통풍 치료의 최근 변화

통풍 치료의 최근 변화

중앙의대 류마티스내과 송 정 수

2012년 2월 26일 (일요일) 오전 9시50분 장소: 가톨릭의대 성의회관 마리아홀

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우리 몸 속에 요산 (尿酸)이 증가되어 생기는 병.

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특징적인 급성 염증성 관절염의 발작이 재발적 으로 생긴다.

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관절과 관절 주변 조직에 요산 크리스탈로 이루어진 결절 (덩어리)의 침착.

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콩팥에 요산 크리스탈 축적되어 급성 또는 만성 신장병 또는 요로 결석증을 일으킨다.

GOUT (痛風)이란 무엇인가?

통풍 발작의 기전

급성 통풍 발작

급성 통풍 발작

만성 결절성 통풍

만성 결절성 통풍

만성 통풍성 활액낭염

엄지발가락에 생긴 통풍 결절

통풍에 의한 다발성 골 미란

손에 생긴 만성 결절성 통풍

통풍 환자 손에서 뽑은 관절액

손에 생긴 만성 결절성 통풍

얼마나 많은 통풍 환자가 있나?

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지역의 식습관과 경제적 차이에 따라 1% 미만에 서 15%까지 다양하다.

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미국의 통풍 유병율: 0.29% (1990년), 0.52%

(1999년), 2.7% (1994년), 3.9% (2008년).

가장 흔한 염증성 관절염: 통풍 >> 류마티스관절염

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영국의 통풍 유병율: 0.26% (1975년), 0.34%

(1975년), 0.34% (1987년), 1.4% (1999년).

그 중 65세 남자는 7.0%로 매우 높다.

미국에서 통풍 유병률의 증가

Zhu et al, Arthritis & Rheumatism 2011; 63(10):3136-3141

얼마나 많은 통풍 환자가 있나?

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뉴질랜드 마오리 족은 6.4%가 통풍을 앓고 있다.

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최근 세계적으로 65세 이상의 노인 유병률이 증가.

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65세 이상의 여성에서도 유병률이 증가한다.

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통풍의 가족력: 25-40%

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우리나라도 서구식 식습관과 인구의 노령화에 따라 통풍의 발생과 유병률이 증가.



2001년 0.17% 2008년 0.4% (Lee 등, 2011 JRD)

왜 통풍 환자가 늘어날까?

1. Living longer.

2. More kidney disease.

3. More diuretic use.

4. Changes in diet.

5. Obesity epidemic

통풍의 경제적 부담

통풍의 동반질환

The New York VA Gout Cohort

N=575

Average Age 72

통풍의 흔한 동반질환

Co-Morbidities and Hyperuricemia:

A Partnership in Cardiovascular Disease?

생명을 위협하는 통풍

6631 patients, 53,048 patient-years

통풍 환자의 사망률 남자: 1.29배 증가 여자: 1.70배 증가

신장 증상

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통풍환자의 50% 이상에서 신장기능 손상.

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통풍환자의 부검 소견: 75-99%에서 신장조직의 혈관경화, 사구체 경화, 간질 섬유화 등 병변 관찰

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통풍환자의 10%에서 신부전으로 사망.

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고요산혈증 자체만으로도 신장 손상을 유발.



과거: 남자: >13 mg/dL, 여자: >10 mg/dL



최근: 9 mg/dL 이상이면 신장 손상 가능

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고요산혈증과 관련된 신장 질환.



만성 신부전 >>> 요로결석 > 급성 신부전

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비만



고지혈증

(특히 고중성지방혈증)



고혈압



동맥경화



당뇨병



갑상샘기능저하증

관련질환

동맥경화의 결과



고혈압



심부전



협심증



심근경색증



말초혈액순환 장애



뇌경색



뇌출혈



만성 신부전

정상 동맥 동맥경화

대사증후군 (Metabolic syndrome)

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대사증후군이란?

 각종 심혈관 질환과 당뇨병의 위험 요인들이 서로 군집을 이루는 현 상을 한 가지 질환군으로 개념화시킨 것.

1) 복부비만 : 허리 둘레 남성 102㎝(동양인 90㎝), 여성 88㎝(동양인 80㎝) 이상 2) 중성지방 150㎎/㎗ 이상

3) 고밀도 콜레스테롤 : 남성 40㎎/㎗, 여성 50㎎/㎗ 미만 4) 공복 혈당 : 110㎎/㎗ 이상 또는 당뇨병 치료 중

5) 혈압 : 수축기 130㎜Hg 이상 또는 이완기 85㎜Hg 이상

 5가지 지표 가운데 3가지 이상이

기준치를 넘으면 대사증후군으로 진단.

