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Received：July 6, 2014, Revised：September 3, 2014, Accepted：September 15, 2014
Corresponding to：Hye-Soon Lee, Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Hanyang University Guri Hospital, Hanyang University College of Medicine, 153 Gyeongchun-ro, Guri 11923, Korea. E-mail：[email protected]
pISSN: 2093-940X, eISSN: 2233-4718
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Case Report
Journal of Rheumatic Diseases Vol. 22, No. 4, August, 2015 http://dx.doi.org/10.4078/jrd.2015.22.4.256
미분류형 관절염을 동반한 피부비후뼈막증 1예
이정훈1ㆍ홍승표1ㆍ고준권1ㆍ이은영1ㆍ이강록1ㆍ정승준1ㆍ구건우1ㆍ방소영1,2ㆍ이혜순1,2
1한양대학교 의과대학 내과학교실, 2한양대학교구리병원 류마티스내과
A Case of Pachydermoperiostosis Combined with Undifferentiated Arthritis
Jung Hoon Lee1, Seung Pyo Hong1, Jun Kwon Ko1, Eun Young Lee1, Kang Lok Lee1, Sung Jun Chung1, Gun Woo Koo1, So-Young Bang1,2, Hye-Soon Lee1,2
1Department of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine, Seoul, 2Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Hanyang University Guri Hospital, Guri, Korea
Pachydermoperiostosis (PDP) is a primary hypertrophic osteoarthropathy characterized by digital clubbing, pachydermia, and periostosis, which is inherited as an autosomal dominant or recessive trait. We report on a patient suffering from bilateral knee arthritis for 6 years who was newly diagnosed as PDP. PDP was confirmed by bilateral digital clubbing, hyperhidrosis, and cutis verticis gyrata, findings of pachydermatosis on the forehead and scalp, X-ray findings of proliferative periostitis. This case in- dicates that PDP is one of several possible rare diseases that should be considered in patients with undifferentiated arthritis. (J Rheum Dis 2015;22:256-259)
Key Words. Pachydermoperiostosis, Primary hypertrophic osteoarthropathy, Undifferentiated arthritis
서 론
피부비후뼈막증(pachydermoperiostosis, PDP)은 보통염 색체우성 또는 열성으로 유전되는 일차성 비대성 뼈관절병 증(primary hypertrophic osteoarthropath)으로 15-hydrox- yprostaglandin dehydrogenase gene (HPGD)과 solute carrier or- ganic anion transporter family, member 2A1 (SLCO2A1)이라 는 프로스타글란딘 전달체(prostaglandin transporter)와 관련된 유전자의 돌연변이로 인하여 발생하는 것으로 알 려져 있다[1-3]. PDP는 1868년 Friedreic에 의하여 처음으 로 보고되었으며, 희귀한 유전적인 질환으로 곤봉형수지 (digital clubbing), 피부비후(pachydermia), 뼈막증(pe- riostosis)을 특징으로 하고, 다한증, 관절통, 관절염, 뇌이
랑피부(cutis verticis gyrata), 안검하수(ptosis), 위궤양 및 십이지장궤양, 비후성 위염과 같은 임상양상이 동반된다 [4,5]. PDP와 관련된 관절염은 비염증성으로 염증성 관절 염과는 적혈구침강속도(erythrocyte sedimentation rate) 와 같은 급성기 반응으로 구별할 수 있다고 보고되었다 [6]. PDP는 소아기 혹은 청소년기에 발병하며, 남성에서 빈발하고, 여성과 비교하였을 때 더욱 심각한 임상적 증상 을 나타낸다[7]. PDP는 폐질환, 흉막질환, 심장질환 또는 내분비질환 등에 동반되어 나타나는 이차성 비대성 뼈관 절병증과는 구별된다[8].
저자들은 양측 무릎관절염과 허리통증을 주소로 내원하 여 미분류형 관절염(undifferentiated arthritis)으로 진단 하고 치료하며 추적 관찰하는 과정에서 PDP로 진단된 1예
Pachydermoperiostosis with Undifferentiated Arthritis
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Figure 2. Enlargement of the hands with digital clubbing.
Figure 1. Sacroiliac joint ra- diography showing suspicious sclerosis with some erosions suggestive of bilateral grade II sacroiliitis; (A) right, (B) left.
를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 이를 보고하는 바이다.
