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책임저자: 김선회, 서울시 종로구 대학로 101
110-744, 서울대학교 의과대학 외과학교실 Tel: 02-2072-2310, Fax: 02-745-2282
E-mail: [email protected]
접수일：2008년 5월 14일, 게재승인일：2008년 6월 2일
분지췌관형 췌관내 유두상 점액종양의 악성도 예측 지표 수립
서울대학교 의과대학 외과학교실
황대욱ㆍ장진영ㆍ이승은ㆍ임창섭ㆍ이건욱ㆍ김선회
Determination of Malignancy Predictors in Branch Duct Type Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas
Dae Wook Hwang, M.D., Jin-Young Jang, M.D., Seung Eun Lee, M.D., Chang Sup Lim, M.D., Kuhn Uk Lee, M.D., Sun-Whe Kim, M.D.
Department of Surgery, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea
Purpose: Branch duct type intraductal papillary mucinous neoplasms (Br-IPMN) have better prognosis and lower malignancy rate than do main duct type IPMNs (M-IPMN). However, surgical resection is necessary when malignancy is suspected, and radical resection should be performed in cases of invasive IPMN. The objectives of this study were to investigate the characteristics of Br-IPMN and related predictive malignancy/invasiveness factors and to present a standardized scoring system for predicting pathologic results.
Methods: We conducted a retrospective review of 91 patients diagnosed with Br-IPMNs between 1998 and 2007.
Mean patient age was 62.5±9.0 years. Eighty (87.9%) patients had benign IPMNs (17 adenoma, 63 borderline malignancy), and 11 (12.1%) patients had malignant IPMNs (4 carcinoma in situ, 7 invasive carcinoma). Eighty-four (92.3%) patients had noninvasive IPMN, and 7 (7.7%) patients had invasive IPMN.
Results: The size of the cystic mass and the presence and size of the mural nodule were found by univariate analysis to be significantly different between the benign and malignant groups. History of DM, size of the cystic mass, size of the mural nodule, and thickness of the cystic wall were significantly different between the noninvasive and invasive IPMN groups on univariate analysis. The regression coefficients for the size of the cystic mass and for the size and presence of the mural nodule were calculated using multivariate analysis, and the scores predicting malignant and invasive IPMN determined (P=0.001, P=0.000, respectively).
Conclusion: There are no universally held guidelines for surgical management of Br-IPMN patients. Hence, many clinicians have difficulty deciding the specific character of the resection they will pursue. By using malignancy- and invasiveness-predicting scores, we expect that much of this difficulty can be avoided in the future. (J Korean Surg Soc 2008;75:195-202)