고요산혈증과 대사증후군 (1)



한국인 통풍 환자의 42.2%에서 대사증후군을 동반하며 50%에서 고혈압을, 11%에서는 당뇨병을 동반한다

(노 등, 대한류마티스학회지 2004년).

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치료받지 않은 고혈압 환자의 22-38%에서 고요산혈증.

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이뇨제 치료를 받고 있거나 신장질환이 동반된 고혈압 환자에서는 고요산혈증의 빈도가 67%까지 증가.

고요산혈증과 대사증후군 (2)



젊은 남자에게 고요산혈증은 고혈압의 잠재적 위험인자



통풍 환자의 25%에서 50% 정도는 고혈압을 동반.



당뇨병 환자에서 고요산혈증이 동반된 경우는 2-50%.



당뇨병 환자에서 통풍이 동반된 경우는 0.1-9%.



통풍 환자의 7-74%에서는 포도당 부하검사에 이상.



고요산혈증은 심장동맥질환의 독립적인 위험인자.

고요산혈증과 고지혈증



통풍 환자의 75-85%에서 고중성지방혈증이 동반.



고중성지방혈증 환자의 80% 이상에서 고요산혈증이 발견.



통풍 환자의 25-60%에서 고지혈증 발생.

그 원인은 유전적인 인자 (지질 대사에 관련하는 유전 자 결함)와 환경적 인자 (식이, 비만, 음주 등)이 모두 관련됨.



고요산혈증과 고지혈증은 매우 밀접한 상관관계.

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어느 것이 선행 원인인지는 알 수 없지만 서로의 유발 원인으로 생각됨.

통풍의 치료

통풍의 치료 목표



급성 통풍 발작을 가능한 빨리, 부드럽게 종결.

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급성 통풍성 관절염의 재발을 예방.

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관절, 신장 또는 다른 부위에 있는 요산염의 침착 이나 요산결정에 의해 발생되는 합병증을 예방.



비만, 고지혈증, 고혈압과 같이 통풍과 관련된 해로운 질환을 예방.

통풍과 고요산혈증의 오래된 치료

Inflammation



NSAIDs



Steroids



Colchicine

Hyperuricemia



Allopurinol



Probenecid



Benzbromarone

통풍과 고요산혈증의 새로운 치료

Inflammation



Anakinra



Rilonacept



Canakinumab

Hyperuricemia



Febuxostat



Petigloticase



Lesinurad (RDEA594)



요산 농도가 9 mg/dL 이하인 경우에는 특별히 요산을 낮추는 치료를 하지 않는다.



다음의 문제들을 확인



고요산혈증이 왜 생겼나?



고혈압, 고지혈증 등의 관련된 질환이 있는가?



조직이나 장기에 손상은 없는가?



만약 있다면 어떤 조치를 취해야 하나?

무증상 고요산혈증



어떤 약물을 선택하느냐 보다 얼마나 빨리 치료를 시작 하느냐가 더 중요!



콜히친 (Colchicine), 최대용량의 소염제, 스테로이드 등 을 단독 혹은 조합으로 투여하여 발작을 조절한다.



콜히친: 통풍으로 확진되지 않은 환자에게 우선 사용.



소염제: 통풍으로 확진된 환자에게 우선 사용.



경구 또는 관절강내 스테로이드: 공복 상태나 위장장 애가 있는 환자에게 우선 사용.



혈청 요산 농도를 변화시키는 시도를 하지 말아야 한다!

요산저하제 (allopurinol or uricosuric agents) 를 시작 하지도, 중단하지도 말라!

급성 통풍발작

통풍과 고요산혈증의 새로운 치료

Inflammation

 Anakinra

 Rilonacept

 Canakinumab

Hyperuricemia



Febuxostat



Petigloticase



Lesinurad (RDEA594)



치료기간: 평생



식이요법: 약물치료보다 중요하지 않다.



치료 목표가 되는 혈청 요산 농도 5.0 – 6.0 mg/dL



요산형성 억제제 (xanthine oxidase inhibitors):

Allopurinol (현재까지 전 세계에서 가장 많이 사용)



요산배설 촉진제 (uricosuric agents):

Probenecid, benzbromarone

만성 통풍에서 고요산혈증의 조절

통풍과 고요산혈증의 오래된 치료

Inflammation



NSAIDs



Steroids



Colchicine

Hyperuricemia

 Allopurinol

 Probenecid

 Benzbromarone

Allopurinol의 부작용



드물지만 (1-2/1,000,000)한번 발생되면 생명을 위협할 수 있을 정도로 심각하다.



스티븐스 존스 증후군

(Stevens-Johnson syndrome)



독성표피괴사용해

(toxic epidermal necrolysis, TENS)



알레르기반응 (2%)



발열, 피부발진, 간염, 호산구증가증, 신장기능장애



다른 약물과의 상호작용이 있다.