증 례
2007년 17세 남자가 3개월 이상 지속된 양측 무릎의 통 증성 종창과 허리 통증을 주소로 류마티스내과 외래를 방 문하였다. 당시 지속적인 상복부 불편감이 있어 소화기내 과에서 위내시경을 시행하여 활동성 위궤양, 십이지장궤 양을 진단받고 약물 복용 중이었다.
당시 말초 혈액검사에서 백혈구 8,700/mm3, 혈색소 11.9 g/dL, 혈소판 234,000/mm3로 빈혈 소견이 관찰되었다. 환 자 혈장철은 24 μg/dL (정상 60∼150 μg/dL), 페리틴 (ferritin)은 7.79 ng/mL (정상 13∼150 ng/mL), 총철결합 능(total iron binding capacity)은 349 μg/dL (정상 250∼
400 μg/dL), 말초혈액펴바른표본(peripheral blood smear) 검사에서 작은 적혈구 저색소 빈혈(microcytic hypochro- mic anemia)이 관찰되어 환자의 활동성 위궤양 및 십이지 장 궤양으로 인한 철결핍성 빈혈(iron deficiency anemia) 에 합당한 소견이었다. 적혈구침강속도는 22 mm/h (정상 0∼10 mm/h), C-반응 단백질 1.34 mg/dL (정상 0.1∼0.8 mg/dL)로 증가해 있었다. 항핵항체(anti-nuclear anti- body) 음성, 류마티스인자(rheumatoid factor) 음성, an- ti-cyclic citrullinated peptide antibody 음성, HLA-B27 검 사도 음성이었다. 2007년 당시 환자의 엉치엉덩관절 (sacroiliac joint) X선 검사에서 grade 2의 양측 엉치엉덩 관절염의 소견이 관찰되었으며(Figure 1), 환자의 무릎 X 선 검사에서는 특이소견이 관찰되지 않았다. 3개월 이상의 요통과 양측 엉치엉덩관절염의 소견으로 강직성척추염의 가능성을 생각하였으나 전형적인 염증성 요통이 아니었고 요통보다는 무릎 통증이 주 증상이었으며, HLA-B27 음성 등으로 미분류형 관절염으로 진단하고 경과를 관찰하기로 하였다. 양측 무릎 관절염 치료를 위하여 비스테로이드성
소염제를 사용하였으나 증상이 지속되어 methotrexate 17.5 mg, 엽산 1 mg, 프레드니솔론 5 mg을 복용하였다.
이후 양측 무릎 관절염은 호전되었으며, methotrexate와 엽산은 유지하고 프레드니솔론은 필요 시 복용하며 외래 추적 관찰하였다.
2013년 23세가 되었을 때 손가락이 굵어지고, 얼굴 피부 에 기름이 많아지고, 두피 및 이마의 피부가 두꺼워짐을 호소하였다. 이러한 증상은 4년 전인 19세부터 시작되었으 며, 환자보다 두 살 많은 형도 손가락이 굵어지고 이마의 피부가 두꺼워지는 증상이 있었으나 관절통과 두피의 피 부가 두꺼워지는 증상은 없었다고 하였다. 환자의 부모는 다른 기저질환 및 피부, 근골격계 이상 질환이 없었다. 신 체검사에서 양측 손가락의 곤봉형 변화 소견이 관찰되었 고(Figure 2), 양쪽 손과 발에 다한증을 보였으며 뇌이랑피 부와 이마와 두피의 피부비후 소견이 관찰되었다(Figure 3). 팔꿈치 X선 검사에서 양측 노뼈(radius)와 자뼈(ulna) 의 뼈몸통(diaphysis) 부위의 증식성뼈막염(proliferative periostitis) 소견이 관찰되었으며, 손 X선 검사에서 양측 손가락의 첫마디뼈(proximal phalanx)와 중간마디뼈
Jung Hoon Lee et al.
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Figure 3. Cutis verticis gyrate, forehead.
Figure 4. Proliferative periostitis in the diaphysis of the middle phalanges and proximal phalanges of bilateral digits (arrows).
Figure 5. Hypertrophic arthropathy involving bilateral knee joints.
(middle phalanx)의 뼈몸통 부위의 증식성뼈막염 소견이 관찰되었다(Figure 4). 무릎 X선 검사에서 양측 무릎 관절 의 비대성 관절병증(hypertrophic arthropathy) 소견이 관 찰되었다(Figure 5). 또한 위궤양 및 십이장궤양이 적절한 치료에도 불구하고 반복적으로 재발하였다.