Key Words: Branch duct type Intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN), Size, Mural nodule, Malignancy, Invasive carcinoma
중심 단어: 분지췌관형 췌관내 유두상 점액종양, 크기, 벽결절, 악성, 침윤성암
서 론
췌관내 유두상 점액종양(IPMN)은 췌관내 점액의 분비와 확장을 주된 특징으로 하는 췌장의 낭성종양으로써 명확한
악성 잠재력을 가지고 있다.(1) 1982년 Ohashi 등(2)에 의해 처음 보고된 이후, 그 개념이 정립되고 진단방법이 발달하 면서 이에 대한 보고가 증가하고 있는 추세이다.(1,2) 이에 따라 고유의 임상양상 및 병리학적 특징들이 밝혀지고 있 으며, IPMN의 개념 및 분류와 이에 따른 치료방침이 확립 되어 가고 있다.(3-5)
IPMN의 자연경과는 아직까지 완전하게 밝혀지지는 않았 으나, 선종에서 암종으로 진행하며 시간경과에 따라 암위 험도가 증가한다.(6) 침범하는 췌관에 따라 주췌관형, 분지 췌관형, 혼합형으로 분류되며 주췌관형이 분지췌관형에 비 해 암위험도가 높고 더 침습적인 것으로 알려져 있다.(5,7) 주췌관형의 악성발현율은 57%에서 92%에 이르고 있어, 주 췌관의 침범이 있는 모든 주췌관형과 혼합형의 경우에는 International Consensus Guidelines 등에서 수술적 절제를 권 고하였다.(4,7)
이에 반해 분지췌관형 IPMN은 상대적으로 악성위험도가 낮고 그 임상양상이 아직 명확히 파악되고 있지 않은 상태 로, 수술적 절제의 필요성에 대해 이견이 있다.(5) 또한 현 재까지의 보고 중 상당수에서는 IPMN의 분류가 불분명하 여, 분지췌관형 IPMN의 악성도를 예측하고 이를 바탕으로 수술적 절제를 결정하는 기준으로 삼기에 부적절하다.(7,8) 2006년 International Consensus Guidelines는 낭종크기, 증상, 고위험징후(벽결절, 세포검사양성 등)에 기초하여 1 cm 미 만의 환자에서는 수술적 절제를 권고하지 않고, 크기가 1∼
3 cm이면서 증상, 벽결절, 양성세포검사결과 중 하나가 있 는 경우와 낭종의 크기가 3 cm를 초과하는 경우 수술적 절 제를 권고하였다.(4) 하지만 아직도 어떤 환자에서 경과관 찰을 할 것이며 어떤 환자에서 수술적 절제를 해야 하는지, 또 수술적 절제를 하는 경우 근치적 절제를 해야 하는지 아니면 보존적 절제를 시행해야 하는지에 대한 명쾌한 해 답은 없는 실정이다.
이에 주췌관의 확장소견이 없는 분지췌관형 IPMN 고유 의 임상양상을 살펴보고, 이를 바탕으로 악성도 및 침윤도 를 예측할 수 있는 예측인자 및 수술적 치료의 지침을 마련 해보고자 한다.
방 법
1993년 12월부터 2007년 10월까지 서울대학교 병원에서 췌관내 유두상 점액종양으로 진단되어 수술적 절제를 시행 하고 병리학적으로 확진된 환자는 158명이었다. 이 중 수술
전 진단은 되었으나 동반된 다른 암종의 절제로 인해 IPMN 에 대한 수술 전 근치적 절제 계획을 세우지 못한 8예와 현 재 영상학적 자료를 이용할 수 없는 1998년 이전 수술례인 8예를 제외한 142예를 대상으로 복부전산화단층촬영과 자 기공명영상 결과를 조사하였다. 복부전산화단층촬영의 결 과를 중심으로 각각의 인자들을 측정 또는 결정하였으며, 복부전산화단층촬영만으로 측정 혹은 판단하기 어려운 경 우 자기공명영상을 참고하였다. 주췌관형은 주췌관의 직경 이 5 mm보다 크게 확장된 소견이 있을 경우, 분지췌관형은 주췌관 또는 부췌관과 교통하는 분지췌관이 확인되거나 주 췌관의 확장소견을 동반하지 않는 하나 이상의 낭성병변이 췌실질 내에 존재하는 경우로 정의하였으며, 혼합형은 주 췌관형과 부췌관형의 방사선학적 특징을 모두 가지고 있는 경우로 분류하였다.(4,7,9-11) 낭종벽의 두께는 낭성병변의 최소 1/3 이상을 차지하고 있는 부분의 측정치를 택하였으 며, 췌실질의 위축은 동일한 위치에서의 주췌관 직경과 췌 실질 직경의 비가 0.5 이상인 경우로 정의하였고, 벽결절크 기는 전산화단층촬영상 직경이 최대인 값을 측정하였 다.(11) 이 분류에 따라 주췌관형 21예와 혼합형 30예를 제 외한 91예의 분지췌관형을 대상으로 병력, 수술 전과 수술 후의 검사결과, 수술 후 추적관찰 결과 등을 확인하였고, 악 성도 예측 인자를 찾아내기 위하여 연령, 성별, 증상유무 및 증상 종류, 혈청 총빌리루빈치, 종양표지자, 낭종크기, 벽결 절유무 및 크기, 낭종벽두께, 격막유무, 석회화여부, 췌실질 위축여부, 다병소여부, 분포도 등을 대상으로 분석하였다.
