Clinical Study of Intraductal Papillary Mucinous Tumor of the Pancreas

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책임저자：조철균, 전남 화순군 화순읍 일심리 160번지

󰂕 519-809, 전남대학교병원 외과 Tel: 061-379-7646, Fax: 061-379-7661 E-mail: [email protected]

접수일：2008년 2월 14일, 게재승인일：2008년 3월 18일 중심 단어: 췌장, 관내 유두상 점액성 종양, 면역조직화학염색

췌장의 관내 유두상 점액성 종양의 임상적 고찰

전남대학교 의과대학 외과학교실

조승현ㆍ허영회ㆍ고양석ㆍ김정철ㆍ조철균ㆍ김현종

Clinical Study of Intraductal Papillary Mucinous Tumor of the Pancreas

Seung Hyun Cho, M.D., Young Hoe Hur, M.D., Yang Seok Koh, M.D., Jung Chul Kim, M.D., Chul Kyoon Cho, M.D. and Hyun Jong Kim, M.D.

Department of Surgery, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Korea

Purpose: Intraductal papillary mucinous tumor (IPMT) of the pancreas pathologically shows papillary proliferation and its tumor cells display a spectrum of changes ranging from adenoma to infiltrating carcinoma. Because of this variability, there have been many difficulties for making an accurate diagnosis and administering proper treatment. The aim of this study was to determine the treatment strategy and differential diagnosis of benign and malignant IPMT.

Methods: Between January 2000 and June 2007, 24 patients with IPMT of the pancreas underwent surgery. The re- lationships among the clinopathologic features and tumor lo- cations and subtypes were retrospectively investigated. In addition, the type of surgical procedures and findings, the microscopic finding, the immunohistochemical staining and the clinopathological features were analyzed.

Results: There were 17 men and 7 women with a mean age of 65 (range: 45∼81). Pathologically, 11 cases were benign, 9 were borderline and 4 were malignant. The tumor was located in the head of the pancreas in 17 patients. 16 cases received Whipple's procedure and pylorus preserving pancreaticoduodenectomy, and the others were received dif- ferent kinds of operations. Regarding the subtypes of IPMT, 2 cases were the main duct type, 19 were the branched type and 3 were the combined type. There were no statisti- cally significant differences in the clinical manifestations, radiologic findings and immnohistochemical staining between

the patients with benign and malignant IPMT. Except two patients who were not followed up, all the patients had no recurrence and they survived.

Conclusion: It is very difficult to exactly differentiate malignant IPMT from benign IPMT with using the current preoperative evaluations and immunohistochemical staining of the resected specimens. The patients who were operated on and followed in our hospital had no recurrence and they all survived. Therefore, if IPMT is suspected, we think the patients should be operated on and we should continue study- ing other specific antibodies for immunohistochemical staining. (J Korean Surg Soc 2008;74:436-442)

Key Words: Pancreas, Intraductal papillary mucinous tumor, Immunohistochemical stain

서 론

췌장의 관내 유두상 점액성 종양(intraductal papillary mu- cinous tumor, IPMT)은 1982년 일본의 Ohashi 등(1)이 처음으 로 점액생산 췌종양으로 보고한 이래 이 종양의 개념, 명칭, 분류, 조직발생, 진전 양식 등에 대하여 많은 토의가 이루어 지다가 1996년 WHO 분류가 정해졌다. 형태학적으로 주췌 관의 미만성 확장, 점액이나 종괴에 의한 비정형의 음영 결 손, 부췌관의 낭성확장, 유두 개구부의 확대 및 다량의 점액 이 유두부에서 배출되는 소견 등으로 특징지워지며, 조직 학적으로는 췌관 내에 점액을 분비하는 세포들의 유두상 성장을 특징으로 한다.

