[신진연구자 컬럼] 새로운 약물 전달 기술: 마이크로니들의 응용과 전망

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신진연구자 컬럼

서론

현대인들은 질병치유뿐 아니라 건강증진 등의 다양한 이유로 많은 양의 약을 복용하고 있다. 따라서, 좀 더 편리 하고 효과적인 약물전달 방법의 개발은 중요한 이슈가 되 어왔다. 지금까지 대부분의 약물은 구강을 통해 전달되는 방법이 가장 널리 사용되어 왔으나 최근 경구투여 이외의 방법들이 많이 사용되고 있는 추세이며, 그 중 가장 주목 할만한 방법은 피부를 통한 약물전달 방법이다. 피부는 인 체의 가장 넓은 표면적을 가지는 중요한 신체기관으로 인 체의 수분과 여러 가지 대사를 조절하는 역할을 할 뿐 아 니라 인체를 외부의 오염물질이나 질병을 일으키는 세균 들로부터 보호하는 중요한 역할을 수행한다. 피부의 최외 각층인 Stratum corneum(각질층)이 존재하여 외부로부 터의 물리적 방어막 역할을 할 뿐만 아니라 각질층 하부 에 존재하는 Epidermis(표피)와 Dermis(진피)의 다양 한 면역세포들의 면역반응을 통해서 피부의 방어 작용이 완성된다. 피부를 통해 약물을 전달하는 방법은 비공격적 인 크림이나 연고, 또는 패치 등을 통해 자연스럽게 피부 를 투과하는 방법과 피부를 물리적으로 투과하는 주사기 를 사용하는 등의 방법 등이 있는데, 각각의 방법들은 장 단점이 극명하게 갈린다. 비공격적인 방법은 환자친화적 이지만 그 투과효과가 좋지 않은 반면 주사기를 통한 방 법은 약물을 확실하게 피부 내로 전달하지만 피험자에게 고통과 공포심을 유발하며, 접종 시 의료 전문인의 도움이 필요하다는 단점을 지닌다. 특히, 주사기를 이용한 약물 전달 방법의 경우, 개발 도상국에서의 주사기 재사용으로 인한 혈액 매개 감염의 확산 역시 주요 이슈가 되고 있다.

이러한 이유로 약물의 전달효율을 높이면서 환자들에게 친화적이고, 더불어 고통을 수반하지 않는 피부를 통한 새 로운 약물전달 방법으로서 마이크로니들이 개발되었다.

마이크로니들(Microneedles)은 마이크로 크기의 바늘로 낮은 수준의 통증으로 약물을 효과적이고 정확하게 원하 는 부위에 전달할 수 있다. 특히 마이크로니들은 패치형태 로 개발되어 전문 의료인력의 도움 없이 환자 스스로 약 물이나 백신을 전달시킬 수 있다는 장점이 크게 부각되어 차세대 약물 및 백신 전달방법으로 큰 관심을 받고 있다.

1999 연세대학교 공과대학 화공생명공학과 공학사 2001 KAIST 공과대학 생명화학공학과 공학석사 2007 Georgia Inst. of Tech., School of Chem. and

Biomolecular Eng., 공학박사

2008 Georgia Inst. of Tech., School of Chem. and Biomolecular Eng., 박사후 연구원 2009 Emory Univ. School of Medicine, Dept. of

Microbiology and Immunology 방문연구원 현 재 KAIST 공과대학 생명화학공학과 조교수

김유천

한국과학기술원 생명화학공학과 조교수

dohnanyi@kaist.ac.kr

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마이크로니들의 종류

마이크로니들은 크게 Solid microneedles, Coated microneedles, Dissolving microneedles 그리고 Hollow microneedles로 분류될 수 있다.

S

Soolliidd mmiiccrroonneeeeddlleess: Solid microneedles은 일 반적으로 피부 전 처리 용도로 사용될 수 있다.

Solid microneedles 접종 후 피부표면에 마이크로 크기의 구멍이 형성되면 그 구멍 위에 약물을 도 포하거나 약물이 함유된 패치를 적용하여 약물이 구멍을 통해 체내로 흡수되어 피부 내로 전달될 수 있게 한다. 하지만 정확한 양의 약물을 전달하 는 것에는 한계를 지니고 있어 고가이거나 양이 한정된 약물이나 백신의 사용에는 적합하지 않다.

C

Cooaatteedd mmiiccrroonneeeeddlleess: 마이크로니들 표면에 점성증가제와 표면처리제 등의 수용성 제제를 이 용하여 약물을 코팅하는 방식으로 마이크로니들 에 탑재한 후 피부 내 접종 시 코팅된 약물이 피부 내에서 용해되면서 전달되는 종류의 마이크로니 들이다. Coated microneedles은 보통 금속 재질의 날카로운 마이크로니들이 사용되어 효과적인 접 종이 가능하지만 탑재되는 양이 적어 많은 양이 요구되는 약물에는 적합하지 않고 적은 양만으로 효과를 나타내는 백신 탑재에 적합하다.