대상군은 56명의 남자환자와 35명의 여자환자로 이루어졌 으며, 평균연령은 62.5±9.0세(범위 42∼82세)였다. 수술 전 발현된 주요 증상으로는 체중감소, 황달, 복통, 당뇨, 췌장 염의 병력 등이 있었으며 43명(47.3%)의 환자에서 나타났 다. 수술 전 검사결과 혈청 총빌리루빈치의 상승소견(＞1.2 mg/dl)은 18예에서 관찰되었으며, 종양표지자 중 CEA의 상 승(＞5 ng/ml)은 5예, CA19-9의 상승(＞37 U/ml)은 10예에서 관찰되었다. 방사선 검사에서 종양의 평균크기는 26.4±11.4 mm였으며, 벽결절은 총 12예(13.2%)에서 확인되었다. 주된 종양의 위치는 췌두부 및 구상돌기에 41예(45.1%), 체부에 28예(30.8%), 미부에 21예(23.1%)가 분포하고 있었고, 미만 성 분포는 1예(1.1%)에서 관찰할 수 있었다(Table 1).
수술 당시 다른 장기의 종양을 동반한 경우는 총 29예 (31.9%)였으며, 양성종양 4예, 악성종양이 25예였다. 악성종 양은 위암 9예, 대장암 5예, 근위부 담관암 4예, 간세포암 2예, 바터씨팽대부암 1예 및 비뇨기계를 비롯한 기타장기
Table 1. Clinical and radiologic characteristics of 91 patients with branch-duct type IPMN
Total Adenoma Borderline Carcinoma Invasive
(n=91) (n=17) malignancy (n=63) in situ (n=4) carcinoma (n=7)
Age (yrs, range) 62.5±9.0 (42∼82) 62.0±9.2 (46∼74) 62.9±8.9 (42∼82) 64.3±8.5 (59∼77) 58.8±11.0 (45∼77)
Sex (M：F) 56：35 (1.6：1) 6：11 (1：1.8) 43：20 (2.2：1) 2：2 (1：1) 5：2 (2.5：1)
Symptom (%) 43 (47.3)
Weight loss 10 (11.0) 1 (5.9) 7 (11.1) 1 (25.0) 1 (14.3)
Jaundice 4 (4.4) - 3 (4.8) 1 (25.0) -
Abdominal pain 23 (25.3) 6 (35.3) 14 (22.2) 2 (50.0) 1 (14.3)
Diabetes mellitus 13 (14.3) 1 (5.9) 9 (14.3) 0 (0.0) 3 (42.9)
History of pancreatitis 9 (9.9) 3 (17.6) 5 (7.9) 1 (25.0) -
Total bilirubin (mg/dl) 1.4±3.0 0.7±0.3 1.5±3.3 4.2±5.9 0.7±0.4
CEA, elevated (%) 5 (5.5) 1 (5.9) 1 (1.6) 1 (25.0) 2 (28.6)
CA 19-9, elevated (%) 10 (11.0) - 7 (11.1) 1 (25.0) 2 (28.6)
Radiologic tumor size (mm) 26.4±11.4 22.9±7.6 25.6±11.0 27.5±17.3 41.8±8.9
Mural nodule (%) 12 (13.2) 1 (5.9) 5 (7.9) - 6 (85.7)
Location of main lesion (%)
Head & Uncinate 41 (45.1) 8 (47.1) 29 (46.0) 1 (25.0) 3 (42.9)
Body 28 (30.8) 7 (41.2) 18 (28.6) 1 (25.0) 2 (28.6)
Tail 21 (23.1) 2 (11.8) 15 (23.8) 2 (50.0) 2 (28.6)
Diffuse 1 (1.1) - 1 (1.6) - -
CEA, elevated = serum level ＞5 ng/ml; CA19-9, elevated = serum level ＞37 U/ml.