최근 일본을 비롯한 서구에서도 그 빈도가 증가되고 있 으며 우리나라에서도 그 빈도가 늘어나고 있다.(2) 전체 췌 암의 5% 이내로 점하고 있는 것으로 알려져 있으며 60∼70 세 고령 남성에 많이 발생하고 췌두부에 호발하는 것으로 알려져 있다. 많은 증례들이 보고, 연구되면서 췌장의 IPMT 에 대해서는 더 많은 것이 알려지게 되었고, 특히 치명적인 통상의 췌관선암(pancreas ductal adenocarcinoma)에 비해 절 제 후 예후가 양호하여 많은 관심을 끌고 있다. 그럼에도 IPMT는 비특이적인 임상발현에 의해 진단이 수년씩 지연 되는 문제가 있고, 또 진단되었다 하더라고 양성 질환과 악

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Table 1. Clinical findings of the patients (n=24)

Sex (M：F) 17 (71%)：7 (29%)

Age range 45∼81 years

Mean age 65±9.5 years

Location of tumor (%)

Head ＆ uncinate process (%) 17 (71) Body & tail (%) 6 (25)

Total pancreas (%) 1 (4)

Table 2. Grade and Subtypes of IPMT of the pancreas Main duct Branch duct Combined

Total

type type duct type

Benign 1 10 0 11

Borderline 1 7 1 9

Malignant 0 2 2 4

Total 2 19 3 24

성 질환의 감별이 어려운 경우가 많다.(3)

본 연구는 임상적으로 경험한 췌장의 IPMT 환자를 대상 으로 임상적 소견 및 방사선학적 소견, 병리학적 소견, 수술 적 치료와 그에 따른 결과 및 예후를 후향적으로 조사함으 로써 양성 또는 악성 종양의 감별에 도움이 되는 소견과 향후 적절한 치료 방침을 알아보고자 하였다.

방 법

2000년 1월부터 2007년 6월까지 전남대학교병원에서 IPMT로 수술 후 확진된 24명의 환자를 대상으로 하였다.

대상 환자들에 대해 성별, 연령, 주소, 동반된 전신질환 등 의 임상소견과 수술 전후로 종양 표지자인 CEA와 CA 19-9 의 측정치를 조사하였다.

대상 환자들은 복부 초음파, 복부 전산화 단층 촬영술, 자 기 공명 영상 등의 소견상 췌관의 확장 소견 및 낭성 종양 등의 소견 등이 보일 때, 내시경적 역행성 췌관조영술 상 점액 분비성 종양이 확인되었을 때 IPMT를 의심하였고 최 종적으로 수술 및 병리학적 소견을 통해 확인하였다. 술 전 영상으로 췌관의 직경을 평가하였으며 Kuroda의 분류(4)에 따른 아형은 주췌관형(main duct type), 분지췌관형(branch duct type) 및 혼합형(combined type)으로 분류하였고 한 명 의 방사선과 전문의에 의해 분류되었다.

수술은 병변의 위치 및 침범 정도에 따라 Whipple씨 수 술, 유문부보존췌십이지장 절제술, 췌전절제술, 췌장미부 절제술, 중심부 췌장 절제술, 쐐기 절제술 등을 시행하였다.

병리학적으로 췌관의 확장과 점액을 분비하는 원주 상피 세포의 유두상 구조가 보일 때 IPMT로 확진하였으며 WHO 의 분류에 따른 병변의 실질 침윤 정도 및 종양세포의 실질 침윤 정도에 따라 양성, 경계성, 비침윤성 악성, 침윤성 악 성 종양으로 구분하였다.

면역조직화학염색은 10% 중성 포르말린에 고정한 후 파 라핀 포매괴를 5μm로 박절하여 poly-L-lysin이 처리된 슬 라이드에 부착시킨 후 탈파라핀 과정과 함수 과정을 거쳤 다. K-ras (1：100, Santa cruz, CA, USA), p16 (1:100, Santa cruz, CA, USA), p53 (1：100, Santa cruz, CA. USA), SMAD4 (1：50, Santa cruz, CA, USA)에 대한 단클론성 항체를 이용 하여 면역염색을 하였고 hematoxyline으로 대조 염색하여 관찰하였다. 염색 결과의 판정은 세포질에 염색되는 K-ras 단백을 제외한 세 종류의 항체에 대해서는 종양세포의 핵 에서 양성반응이 관찰되었는데 염색된 종양 세포가 전체 종양 세포의 5% 미만인 경우는 음성으로, 5∼50%인 경우 는 부분적 발현(＋)으로, 50%를 초과하는 경우는 미만성 발 현(＋＋)으로 각각 판정하였다.