미분류형 관절염으로 진단받고 약물 복용 중이었던 환자 는 새롭게 관찰된 곤봉형 수지, 피부비후, 뼈막증, 반복적인 활동성 위궤양 및 십이지장궤양, 뇌이랑피부 등의 임상증상 을 종합하여 PDP로 진단되었다. 양측 무릎관절염과 엉치엉 덩관절염도 PDP로 인한 관절염이었을 것으로 판단하였다 [8]. 현재 methotrexate, 엽산, 양성자펌프억제제(proton pump inhibitor)를 복용하면서 외래 추적 관찰 중이다.
고 찰
PDP는 곤봉형 수지, 피부비후 및 뼈막증을 삼대 증상으 로 하는 드문 유전질환으로 15-HPGD와 SLCO2A1의 돌연 변이에서 기인하는 것으로 현재까지 알려져 있다[1-3].
Sinibaldi 등[8]은 보고된 HPGD 돌연변이 환자를 검토하 였고, 그들 모두가 곤봉형 수지, 뼈막증, 말단뼈용해증 (acrosteolysis)을 가지고 있으며, 추가로 92%에서 다한증, 65%에서 관절통, 33%에서 습진, 54%에서 피부비후증 (pachyderma)의 다양한 형태를 나타내는 것을 보고하였다.
PDP는 주 증상의 유형에 따라 세 가지로 구분하는데 주 증상 세 가지가 모두 발현되는 경우를 완전형 피부비후뼈 막증, 주 증상 두 가지가 발현되는 경우를 불완전형 피부비 후뼈막증, 주 증상 한 가지만 발현하는 경우를 forme fruste라고 부른다[4]. PDP는 소아기 혹은 청소년기에 발 병하여 성인이 되면 더 이상 진행하지 않는 것이 특징이며, 세 가지 주 증상 중 곤봉형 수지가 가장 먼저 발현한다고 알려져 있다[9]. PDP와는 달리 이차성 비대성 뼈관절병증 은 가족력이 없으며, 원발질환이 있는 반면 대개는 피부비
후를 동반하지 않는 점 등으로 감별할 수 있다[9-11]. PDP 에서 드물게 여성형유방증, 부비동염, 치아주위 이상, 동맥 관열림증, 크론병, 특발성 뼈속질섬유증이 동반되는 경우 도 있다[12-14].
본 증례 환자는 17세 경 양측 무릎관절염으로 내원하여 미분류형 관절염으로 진단받고 치료하던 중 2년 후부터 곤봉형 수지를 비롯한 피부비후가 발생하기 시작하였으며 6년이 지나서 완전형 피부비후뼈막증을 진단받았다. 무릎 관절염과 엉치엉덩관절염도 PDP로 인한 비대성 관절병증 으로 발생한 것으로 판단된다. PDP 환자에서 관절염은 하 지에서 주로 발생한다. 손과 발의 작은 관절을 침범하는 경우는 매우 드물며 무릎 관절염이 가장 빈번하게 발생한 다. 이러한 관절들에서 주로 관절주위영역의 부종이 특징 적이며, 조직학적으로 관절주위 결합조직의 부종과 불량 한 혈관 신생(poor vascularization)이 관찰된다[5,6]. 본
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증례는 전형적인 PDP의 증상이 관절염보다 약 2년 이상 경과 후 발현되어 PDP의 진단이 늦어졌다. 처음 내원 시 요통이 있었으며 X선 검사에서 엉치엉덩관절염 소견이 보 여 강직성척추염의 가능성을 지속적으로 관찰하였으나, 치료 중 허리통증은 호소하지 않았고 엉치엉덩관절염도 더 이상 진행하지 않았으며 강직성척추염에서 보이는 요 추 X선 변화도 나타나지 않아 전형적인 강직성척추염과는 임상적으로 차이가 있음을 알 수 있었다.
또한 본 증례의 환자에서처럼 Jajic 등[5]은 76명의 PDP 환자 중 증상이 있어 위내시경을 시행한 21명의 환자 중 13명에서 십이지장궤양 소견이 관찰되었다고 보고하였다.
