급성 세균성 수막염 성균관대학교 의과대학 내과학교실

급성 세균성 수막염

성균관대학교 의과대학 내과학교실

정 두 련

1986 1995 1998-2003

Meningeal pathogens

Haemophilus influenzae 45% 7% 7%

Streptococcus pneumoniae 18% 47% 61%

Neisseria meningitidis 14% 25% 16%

Group B Streptococcus 5.7% 12% 14%

Listeria monocytogenes 3.2% 8% 2%

Median age 15 months 25 years 39 years

Estimated number of cases per year in the USA 12,920 5755 4450 (Ref. Dery MA and Hasbun R. Curr Infect Dis Rep 2007;9:301-7.)

Table 1. Changing epidemiology of bacterial meningitis in the USA, 1986-2003

서 론

뇌는 두개골; 연질막(pia), 거미막(subarachnoid), 경 질막(dura)으로 구성되는 뇌를 덮고 있는 수막; 혈액뇌 장벽에 의해 감염으로부터 보호받고 있다. 하지만, 중추 신경계에 감염이 발생하면 심각한 결과를 초래할 수 있 는데 이는 감염 발생 부위가 두개골 안의 해부학적으로 폐쇄된 공간일 뿐 아니라 면역학적으로도 인체의 다른 부위와 분리된 곳이어서 중요한 숙주 방어 기전이 결여 되어 있거나 매우 다르게 작용하기 때문이다¹⁾. 사망률이 매우 높을 뿐 아니라 급성 감염에서 회복된다 하더라도 심각한 만성의 혹은 영구적인 후유증을 앓게 되는 경우 가 많다. 따라서 성공적인 치료를 위해서는 신속한 진단 과 적극적인 치료가 필요하다. 중추신경계 감염 중에서 도 급성 세균성 수막염은 의학적으로 매우 중요한 응급 질환에 해당된다.

지난 20년간 Haemophilus influenzae type b에 대한 복합백신의 사용이 신생아 및 소아 연령에서의 수막염 발생률을 감소시키고 원인균 분포에 있어 큰 변화를 가

져왔다는 것은 잘 알려진 사실이다. 최근에는 폐렴알균 의 7가지 혈청형에 대한 효과적인 7가 복합백신이 유아 에 접종되기 시작하면서 폐렴알균의 침습성 감염 발생 을 크게 감소시키고 있어 수막염의 역학에도 또 다른 변 화를 예고하고 있다.

치료에 있어서 신속한 항균요법 시작과 함께 적절한 항 균제의 선택이 필요한데 국내 Streptococcus pneumoniae 의 매우 높은 penicillin 내성률과 cephalosporin 내성률 을 고려하여야 한다. 또한, 중요한 보조적 치료제인 dexamethasone 사용의 적절성에 대해서도 고찰해보고 자 한다.

역학 및 원인균

선진국에서 세균성 수막염의 연간 발생률은 성인 100,000명 당 4～6건으로 추정된다²⁾. H. influenzae type b에 의한 수막염은 대부분의 선진국에서 소아에서의 일 상적 예방접종이 시작되면서 최근에 크게 감소하였으며 S. pneumoniae의 7개 혈청형에 대한 복합백신의 도입은 소아에서의 폐렴알균에 의한 수막염 발생을 감소시켜 왔 다³⁾. 세계적으로 일부 지역에서는 Neisseria meningitidis

Predisposing factor Common bacterial pathogen Age, 16‐50 yr Neisseria meningitidis

Streptococcus pneumoniae >50 yr S. pneumoniae

N. meningitidis L. monocytogenes aerobic gram‐negative bacilli Presence of a risk factor:

(including alcoholism and altered immune status)

S. pneumoniae L. monocytogenes H. influenzae

(Ref. van de Beek D, et al. N Engl J Med 2006;354:44-53.) Table 2. Common bacterial pathogens of community- acquired bacterial meningitis in adults

serogroup C에 의한 침습성 감염이 과거 10여년간 증가 해왔으며 이에 따라 C 혈청형 수막알균 다당질-단백질 복합백신의 일상적 예방접종을 도입해야 한다는 필요성 이 제기되어 왔다.

예방접종은 지난 20년간 세균성 수막염의 역학을 크 게 변화시켜왔다. 소아에서의 H. influenzae type b에 대 한 일상적 예방접종은 선진국에서 이 세균에 의한 수막 염을 사실상 근절시켰다³⁾. 그 결과, S. pneumoniae가 신 생아기 이후로는 가장 흔한 원인균이 되었다. 미국에서 1990년 H. influenzae type b 복합백신 도입 이후로 세 균성 수막염 발생률은 55% 감소하였다. H. influenzae가 주로 5세 미만의 소아에서 발생했었기 때문에 미국에서 세균성 수막염 환자 연령의 중앙값은 이제 39세로 증가 하였다.