통계 분석은 Stastistical Package for the Social Science (SPSS) 12.0 통계 프로그램과 Chi-square test를 이용하였고, P값이 0.05 미만일 때 통계학적으로 유의한 차이가 있다고

판단하였다.

결 과

1) 임상적 소견

대상 환자 24명의 평균연령은 65± 9.5세(45∼81세)였으 며, 성비는 17：7로 남성이 많았다(Table 1).

수술 전 증상으로는 복부 불편감이 9예로 가장 많았으며 우연히 발견한 경우도 9예 있었다. 그 외 상복부 통증, 소화 불량, 설사, 배꼽 주위 통증 등을 호소하였다. 황달이 있었 던 환자는 1명이었으며 총담관석이 동반되어 있었다. 악성 의 경우 우연히 발견한 경우가 2예, 상복부 통증과 소화불 량을 호소한 예가 각각 1예씩이었다.

기저 질환으로는 당뇨, 고혈압, 간염, 결핵, 그 외 수술력 등을 조사하였으며 당뇨병이 4예, 고혈압이 7예였고 두 질 환 모두 가진 환자가 2예 있었다. 3명에서 수술력이 있었으 며 위궤양과 조기위암으로 위절제술, 복강경식 담낭절제술 을 시행하였다.

술 전 CA 19-9는 검사가 시행된 20명중 1예, 경계성 종양 환자에서만 정상치 이상이었으며 CEA는 검사가 시행된 19 예 중 총 3예에서만 정상치 이상이었고 이 중 양성 2예, 경 계성 1예였다. 악성 종양 환자 4명 중 3명에서 시행한 술전 CEA와 CA 19-9는 모두 정상 범위 내에 있었다.

IPMT 아형은 주췌관형이 2예였으며 양성 종양과 경계성 종양이 각각 1예였으며 분지췌관형이 19예로 가장 많았는 데 양성 종양이 10예, 경계성 종양이 7예, 침윤성 악성 종양 이 2예 있었다. 복합형이 3예 중 1예가 경계성 종양이었으 며 1예는 비침윤성 악성 종양이었고 1예는 침윤성 악성 종 양이었다. 아형과 악성도는 통계학적인 관련성(P=0.12)은

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Table 4. Types of operation according to pathologic grade & sub- type

Grade Subtype

Types of operation

Adenoma Borderline Malignant M B C

Wedge resection 1 0 0 0 1 0

Distal pancreatectomy 1 2 0 0 2 1

Central pancreatectomy 1 0 0 0 1 0

PPPD 5 5 3 1 11 1

Whipple procedure 3 1 0 0 4 0

Total pancreatectomy 0 1 1 1 0 1

Total 11 9 4 2 19 3

M = main duct type; B = branch duct type; C = combined duct type.

Table 3. Types of operation according to tumor location and duct type

Location Subtype

Types of operation

H & U B & T W M B C

Wedge resection 0 1 0 0 1 0

Distal pancreatectomy 0 3 0 0 2 1

Central pancreatectomy 0 1 0 0 1 0

PPPD 12 1 0 1 11 1

Whipples' procedure 4 0 0 0 4 0

Total pancreatectomy 1 0 1 1 0 1

Total 17 6 1 2 19 3

H & U = head and uncinate process; B & T = body & tail; W

= whole pancreas; M = main duct type; B = branch duct type;

C = combined duct type.

없었다(Table 2).

2) 수술 방법

수술 방법은 유문보존췌십이지장 절제술이 가장 많은 13 예, Whipple 수술이 4예, 췌장 원위부 절제술이 3예, 췌전절 제술이 2예, 중심부 췌장 절제술이 1예, 췌장 쐐기 절제술을 1예 시행하였다.