본 증례는 청소년기에 미분류형 관절염으로 진단받았으나 장기적인 추적관찰을 통하여 PDP로 확진되었던 환자를 보 여주고 있다. 따라서 미분류형 관절염의 다양한 원인질환 중 하나로서 드물지만 PDP를 고려해야 하며 특히 곤봉형 수지, 피부비후 및 뼈막증과 같은 소견이 보일 때 PDP를 의심해야 할 것으로 생각된다. 이러한 증례는 국내에서 보 고된 바가 없으므로 향후 더 많은 증례 수집을 통한 임상양 상의 관찰 및 유전학적 연구가 필요하리라 생각된다.
요 약
피부비후뼈막증은 곤봉형 수지, 피부비후, 뼈막증을 특징 으로 하는 일차성 비대성 뼈관절병증으로서 드문 유전질환 이다. 미분류형 관절염으로 치료받고 있던 환자에서 발생한 양측 곤봉형 수지, 이마와 두피의 피부비후, 손과 발의 다한 증 및 X선 검사에서 관찰되는 뼈막증 등의 소견으로 PDP로 진단받은 본 증례를 통하여 미분류형 관절염의 다양한 원 인질환 중 하나로서 드물지만 PDP를 고려해야 할 것으로 생각된다.
CONFLICT OF INTEREST
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
REFERENCES
1. Uppal S, Diggle CP, Carr IM, Fishwick CW, Ahmed M, Ibrahim GH, et al. Mutations in 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase cause primary hypertrophic osteoarthropathy.
Nat Genet 2008;40:789-93.
2. Zhang Z, Xia W, He J, Zhang Z, Ke Y, Yue H, et al. Exome sequencing identifies SLCO2A1 mutations as a cause of pri- mary hypertrophic osteoarthropathy. Am J Hum Genet 2012;90:125-32.
3. Sasaki T, Niizeki H, Shimizu A, Shiohama A, Hirakiyama A, Okuyama T, et al. Identification of mutations in the prosta- glandin transporter gene SLCO2A1 and its phenotype-gen- otype correlation in Japanese patients with pachydermo- periostosis. J Dermatol Sci 2012;68:36-44.
4. Matucci-Cerinic M, Lotti T, Jajic I, Pignone A, Bussani C, Cagnoni M. The clinical spectrum of pachydermoperiostosis (primary hypertrophic osteoarthropathy). Medicine (Balti- more) 1991;70:208-14.
5. Jajic Z, Jajic I, Nemcic T. Primary hypertrophic osteo- arthropathy: clinical, radiologic, and scintigraphic charac- teristics. Arch Med Res 2001;32:136-42.
6. Oikarinen A, Palatsi R, Kylmäniemi M, Keski-Oja J, Risteli J, Kallioinen M. Pachydermoperiostosis: analysis of the con- nective tissue abnormality in one family. J Am Acad Derma- tol 1994;31:947-53.
7. Martinez-Lavin M. Pachydermoperiostosis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2011;25:727-34.
8. Sinibaldi L, Harifi G, Bottillo I, Iannicelli M, El Hassani S, Brancati F, et al. A novel homozygous splice site mutation in the HPGD gene causes mild primary hypertrophic osteoar- thropathy. Clin Exp Rheumatol 2010;28:153-7.
9. Vogl A, Goldfischer S. Pachydermoperiostosis. Primary or idiopathic hypertrophic osteoarthropathy. Am J Med 1962;
33:166-87.
10. Rimoin DL. Pachydermoperiostosis (idiopathic clubbing and periostosis): genetic and physiologic considerations. N Engl J Med 1965;272:923-31.
11. Akoglu H, Akoglu G, Yuksel C, Dede F, Yenigun EC, Ozturk R, et al. Pachydermoperiostosis with myelofibrosis and re- nal amyloid A amyloidosis. J Clin Rheumatol 2009;15:414-6.
12. Sinha GP, Curtis P, Haigh D, Lealman GT, Dodds W, Ben- nett CP. Pachydermoperiostosis in childhood. Br J Rheumatol 1997;36:1224-7.
13. Akdeniz BG, Seçkin T. Periodontal and alveolar bone abnor- malities associated with pachydermoperiostosis. Periodontal Clin Investig 2001;23:5-10.
14. Saghafi M, Azarian A, Nohesara N. Primary hypertrophic osteoarthropathy with myelofibrosis. Rheumatol Int 2008;
28:597-600.