게다가, 미국에서는 2000년 이후 폐렴알균의 7가지 혈청형에 대한 7가 다당질‐단백질 복합백신(PCV7)이 신생아의 일상적 예방접종에 포함되면서 소아에서의 침 습성 폐렴알균 감염의 발생이 감소하고 있다. 그 결과로 서 미국에서는 세균성 수막염이 유아나 소아에서보다는 성인에서 주로 발생하는 질환이 되어가고 있다. 성인에 서 지역사회획득 세균성 수막염의 가장 흔한 원인균은 S. pneumoniae와 N. meningitidis로서 전체의 80-85%

를 차지한다.

진 단

급성 수막염의 전형적인 임상 발현은 발열, 경부강직, 정신상태 변화의 세징후(triad)이다. 그러나, 성인에서의 세균성 수막염 연구에서 이 세 가지를 모두 보이는 환자 는 2/3 미만에 불과하였다⁴⁾. 한편, 30년 기간 동안 845명 환자를 포함하는 메타분석에서 두통, 구역, 구토 같은 증 상은 수막염 진단에 있어 낮은 민감도와 특이도를 보였 다. Kernig’s sign이나 Brudzinski’s sign 등의 민감도도 매우 낮아서 이러한 전통적인 수막 징후가 없다고 해서 수막염을 배제하기에는 충분하지 않다. 따라서, 임상의 는 증상이나 징후만으로는 수막염을 진단하는데 충분한 정보를 주지 못한다는 것을 명심해야 한다.

진단을 위해 가장 중요한 검사는 요추천자인데, 드물 지만 위험한 합병증으로 고려하는 것은 두개골 내에 덩 이병터(mass lesion)가 있는 경우 천자로 인해 뇌의 이 동과 탈뇌로 사망할 수 있다는 점이다. 또한, 급성 세균 성 수막염에서도 뇌부종으로 인해 탈뇌까지 진행되는 경우가 있어 이러한 합병증을 우려하여 요추천자 전에 응급 CT를 촬영하는 것이 일반적이다. 하지만 CT를 통 해서 탈뇌 가능성을 모두 예측할 수 있는 것은 아니다.

CT를 촬영하여야 하는 경우 항균요법의 시작을 뒤로 미 루면 안되고 혈액배양 후 항균요법을 우선 시작하여야 한다. 다음 소견 중 아무것도 해당되지 않는 경우에는 CT를 시행하지 않고 바로 요추천자를 해도 괜찮다고 하 는데 이는 새로이 발현된 발작, 면역저하상태, 유두부종 (papilledema)이나 국소신경징후와 같이 공간점유병터 가 의심되는 징후, 또는 중등도 이상의 의식 장애를 포 함한다⁵⁾.

뇌척수액의 백혈구 수와 감별계산(differential count), 화학검사 소견으로 세균성 수막염과 바이러스성 수막염 을 감별하기 위한 지침이 많이 제시되어 왔는데 대부분 은 소아환자의 데이터에 토대한 것이어서 성인 환자에 적용할 경우 꽤 많은 세균성 수막염의 진단을 놓치게 될 수 있음이 지적된다⁵⁾. 한 전향적 연구에서는 696명의 세 균성 수막염 환자 중 12%는 세균성 수막염을 예측할 만 한 어떠한 뇌척수액 소견도 보이지 않았다고 하였다. 많 은 연구에서 뇌척수액의 백혈구 수가 증가한 경우 세균 성 수막염을 확실하게 배제할 수 있는 한가지 변수는 없

Cerebrospinal fluid variable Value

Pressure 60 to 180 mmH2O

Glucose 45‐80 mg/dL

Protein 15‐45 mg/dL

Blood‐glucose ratio ≥ 0.6 WBC count < 5/μL Gram stain No organisms Cytology No atypical cells

Bacterial meningitis Viral meningitis WBC

(cells/μL)

1,000-10,000

Range <100 to >10,000

<300

Range <100-1,000 Neutrophils >80% <20%

Protein levels Elevated Normal Glucose levels Reduced Normal

(Ref. Fitch MT and van de Beek D. Lancet Infect Dis 2007;7:191-200.)