종양의 위치는 두부와 구상돌기가 17예였고 16예에서는 Whipple 수술과 유문보존췌십이지장 절제술을 시행하였고 체부까지 병변이 인접해 있는 1예에서는 췌전절제술을 시 행하였다. 체부와 미부에 위치하는 경우가 6예 있었으며 유 문보존췌십이지장 절제술 1예, 췌장 미부 절제술이 3예, 중 심부 췌장 절제술이 1예, 췌장 쐐기 절제술을 1예에서 시행 하였다. 종양이 전체 췌장에 걸쳐 있었던 1예는 췌전절제술 을 시행하였다.

IPMT의 아형에 따른 수술 방법은 주췌관형 2예 중 1예는 유문보존췌십이지장절제술을 1예에서는 췌전절제술을 시 행하였으며 복합형 3예중 1예는 유문보존췌십이장절제술, 1예는 췌장 미부 절제술을, 1예는 췌전절제술을 시행하였 다. 24예 중 19예를 차지하는 분지췌관형 환자에서는 Whipple 수술 4예, 유문보존췌십이지장절제술 11예, 췌미부 절제술 2예, 중심부 췌장 절제술 1예, 췌장 쐐기 절제술을 1예에서 시행하였다(Table 3).

3) 병리학적 소견

절제 후 조직 검사 결과를 토대로 한 분류에서는 양성 종 양이 11예(45%), 경계성 종양이 9예(38%) 악성 종양이 4예 (17%)였다. 악성 종양 환자 모두 림프절 전이는 없었다.

양성 종양 11예 중 8예에서 Whipple 수술과 유문보존췌 십이지장 절제술을 시행하였고 1에서 췌장 미부 절제술, 1 예에서 중심부 췌장 절제술, 1예에서는 췌장 쐐기 절제술을

시행하였다. 경계성 종양환자 9예 중 6예에서 Whipple 수술 과 유문보존췌십이지장 절제술, 1예에서 췌전절제술, 2예에 서 췌장미부 절제술을 시행하였다. 악성 종양 4예중 3예가 침윤성이었으며 모두 유문보존췌십이지장 절제술을 시행 하였다. 비침윤성 악성종양 1예에서는 종양이 췌장 두부에 있었으나 체부까지 인접하여 위치하고 있었으며 췌전절제 술을 시행하였다(Table 4).

위치에 따른 종양의 분류는 두부에 위치한 경우 양성이 8예, 경계성이 6예, 악성이 3예였으며, 체부 및 미부에 위치 한 경우에는 양성이 2예, 경계성이 3예, 악성이 1예였다. 췌 장 전체에 위치한 1예의 경우는 경계성이었다.

수술 후 병리 검사에서 절제면에 종양 세포가 남아있는 경우는 총 2예로서 경계성, 양성종양이 각각 1예이며 수술 방법은 각각 유문보존췌십이지장 절제술과 중심부 췌장 절 제술을 시행하였다.

4) 면역조직화학 검사

면역조직화학 검사상 대부분의 IPMT에서 종양유전자인 K-ras 단백이 발현되고 있었으며 양성 2예, 침습성 악성 종 양의 1예에서는 발현되지 않고 있었으며 양성, 경계성, 악 성으로 나누어 시행한 분석에서 통계학적인 의의(P=0.41) 는 없었다. 종양 억제 유전자 p53 단백은 전체 24명의 환자 중 16명의 환자에서 부분적 및 미만성 발현을 보이고 있었 으며 발현 강도와 종양의 분화도의 상관관계는 유의하지 않았으나(P=0.94) 단백발현이 되지 않거나 낮은 발현 강도 를 보인 경우에 비해 강한 미만성의 발현을 보였을 때는 양자 간에 의의있는(P=0.05) 소견을 보였다. 종양 억제 유전 자 p16 단백은 악성 종양 환자 3예(75%)에서 발현되었으며 양성 종양은 4예(36%), 경계성 종양은 2예(22%)에서 발현 되어 악성 종양에서 높은 발현율을 보였으나 통계학적인 (P=0.30) 의의는 찾을 수 없었다. 하지만 악성과 비악성으로 구분하였을 때는 약간 더 의미있는 소견을 보였다(P=0.09).