Table 2. Operative and pathological characteristics of 91 patients with branch-duct type IPMN
Total Adenoma Borderline Carcinoma Invasive
(n=91) (n=17) malignancy (n=63) in situ (n=4) carcinoma (n=7)
Operation (%) 91
Whipple 12 (13.2) 1 (5.9) 8 (12.7) 1 (25.0) 2 (28.6)
PPPD* 21 (23.1) 5 (29.4) 15 (23.8) 1 (25.0) -
Distal pancreatectomy 31 (34.1) 6 (35.3) 19 (30.2) 2 (50.0) 4 (57.1)
Spleen preserving DP† 11 (12.1) 2 (11.8) 9 (14.3) - -
Subtotal pancreatectomy 2 (2.2) - 2 (3.2) - -
HPD‡ 1 (1.1) - 1 (1.6) - -
Median pancreatectomy 2 (2.2) - 1 (1.6) - -
DPRHP§ 4 (4.4) - 3 (4.8) - 1 (14.3)
PHRSD∥ 3 (3.3) - 3 (4.8) - -
Excision 5 (5.5) 3 (17.6) 2 (3.2) - -
In hospital mortality (%) 1 (1.1) 1 (5.9) - - -
Pathologic tumor size (mm) 26.6±17.7 18.1±.1 25.9±16.6 36.3±30.9 47.2±20.9
Involvement of RM¶ (%) 11 (12.1) 1 (5.9) 9 (14.3) 1 (25.0) -
Involvement of main duct (%) 3 (3.3) 1 (5.9) 2 (3.2) - -
pT3 (%) 3 (3.3) - - - 3 (42.9)
Lymph node metastasis (%) 1 (1.1) - - - 1 (14.3)
Associated tumor (%) 29 (31.9)
Benign 4 (4.4) - 4 (6.3) - -
Malignant 25 (27.5) 5 (29.4) 16 (25.4) 3 (75.0) 1 (14.3)
*PPPD = pyrolus-preserving pancreatoduodenectomy; †DP = distal pancreatectomy; ‡HPD = hepatopancreatoduodenectomy; §DPRHP = duodenal-preserving resection of the head of the pancreas; ∥PHRSD = pancreas head resection with segmental duodenectomy; ¶RM = resection margin.
Table 3. Univariate analysis between benign and malignant IPMNs Benign (n=80) Malignant (n=11) P
Age (yrs) 62.7±8.9 60.6±9.0 0.244
Sex (M：F) 47：33 (1.4：1) 7：4 (1.8：1) 0.879
Symptom (%) 41 (51.3) 5 (45.5) 0.719
Weight loss 8 (10.0) 2 (18.2) 0.423
Jaundice 3 (3.8) 1 (9.1) 0.433
Pain 20 (25.0) 3 (27.3) 0.871
Diabetes mellitus 10 (12.5) 3 (27.3) 0.202 History of pancreatitis 8 (10.0) 1 (9.1) 0.925 Total bilirubin (mg/dl) 1.3±2.9 2.0±3.7 0.505 CEA, elevated (%) 2 (2.5) 3 (27.3) 0.006 CA19-9, elevated (%) 7 (8.8) 3 (27.3) 0.104 Cyst size (mm) 25.0±10.3 36.6±13.8 0.004 Mural nodule (%) 6 (7.5) 6 (54.5) 0.000 Mural nodule size (mm) 9.8±4.0 14.3±4.4 0.000 Wall thickeness (mm) 1.7±0.5 1.6±0.4 0.157
Septation (%) 47 (58.8) 8 (72.7) 0.430
Calcification (%) 4 (5.0) 2 (18.2) 0.131
Atrophy (%) 4 (5.0) 1 (9.1) 0.598
Multifocal lesion (%) 17 (21.3) 4 (36.4) 0.273 Diffuse distribution 3 (3.8) 0 (0.0) 0.999 CEA, elevated = serum level ＞5 ng/ml; CA19-9, elevated = serum level ＞37 U/ml.
의 암이 4예였다. 수술 후 타장기에 악성종양이 발생한 경 우는 경계성 종양 중 1예로, 십이지장 보존 췌두부절제술 후 추적관찰 중 23개월째에 상행결장암(Duke’s, C2)이 발견 되었다.