Table 4. Comparison of CSF findings between bacterial and viral meningitis

Patient characteristics Initial intravenous therapy Adults younger

than 50 years

Ceftriaxone 2 g IV or cefotaxime 2 g IV

＋ vancomycin 1 g IV

± dexamethasone 10 mg IV Adults 50 years old or

more (or other risk factors present^*)

Ceftriaxone 2 g IV or cefotaxime 2 g IV

＋ vancomycin 1 g IV

＋ ampicillin 2 g IV

± dexamethasone 10 mg IV

* Risk factors for L. monocytogenes: Alcohol abuse, immunocompromise, recent head injury, or CSF leakage (Ref. Fitch MT and van de Beek D. Lancet Infect Dis 2007;7:191-200. modified)

Table 5. Recommended initial dose of empiric therapy for adults with suspected bacterial meningitis 다는 결론에 도달했다.

수막염이 의심되는 환자의 뇌척수액 그람염색에서 양 성 소견을 보이면 세균성 수막염은 확진되었다고 볼 수 있다. 하지만, 세균성 수막염의 30%-40%에서는 그람염 색도말에서 세균이 보이지 않는다. 성인 폐렴알균 수막 염의 경우에는 그람염색도말 양성률이 81%-93%로 높 게 보고되었다⁵⁾. 뇌척수액 그람염색과 배양의 양성률은

다. 세균성 수막염이 확진되지는 않아도 완전히 배제할 수 없는 경우에는 미생물학 검사 결과나 임상 경과를 통 해 세균성 수막염을 배제할 수 있게 될 때까지는 경험적 항균요법을 계속하는 것이 안전하다.

치 료

적절한 항균요법에도 불구하고 최근 연구에서 세균성 수막염의 사망률은 13-27% 정도로 보고되고 있다. 성인 폐렴알균 수막염의 사망률은 16%-37%, 생존하는 환자 의 30-52%에서 신경학적 후유증이 발생한다고 보고되 었다⁶⁾. 항균요법의 시점이 지연되면 치료성적이 나빠지 므로 세균성 수막염이 의심되는 경우 지체 말고 적절한 항균제를 투여해야 한다. 항균제의 선택은 환자의 연령 과 기저질환 등을 고려하여 추정되는 원인균에 따라 결 정하되 특히 국내 S. pneumoniae의 높은 penicillin 내성 률이나 cephalosporin 내성률을 고려하여야 한다. S.

pneumoniae의 항균제 감수성 결과가 확인되면 이에 따 라 항균요법을 변경할 수 있다.

적절한 항균요법이 시작되면 뇌척수액의 세균은 수시 간 내에 효과적으로 죽게 되고 그람염색과 배양 음성으 로 바뀐다. 오히려 효과적인 항균요법과 함께 세균에 대 한 강한 염증반응이 제한된 공간 내에서 나타나면서 심각한 후유증이나 사망에 이르게 하기도 한다. 따라서, 이러한 염증 반응을 감소시키는 치료는 세균성 수막염의 성공적인 치료에 서 중요한 부분을 차지해왔으며 dexamethasone이 그 임상 적 효과가 입증된 약물이다⁷⁾. 성인에서의 세균성 수막염 623 례에 대한 메타분석에서 dexamethasone을 보조적으로 사용함으로써 사망률과 신경학적 후유증을 감소시켰다

Standard therapy Alternative therapies Penicillin MIC

< 0.1 mg/L Penicillin G or ampicillin Cefotaxime, ceftriaxone, or chloramphenicol 0.1-1.0 mg/L Cefotaxime or ceftriaxone Cefepime, meropenem

≥ 2.0 mg/L Vancomycin

plus cefotaxime or ceftriaxone

Gatifloxacin or moxifloxacin

Cefotaxime/ceftriaxone MIC

≥ 1.0 mg/L Vancomycin

plus cefotaxime or ceftriaxone

Gatifloxacin or moxifloxacin

(Ref. Weisfelt M, de Gans J, van der Poll T, van de Beek D. Lancet Neurol 2006;5:332-42.)