항생제, 항암제, 면역억제제 등

Allopurinol의 피부 부작용

독성표피괴사용해

스티븐스 존스 증후군 두드러기

요산배설촉진제의 부작용



날카리신^® 유리논^®



Generic name: benzbromarone



요로결석 (신장결석, 요관결석, 방광결석)



위장장애, 특히 설사.



신장기능 장애



Allopurinol에 비해 심각한 부작용은 많지 않다.

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미국에서는 심한 간독성의 보고 때문에 FDA의 승인을 받지 못하여 사용하지 않는다.

통풍과 고요산혈증의 새로운 치료

Inflammation



Anakinra



Rilonacept



Canakinumab

Hyperuricemia

 Febuxostat

 Petigloticase

 Lesinurad (RDEA594)

Febuxostat-새로운 allopurinol인가?



Non-purine,



Does not cross-react with allo sensitivity



Higher potency & longer half-life



More selective for XO



Simpler dosing



Expensive!

Febuxostat의 효과 (1)

Febuxostat의 효과 (2)

Febuxostat 80mg Allopurinol

신 장애 환자에 대한 투여

경도~중등도 환자에서 용량 조절 필요 없음.

(주 배설 경로: 담즙 배설 &

신 배설)

환자의 신 기능(Ccr) 검사 후, 용량 조절 필요함.

(주 배설 경로: 신 배설)

고령자에

대한 투여 별도의 용량 조절 필요 없음. 신기능을 고려하여 용량 조절.

항고혈압

제의 병용 용량 조절 필요 없음.

-이뇨제나 ACE 저해제를 복용중인 고혈압 또는 심부전환자 신중 투여 -thiazide계 이뇨제와 병용하는 경 우, allopurinol 작용이 감소.

피부 과민

반응 AHS 경험한 환자에게 권장됨. 치명적이고 예측하기 어려운 AHS 발생.

가격 비싸다 (보험가: 618원/T)

싸다 (보험가 127원/T)



요산을 물에 녹는 알란토인 (allantoin)으로 분해하여 소변 을 통해 배설하게 한다.



Rasburicase (Elitec^®): 곰팡이에서 추출한 요산용해제.

항암 치료와 관련된 고요산혈증의 치료에 사용.



부작용: 알레르기 반응, 주사부위 가려움증이나 발적, 부종, 근육통, 용혈, 기관지 경련 등.



Pegloticase (Krystexxa^®

, 크리스텍사

^®): 2010년 9월 미국 FDA 사용승인. Rasburicase에서 발생될 수 있는 알레르기 반응이 없어 안전하다.

요산용해제 (uricase, urate oxidase)

Petigloticase



Recombinant porcine uricase, modified with a baboon N-terminus.



Pegylation (polyethylene glycolation) to:



Reduce immunogenicity



•Increase stability



•Increase solubility



•Longer half-life

Pegloticase-Effect on Serum Urate Levels

Phase I Study

Pegloticase for Tophi?

Strength & Weakess of petigoticase



Strength



Highly effective at lowering serum urate



Tophi and urate burden reduction

 Weakness



Expensive and Intravenous



Antibody formation



Loss of efficacy in some patients



Infusion reactions common

Lesinurad (RDEA594)



Once daily oral uricosuric agent.



Acts through inhibition of the urate

transporter URAT1 in the proximal tubule of the kidney.



Currently, clinical trials are on going.

Lesinurad (RDEA584) for Hyperuricemia

2011 ACR recommendations for

gout & hyperuricemia

결론 (1)



통풍으로 확진 되지 않은 무증상 고요산혈증 환자는 정기적으로 혈청 요산 농도를 추적 검사를 하고

관련 질환과의 연관성을 찾아야 한다.



만성 통풍 환자는 정기적으로 요산농도를 측정하면서 혈청 요산 농도를 5-6mg/dL 정도로 유지할 수 있도록 평생 약을 복용해야 한다.



만성 통풍 환자는 통풍 치료 뿐 아니라 심각한 합병증을 막기 위해 고혈압, 고지혈증, 당뇨병 등 관련 질환도 함 께 치료해야 한다.

결론 (2)



고요산혈증과 통풍을 적절히 잘 조절하면 생명을 위협하는 동반질환의 발생과 진행을 막을 수 있다.



새로 개발된 통풍과 고요산혈증의 치료제는 효과와 안정성 면에서 희망적이다.



우리나라 실정에 맞는 통풍과 고요산혈증 치료의 가이드라인의 개발이 필요하다.



참고문헌:

송정수. 떠오르는 통풍, 생명을 위협하는 공공의 적.

대한류마티스학회지 (JRD) 2011;18:234-241.

Thank you for your attention!

drsong@cau.ac.kr