D

Diissssoollvviinngg mmiiccrroonneeeeddlleess: 마이크로니들 내부 에 생분해성 폴리머나 설탕류를 이용하여 약물을 탑재한 형태이며 이러한 종류의 마이크로니들은 피내 접종 시 접종 부위 내로 완전히 용해되어, 마 이크로니들의 접종 후 따로 처치가 필요하지 않다 는 장점을 가진다. 하지만 마이크로니들 자체가 약물을 포함하기 때문에 기계적 강도가 약물의 양 과 상관관계를 갖게 된다. 따라서 효과적인 접종 을 위해, 피부 내에 많은 약물을 전달하기에는 어 렵다는 단점이 있다.

H

Hoollllooww mmiiccrroonneeeeddlleess: 일반 주사기타입의 속 이 비어 있는 마이크로니들로서 액체형 제제 또는 많은 양의 약물이나 백신을 전달하는데 용이하지

만 제조과정이 복잡하여 마이크로니들의 상용화 에는 한계점을 보인다. 또한 액체의 주입으로 인 해 수반되는 고통의 정도는 다른 타입의 마이크로 니들에 비해 크다는 단점이 있다.

마이크로니들의 다양한 분야에서의 응용

피

피부부 내내 전전달달

피부를 통한 약물 전달 형태인 도포형 또는 패치를 통한 약물 전달은 10~15μm 두께의 피부 최외각층인 stratum corneum(각질층)으로 인한 전달 분자량 한 계 및 효율 감소로 인해 한계점이 보여왔다. 하지만 마이크로니들은 적은 통증만으로 각질층을 투과해 효과적으로 약물을 전달할 수 있기에 저분자량 약물 은 물론 생물학적 치료제, 백신 등의 고분자 단백질기 반의 약물의 피부전달을 가능케 하였다. 피부에 도포 하는 것만으로도 전달이 가능한 저분자량 약물의 경 우, Solid microneedles로 전 처리를 한 후 형광물질인 Calcein이나 실제 약물인 Galanthamine, Naltrexone 등 을 전달한 사례가 있으며 국부 마취제 중 하나인 리도카 인(Lidocaine)을 Coated microneedles과 Hollow microneedles로 각각 전달한 사례 역시 보고되고 있다.

높은 분자량과 체내 소화기관에서의 불안정성 등 의 이유로 경구나 경피 전달이 어려워, 피하 주사를 이용한 방법에 의존해야 하는 펩타이드, 단백질, DNA, RNA와 같은 고분자량 생물학적 치료제 전 달 사례에는 인슐린, 적혈구 생성 촉진 인자

그림 1. 마이크로니들의 다양한 장점들.

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(Erythropoietin), 저 분 자 량 헤 파 린 , 루 프 린 (Leuprolide acetate), 데스모프레신, 인간 성장 호 르몬, Salmon calcitonin, PTH, Oligonucleotide, siRNA, plasmid DNA 등을 여러 종류의 마이크로 니들을 이용해 전달한 사례가 있다.

위에서 언급했듯이 피부는 다양한 면역세포 (Langerhans cell과 Dermal dendritic cell)들이 분포 되어있는 중요한 면역기관이기 때문에, 피부를 통해 백신을 전달하게 되면 매우 효과적인 면역반응을 이 끌어 낼 수 있다. 이러한 이유로 가장 효율적으로 피부 내로 백신을 전달시킬 수 있는 마이크로니들을 이용 한 백신전달은 마이크로니들의 가장 주요한 연구분야

가 되었다. 면역학적 장점을 지니고 있는 피부를 목표 로 삼는 마이크로니들의 백신 전달 사례는 다양한데, 디프테리아균 독소, 인플루엔자 백신, OVA (Ovalbumin), B형 간염 DNA 백신, 재조합 탄저병 백신, 일본 뇌염 백신, 광견병 백신을 Solid microneedle 의 전 처리를 통해 위의 약물을 전달한 사례가 있다.

Coated microneedles의 경우, 다양한 종의 인플루엔자 백신(계절 백신 - H1N1, H3N2 / 2009 H1N1) 및 인 플루엔자 바이러스 유사 입자(Virus-like particle),

Bacillus CalmetteéGuérin

그림 2. 다양한 타입의 마이크로니들을 이용한 약물 전달.

그림 3. 다양한 타입을 이용하여 여러가지 물질들을 전달한 결과들.

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의 과제로 남겨져 있다.