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Table 5. Result of Immunohistochemical study

K-ras (P=0.41) p53 (P=0.94) p16 (P=0.30) SMAD4 (P=0.46)

Staining intensity

0 1 2 0 1 2 0 1 2 0 1 2

Benign (n=11) 2 6 3 4 6 1 7 4 0 0 5 6

Borderline (n=9) 0 3 6 3 5 1 7 2 0 1 4 4

Malignant (n=4) 1 1 2 1 2 1 1 3 0 0 1 3

K-ras (cytoplasmic expression) 0: ＜5%, 1: 5-50%, 2: 50%＞. p53, p16, SMAD4 (nuclear expression).

Fig. 1. Immunohistochemical stain for K-ras, p53, p16, SMAD4 (×200). The tumor cells show positive cytoplasmic (K-ras) and nuclear (p53, p16, SMAD4) expression.

종양 억제 유전자 SMAD4 단백은 양성종양 1예를 제외한 대부분의 환자에서 발현되고 있었으며 종양의 분화도와 통 계학적인 상관관계(P=0.46)는 없었다(Table 5, Fig. 1).

5) 수술 후 재발과 생존률

본원에서 췌장의 관내 유두상 점액성 종양으로 수술 후 평균 추적관찰 기간은 28개월이었으며 24명의 환자 중

IPMT 질환과 무관하게 수술 후 22개월에 비브리오 패혈증 에 의한 다장기 부전으로 사망한 1명, 추적 관찰이 되지 않 는 1명을 제외한 22명의 환자는 추적관찰되고 있었다.

악성 종양 환자 4명의 평균 추적관찰 기간은 22개월이었 으며 추적 관찰 당시까지 모두 재발의 증거 없이 생존해 있었고 절제면에 종양이 남아 있던 2명의 환자 역시 수술 후 7개월, 25개월에 시행한 검사상 재발의 증거 없이 모두

(5)

생존해 있었다.

그 외 16명의 환자 모두 최근까지 시행한 추적 검사상 재 발의 증거 없이 모두 생존해 있었다.

고 찰

췌장의 관내 유두상 점액성 종양은 1982년 일본의 Ohashi 등(1)이 처음으로 점액생산 췌종양으로 보고하였다. 이전에 는 여러 가지 다른 이름으로 불리었는데(mucinous ductal ec- tasia, intraductal papillary neoplasm, mucin-hypersecreting intraductal neoplasm, and intraductal papillary adenocarcinoma) 최근 병리학적 이해가 축적되면서 예전의 생각보다 발병률 이 높은 것으로 보고되고 있다.(5)

McDonald 등(6)은 한해에 인구 281,000명당 1건씩 발생하 며 췌관 종양으로 췌장 절제술을 시행한 환자 중 약 19%가 IPMT 로 보고하고 있다. 유 등(7)은 IPMT의 치료방법에 대 해서는 증상이 없고 방사선학적으로 분지췌관형이면서 주 췌관의 직경이 정상이거나 7 mm 이하의 주췌관확장 소견 을 보이는 예에서는 병리학적으로 과증식성 병변으로 예측 할 수 있다는 연구들에 근거해서 수술을 하지 않고 반복적 으로 방사선학적 검사를 시행하면서 경과를 관찰하자는 주 장을 했으며, Obara 등(8)은 9예의 IPMT 환자를 진단 후 ERP (endoscopic retrograde pancreatography)를 반복적으로 시행하면서 수술을 하지 않고 6∼50개월(평균 30개월)을 추 적 관찰 후 분지 췌관형에서는 변화가 없었다고 보고를 하 였다. Loftus 등(9)은 IPMT의 이형성을 보인 상피세포가 전 암성 병변이므로 완전한 수술적 제거가 적절한 치료임을 주장하는데 반해 Yamaguchi 등(10)은 양성인 경우에는 수 술하지 않고 단순 추적 검사로 충분하다고 주장하였다. 한 편 IPMT의 발생 장소에 따른 악성도를 예측하려는 연구가 있었는데 Terris 등(11)은 분지형의 IPMT 경우 11예 중 단지 2예만 상피내암 상태이며 나머지는 양성 병변이었다고 하 였고 Kobari 등(12)도 분지형은 16예 중 1예만 췌장 실질 침범이 있고 4예는 악성 병변이지만 췌장 실질 침범이 없는 상태이므로 분지형에서는 축소 수술이 정당하다고 하였다.