Table 6. Recommendations for specific antibiotic therapy in susceptible adults with pneumococcal meningitis

Year No. of Isolates

Penicillin Cefuroxime Ceftriaxone or

cefotaxime Erythromycin

% I % R % I % R % I % R % I % R

2000-2001 31 9.7 54.8 3.2 61.3 3.2 3.2 0 80.6

(Clinical pathogens, ANSORP study, Antimicrob Agents Chemother 2004)

1998-1999 54.5 31.3 2.0 63.6 36.4 5.1 1.0 77.8

(Carriage isolates, ANSORP study, Clin Infect Dis 2001)

1996-1997 177 24.3 55.4 5.2 66.5 21.7 33.1 6.2 74.6

(Clinical isolates, ANSORP study, Clin Infect Dis 1999)

<S. pneumoniae의 항균제 내성: 아시아 다기관 공동 연구>

Results from ANSORP (Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens) study 고 하였다⁸⁾. 1,800명의 성인과 소아 증례를 포함하는

Cochrane 데이터베이스의 보고에서도 세균성 수막염에 서 스테로이드를 사용함으로써 치명률, 청력소실, 신경 학적 후유증이 상당히 감소하였다고 하였다⁹⁾. 현재의 임 상 지침과 전문가의 의견으로는 세균성 수막염이 의심 되는 성인 환자에서 항균제 투여 시작 전 또는 동시에 dexamethasone 10 mg을 투여 시작하고, 원인균에 관계 없이 4일간 6시간마다 투여하도록 하고 있다.

다만, 이러한 최근 지침에서 문제가 되는 부분은 스테 로이드를 투여함으로써 혈액뇌장벽의 항균제 투과성을 감소시키게 되어 항균제가 뇌척수액 내로 투과되는 것 을 감소시킬 수 있다는 점이다⁵⁾. 동물 실험 연구에서 ceftriaxone의 농도는 영향을 받지 않았지만 뇌척수액 내 vancomycin은 dexamethasone을 투여한 동물에서 감소한다고 보고되었다. 인체 연구에서도 다제내성 폐렴 알균 수막염에서 vancomycin과 dexamethasone이 투여

된 환자들의 치료 실패에 대한 보고가 있었다. 따라서, penicillin이나 cephalosporins에 내성을 보이는 폐렴알균 에 의한 수막염의 경우 dexamethasone을 투여하는 경 우에는 dexamethasone 투여가 임상 경과에 유해한 영 향을 주는지 여부를 판단하기 위해 주의깊은 관찰과 추적 검사가 필수적이다. 항균요법을 시작한지 48시간이 지나도 임상적 호전이 없으면 뇌척수액 검사를 재시행하여야 한 다. 항균요법이 적절했다면 24시간 후 뇌척수액의 그람염색 과 배양은 음성이어야 한다. 수막염의 원인이 폐렴알균으로 의심되거나 확인된 환자에서 dexamethasone을 함께 투여한 다면 vancomycin 외에 다른 항균제를 병용 투여하여야 하 며, vancomycin의 용법도 뇌척수액 내 vancomycin 농도 가 적절한 살균력을 보일만큼 도달되도록 조절해주어야 한다.

Year Levofloxacin Moxifloxacin Gatifloxacin Ciprofloxacin

% I % R % I % R % I % R % I % R

0 0 0 0 0 0 0 6.5

(Clinical pathogens, ANSORP study, Antimicrob Agents Chemother 2004)

REFERENCES

1) Durack DT, Whitley RJ, Scheld WM. Introduction:

Approach to the Patient with Central Nervous System Infection. In: Infections of the Central Nervous System. 2nd Ed. Scheld WM, Whitley RJ, Durack DT, eds. 1997 Lippencott-Raven Publishers.

2) van de Beek D, de Gans J, Tunkel AR, Wijdicks EFM. Community-acquired bacterial meningitis in adults. N Engl J Med 354:44-53, 2006

3) Dery MA and Hasbun R. Changing epidemiology of bacterial meningitis. Curr Infect Dis Rep 9:301-7, 2007 4) Attia J, Hatala R, Cook DJ, Wong JG. The rational clinical examination. Does this adult patient have acute meningitis? JAMA 282:175-81, 1999

5) Fitch MT and van de Beek D. Emergency diagnosis and treatment of adult meningitis. Lancet Infect Dis 7:191-200, 2007

6) Weisfelt M, de Gans J, van der Poll T, van de Beek D.

Pneumococcal meningitis in adults: new approaches to management and prevention. Lancet Neurol 5:332-42, 2006 7) De Gans J and van de Beek. Dexamethasone in adults with

bacterial meningitis. N Engl J Med 347:1549-56, 2002 8) van de Beek D, de Gans J, McIntyre P, Prasad K.

Steroids in adults with acue bacterial meningitis: a systematic review. Lancet Infect Dis 4:139-143, 2004 9) van de Beek D, de Gans J, McIntyre P, Prasad K.

Corticostteroids for acute bacterial meningitis.

Cochrane Database Syst Rev (1): CD004405, 2007