안

안구구 내내 전전달달

기존의 안구 내로의 약물전달 방식에는 대부분 액 체형태의 안약을 눈에 투여하는 방식과 주사기를 이 용하여 안구에 약물을 주입하는 방식이 있다. 특히 안구에 주사기를 사용하는 경우, 고통뿐 아니라 환자 에게 공포심을 초래하여 새로운 전달방법이 절실히 요구되고 있는 실정이다. 이러한 요구를 충족시키기 위한 방안으로 마이크로니들이 최근 안구 내 전달방 법으로 이용되고 있다. Coated microneedles을 이용 해 토끼 안구 내 공막과 각막 사이에 Pilocarpine을 전달한 결과, 도포성 전달에 비해 100배가량 높은 전 달 효율 결과를 얻었다는 보고가 있고 그 외에도 Hollow microneedles을 이용해 수용성 약물 및 나노 입자, 마이크로입자를 공막에 전달한 사례와 이식 가 능한 생분해성 폴리머 마이크로니들을 망막림프종 치료 목적을 위해 기초 실험한 사례가 있다. 이러한 사례들을 기반으로, 앞으로 안구는 피부와 더불어 마 이크로니들을 이용하여 약물을 전달하는데 있어서 중요한 타깃이 될 것이다.

기

기타타 응응용용 전전달달 사사례례

의학적인 응용 사례 중, 토끼의 동맥 혈관 내 약물 전달을 위해 Solid microneedles이 사용된 사례가 있 다. 또한 채취된 뇌 조직 배양 시 세포의 생존율을 높이고자, Hollow microneedles을 이용해 조직 샘플 관류에 응용한 사례가 있다. 또한 약물을 전달할 뿐 만 아니라 피부로부터 혈액이나 체액을 채취하는 용 도에도 마이크로니들이 응용되고 있다.

전망 및 결론

마이크로니들 분야는 Microfabrication 기술 같은 제조방법의 발전을 기반으로 1998년 미국 조지아 공 대에서 최초로 약물전달목적으로 한 연구가 시작되 었다. 이후로 이 분야는 15년 동안 꾸준히 성장해오

고 있으며 총 논문수가 500편에 가까울 정도로 세계 적인 많은 연구자들로부터 관심을 받고 있다. 주목 할 만한 사항은 마이크로니들을 연구하는 분야가 하 나에 집중되지 않고 다양한 분야의 사람들에 의해 연구가 진행되면서 시너지 효과를 내고 있다는 점이 다. 마이크로니들을 만드는데 강점을 가지는 기계공 학과 전자공학, 마이크로니들을 전달하는데 있어 다 방면적 학문의 공통성을 지니는 화학공학, 다양한 마이크로니들 재질을 다룰 수 있는 재료공학 등과 같은 공학 분야뿐만 아니라 마이크로니들의 응용분 야 중 가장 중요한 약물 및 백신을 연구하는 약학 및 의학분야의 다양한 연구자들이 마이크로니들에 관 심을 가지고 있고 활발하게 연구를 수행하고 있다.

이러한 시너지를 기반으로 기존의 마이크로니들의 약물 전달 사례를 넘어선 다양한 방면에서의 응용 사례들이 in vitro, 동물 실험을 넘어서 임상 실험으 로 이어지고 있으며, 부가적으로 화장품 응용분야에 서는 제품이 출시되고 있는 상황이다. 마이크로니들 분야는 전임상 실험이라는 과도기 단계를 지나 임상 실험이 활발히 진행되고 있으며, 머지 않은 미래에 가까운 약국이나 병원, 또는 슈퍼마켓에서 마이크로 니들로 이루어진 제품들을 볼 수 있는 날이 다가오 고 있다. 결론적으로, 실질적인 마이크로니들 제품 공정과 양산, 판매를 통해 약물 전달 및 다양한 분야 에서 마이크로니들이 크게 기여할 것으로 기대한다.

참고문헌

1. Y. C Kim, J. H. Park and M. R. Prausnitz, Adv.

Drug Deliv. Rev., 6644, 1547(2012)

2. D. P. Wermeling, S. L Banks, D. A. Hudson, H. S.

Gill, J. Gupta, M. R. Prausnitz and A. L. Stinchcomb, Proc Natl Acad Sci USA, 110055, 2058(2008)

3. Y. C Kim, F. S. Quan, R. W. Compans, S. -M. Kang and M. R. Prausnitz, J Control Release, 114422, 187(2010) 4. J. W. Lee, S. O. Choi, E. I. Felner and M. R.

Prausnitz, Small, 77, 531(2011)

5. J. Gupta, E. I. Felner and M. R. Prausnitz, Diabetes

Technol Ther, 1111, 329(2009)