본 연구에서는 분지형 19예 중 2예가 주변 조직 침윤을 보 여 이전의 보고와 유사한 결과를 보였다.

Zamora 등(13)은 양성 병변이었던 예에서 악성으로 재발 하여 사망한 환자를 보고 하였으며 26예의 임상적 자료, 종 양표지검사, 영상의학적 검사 어느 것도 수술 전 악성종양 이 있는 상태를 말 할 수 있는 지표는 없었다고 발표하였고, 이번 연구 결과도 의미있는 추정인자는 없었다. Sugiyama 와 Atomi(14)는 IPMT의 영상의학적인 소견을 분석하여 주 췌관의 직경이 15 mm 이상, 혹은 분지형인 경우 종괴의 직 경이 30 mm 이상인 경우 악성일 가능성이 높으며 결절이 있는 종괴의 64%에서 침습이 있었던 것으로 보고하였다.

또한 Irie 등(15)은 MRCP 소견에서 췌관의 결손과 주줴관의

직경이 15 mm 이상인 경우는 아형에 상관 없이 악성을 시 사하는 소견임을 보고하였다. 그러나 지금까지의 어떤 검 사도 80% 이상의 정확도를 가지고 종양의 침습성 여부를 예측할 수 있는 방법은 없는 것으로 알려져 있다.(16,17) 또 다른 문제점은 IPMT는 60∼70대 환자에서 췌장의 두부에 주로 발생하는데, 본 연구에서도 평균 연령이 65세, 전체 24 예 중 17예에서 췌장 두부를 침범하였다. IPMT의 이러한 특징은 수술적 치료 시 Whipple 수술이나 유문보존 췌십이 지장절제술처럼 합병증 발생률이 높은 수술을 필요로 하게 된다. 종합하면 IPMT는 양성 또는 악성의 구분도 분명하지 않고, 고령에서 그리고 축소 수술이 곤란한 부위에 발생한 다는 점에서 지속적으로 관심을 갖아야 할 종양이라고 생각 한다.

IPMT의 수술 후 재발의 양상에 대해 Sho 등(18)은 8예의 재발 중 절제 후 남은 췌장에 발생한 예가 6예 이며, 나머지 2예는 간, 복강 등에 재발한 경우였다. Cuillerier 등(19)은 췌 장 부분절제술을 시행한 35명의 환자에서 비침습성 종양 20명 중 절제면에 종양이 남지 않은 경우는 재발이 없었으 나 절제면에 종양이 발견된 환자의 7명 중 2명은 재발이 있 었고, 침습성 종양 15예 중 림프절 전이가 있는 7예는 전 예에서 재발하였으나 림프절 전이가 없는 절제면에 종양이 남지 않은 경우 3예 중 2예에서, 절제면에 종양이 남아 있는 5예 중 2예가 재발을 하였다. 본 연구의 결과에서는 절제면 에 종양이 남아 있지 않은 악성 종양환자 4예를 포함하여 절제면에 종양이 남아 있는 양성 및 경계성 종양 환자 2예 모두 재발없이 생존해 있으나 추적관찰 기간이 짧아 재발 여부에 대해서는 판정을 내리기 어렵다고 본다.

