니었지만 양 폐야에 다수 존재하였던 결절이 갑자기 증 가하였고 그와 동시에 환자의 관절 증상이 발생하였으며 이러한 결절이 스테로이드 사용으로 관절 증상 호전과 더 불어 감소하였다는 점에서 본 증례 환자의 임상상은 카플 란 증후군에 합당하다. 류마티스관절염의 폐 침범으로도 결절이 발생할 수 있으나 이전 조사에 의하면 4개의 연구 에서 1,653명 중 단 3명에서만 결절성 병변이 발견될 정도 로 매우 드문 것으로 알려져 있다 (10). 본 증례에서도 기 존에 존재하던 폐결절이 악화되었다는 것을 고려할 때 새 로이 류마티스 결절이 발생하였다고 생각하기는 어렵다.
Gough 등은 단순 진폐증으로 대식세포 등이 분진을 포식 하고 있는 상황에서 감염 등이 동반될 경우 대식세포가 파 괴되면서 분진이 세포 밖으로 유리되고, 이로 인해 이차적 인 염증과 콜라겐 합성이 증가하여 전형적인 카플란 결절 이 형성된다고 주장하였다. 보고 당시 감염의 가장 유력한 원인으로 결핵을 고려하여 결핵에 대한 검사를 시행하였 으나 실제로 조직에서 결핵균이 동정된 예는 거의 없었고 발견되는 비특이적인 염증은 류마티스관절염의 관절외 병 변으로 생각되었다 (8). 결핵 감염의 증거는 찾지 못한 본 증례에서도 진폐증 결절내 면역반응이 진행하면서 분진이 유리되고 그로 인한 급성 염증을 일으켜 폐결절이 악화되 었을 가능성이 있으며 실제로 스테로이드를 사용 후 폐병 변이 호전되었다.
아직까지 류마티스관절염 발병과 진폐증 사이의 정확한 인과관계는 밝혀지지 않았다. 이전에는 류마티스관절염 환자에서 유리 규소 등에 노출될 경우 염증 유발이 더 흔 하게 발생될 것이라고 생각하였다. 류마티스관절염이 있 는 광부와 관절염이 없는 광부가 동일한 정도로 규소에 노 출 되었을 때 규소폐증(silicosis)의 발생 여부에 대해 알아 본 연구에서도 실제로 류마티스관절염이 있는 환자에서 규소폐증 발생이 더 많았다 (11).
그러나 최근에는 유리 규소의 노출이 자가면역 반응을 유발할 수 있다는 증거가 늘어나고 있다. 한 연구에 의하 면 규소는 폐에서 림프절이나 신장, 비장 등의 전신으로 이동할 수 있으며 이동한 규소는 류마티스 인자를 포함한 여러가지 자가항체를 생성할 수 있다고 보고하였다 (12).
또한 규소에 노출되면 전신경화증, 전신홍반루푸스 등의 자가면역 질환을 유발할 수 있음이 보고된 바 있으나 (13) 이에 대한 기전은 아직 확립되지 않았다. 최근 석면이나 규소와 같은 무기 분진(inorganic dust)에 장기간 노출될 경 우 T 세포에서 soluble Fas와 IL-10의 생산이 증가하고, bcl-2가 과다 발현되는 등 세포자멸사(apoptosis)에 대한 저 항력이 생겨 자가면역 반응을 일으킬 수 있는 세포가 장기 생존한다는 연구 결과가 있다 (2). 또한 규소에 장기간 노 출됨으로써 CD4+CD25+ 조절 T세포의 기능 이상을 일으 켜 자가 면역이 발생할 수 있다고 하였다 (2). 다른 연구에 따르면 규소가 pathogen recognition molecular pattern (PAMP)에 의하여 인식되어 선천면역(innate immunity)을 활성화시키고 이로 인해 IL-1, TNF-α 등의 시토카인의 생 산을 증가시켜 섬유모세포를 자극하는 한편, 가지세포 (dendritic cell)를 통해 후천면역(adaptive immunity)을 촉진 시킬 것이라는 가설이 제시되고 있다 (14).
본 카플란 증후군 증례의 특징적인 임상소견은 어깨관절 을 포함한 심한 급성 다발성 관절염의 형태로 발생하였다
는 점이다. 갑자기 발생한 어깨 관절과 엉덩 관절 운동제 한 및 아침 경직을 고려하여 입원 초기에는 류마티스성 다 발성 근육통(polymyalgia rheumatica)을 의심하였다. 실제 로 이전 발표된 여러 증례를 보면 상당수의 카플란 증후군 에서 양측 어깨 통증을 첫 증상으로 호소하였다 (15). 카플 란 증후군의 병인을 생각해볼 때 전형적인 류마티스관절 염의 임상적 특징이나 약물에 대한 치료 반응과 다를 가능 성이 있으며 향후 추가적인 연구가 필요하다.
요 약
류마티스관절염과 광부의 직업력, 폐결절을 특징으로 하 는 카플란 증후군은 드문 질환으로 두 번의 증례가 보고되 었으나 환자의 치료 경과를 자세히 기술한 국내 보고는 아 직 없다. 본 증례의 환자는 20년 동안 콘크리트 파괴업에 종사하던 70세 남자로 7년전 처음 양폐야에 결절이 있음 을 알았고 1년전에는 조직검사를 통해 진폐증으로 진단되 었다. 2주 전부터 발생한 다발성 관절통과 아침 경직, 미열 과 기침을 주소로 응급실에 내원하였고 진찰 및 검사 결과 카플란 증후군으로 확진되었다. 스테로이드 및 항류마티 스제제를 사용하면서 관절통 및 종창, 적혈구 침강속도, C-반응성 단백, 흉부 단순촬영 결과가 호전되었으며 현재 외래 경과 관찰 중이다. 카플란 증후군의 발병 기전은 잘 알려지지 않았으나 류마티스 관절염과 진폐증이 각각 병 인에 기여할 수 있음이 보고되었다. 최근에는 무기 분진으 로 인한 자가면역 반응의 발생 가능성이 대두되고 있다.
카플란 증후군에서 자가항체를 동반한 심한 활액막 염증 이 발생하는 기전을 이해하기 위한 추가적인 연구가 필요 하다.
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