Yamao 등(20)은 수술 전 초음파 검사와 복부 단층 촬영만 으로는 IPMT의 악성화 여부, 범위, 주변조직 침범 유무 등 을 파악하는 데 한계가 있으므로 Endoscopic Ultrasonography 나 췌관내초음파를 이용하자고 주장했으며, Kaneko 등(21) 은 췌장관을 길이 방향으로 따라 가면서 검사해서 종양의 범위를 결정할 수 있는 Intraoperative Array Ultrasonography 가 효과적이라고 발표하였다. 수술 중 동결절편 조직 검사 를 이용해서 췌전절제술의 빈도를 줄이면서 절제면에 종양 세포를 남기지 않으려는 시도를 하였던 Paye 등(22)은 동결 절편 조직 검사를 통해서 92%의 정확도가 있었다고 발표하 였다.

IPMT는 임상 병리 소견에서 뿐만 아니라 분자 병리생물 학 적인 측면에서도 췌관선암과 다른 점들을 보인다. 최근 연 구되고 있는 유전자들은 KRAS, AKT/PKB, TP53, CDKN2A/

p16, STK11/LKB1, SMAD4, DUSP6 등(23)이 있으며 본 연 구에서도 여러 유전자들을 분석하여 보았다.

K-ras는 암유전자로서 여러 가지 세포 내 신호체계를 중 재하는 GTP 결합 단백이다. 췌관선암 환자의 대부분에서 유전자 돌연변이가 관찰되는데(24) IPMT 환자도 침범 정도 에 상관없이 돌연변이가 있다고 한다.(25) 따라서 Kitago 등

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(26)은 K-ras의 변이는 IPMT 병인의 거의 필수적인 요소라 고까지 하였고 이에 오랫동안 IPMT의 조기진단 방법으로 시도되어왔다. 본 연구의 환자들 역시 88%에서 K-ras의 과 발현이 관찰되었다.

종양억제유전자의 불활성화 역시 암의 병인이 될 수 있 다. CDKN2A/p16은 세포 주기의 진행을 억제하는 역할을 한다. 췌관선암환자에서 돌연변이나 결손(deletion) 등이 자 주 발견되며 IPMT에서도 분화도에 상관없이 자주 변이되 어 있다고 한다.(27) 본 연구의 환자들 역시 악성(75%), 경 계성(22%), 양성(36%) 환자 여러 예에서 변이가 발견되었 다.

TP53/p53은 세포 주기 진행 억제, DNA 복구, DNA 파괴 와 관련된 여러 유전자들의 발현을 조절하는 전사인자(trans- crpition factor)로서 작용(28)하며 췌관선암을 포함한 대부분 의 암환자에서 유전자들의 불활성화가 관찰된다. IPMT에 서는 고도의 이형성 병변이나 악성에서 주로 폐쇄되어 본 래 게놈상태(genome intregrity)의 파괴에 의해 악성 변이를 하는 것으로 알려져 있다.(29)

SMAD4는 대부분의 췌관선암 환자에서 이형 또는 동형 의 결손형 돌연변이가 있다고 한다.(30) 하지만 IPMT 에서 는 가끔 돌연변이 없이 allele 중 이형의 결손은 있을 수 있 기는 하지만 분화정도에 상관없이 SMAD4의 발현은 보존 되어 있다고 한다.(30) 본 연구에서도 1예를 제외한 모든 IPMT 환자에서 발현되고 있었다.

본 연구에서는 K-ras, p53, p16, SMAD4와 악성도와의 연 관성을 살펴보았으나 저명한 통계학적인 상관관계는 찾을 수 없었다.

결 론

본 연구의 결과를 토대로 할 때 수술 전 임상 소견 및 종 양의 위치, 아형 등으로 IPMT의 악성화 여부는 예측하기는 힘들다고 생각하며 면역조직화학 염색으로 악성 종양과의 통계학적 유의한 상관관계는 없었다. 수술 후 재발 및 수술 과 관련된 사망은 없었다. 수술적 절제 후 양호한 재발률과 생존률 등을 고려할 때 IPMT가 술 전 의심이 되고 수술의 적응증이 된 경우 양성 및 악성 여부와 관계없이 수술적 치료를 하는 것이 바람직하다고 사료된다.

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