유문보존술식을 포함한 췌십이지장절제술은 33예(36.3%), 비장보존술식(11예)을 포함한 원위부췌장절제술 42예가 시 행되었으며, 십이지장 보존 췌두부절제술(4예) 및 췌두십이 지장 제2부절제술(3예) 등이 시행되었다(Table 2).
수술 후 합병증은 총 26예에서 발생하였고, 췌액누출이 6예, 복강 내 체액저류 및 출혈 각 5예의 순이었다. 출혈예 중 1예는 췌미부의 선종과 동반한 조기위암으로 비장보존 원위부 췌장절제술 및 근치적 위아전절제술 후 발생한 출 혈과 이로 인한 급성신부전 및 패혈증으로 사망한 경우로, 병원 내 사망이었다.
수술적 절제 후 검체는 세계보건기구(World Health Orga- nization)의 IPMN 등급에 따라 선종, 경계성종양, 상피내암, 침윤성암으로 구분하였다. 병리학검사에서 선종이 17예 (18.7%), 경계성 종양이 63예(69.2%)로 양성 IPMN이 전체의 87.9%였으며, 상피내암 4예(4.4%)와 침윤성암 7예(7.7%)로 악성 IPMN은 전체의 12.1%였다.
전체 91예 중 주변장기침습소견은 침윤성암에서만 3예가 확인되었고, 침윤성암(T2N1) 1예에서 림프절전이가 확인되 었다. 절제연침범은 총 11예가 있었고, 주췌관침범소견은 선종에서 1예, 경계성 종양에서 2예가 확인되었다(Table 2).
통계적 분석은 SPSS version 12.0KO for Windows(SPSS, Chicago, IL, USA)를 사용하였다. 비연속변수와 연속변수는 각각 Fisher의 정확한 검정(Fisher’s exact test)과 Mann-Whitney 검정을 사용하였고 P＜0.05일 때 통계적으로 유의하다고 판정하였다. 악성도의 검정은 단변량 및 다변량 로지스틱 회귀분석을 사용하였고 단변량분석에서 P＜0.05인 변수에 대하여 다변량분석을 시행하였다. 생존자료의 분석에는 Kaplan- Meier법을 사용하였다.
결 과
1) 수술적 절제 후의 생존율
분지췌관형 췌관내 유두상 점액종양 전체의 누적 1년, 3 년, 5년 생존율은 각각 97.5%, 97.5%, 93.1%였고, 평균 생존 기간은 99.1±5.7개월이었다. 병리학적 분류에 따른 누적 생 존율은 선종 94.1%, 경계성 종양 94.4%, 상피내암 75%, 침 윤성암 100%였다. 하지만, 사망원인을 살펴보았을 때 병원
내 사망 1예(선종), 수술 2년 후 발견된 대장암으로 인한 사 망 1예(경계성종양) 및 동반한 간외담관암으로 인한 사망 1예(상피내암)로 사망예 모두가 동반암 및 동반암의 재발에 의한 것으로 확인되었으며 따라서 질병특이 누적 생존율은 전 분류에서 100%였다.
양성과 악성종양으로 구분하여 살펴보면, 5년 생존율은 각각 93.8%와 90.0%였고, 비침윤성종양과 침윤성암의 구분 에서는 각각 92.5%와 100%의 5년 생존율을 나타내었다.
동반암의 유무에 따른 5년 생존율은 동반암이 없었던 경 우 100%, 동반암이 있었던 경우 74.3%로 P=0.001로 양군 사 이에 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
2) 악성도 및 침윤도 지표검색과 예측공식
(1) 악성도 지표검색: 악성도 지표검색을 위해 단변량 분 석을 시행하였다. 선종과 경계성 종양을 양성종양으로, 상 피내암과 침윤성암을 악성종양으로 분류하였다. 단변량 분 석에서 낭종크기(P=0.004)와 벽결절크기 및 유무(P=0.000, P=0.000)가 통계적으로 유의하게 나타났으며, 65세 이상 연 령군(P=0.244), 당뇨병력(P=0.202), 낭종벽 두께(P=0.157), 석 회화여부(P=0.131) 등은 통계적으로 유의하지 않았다(Table 3). 단변량 분석에서 유의하게 나타났던 낭종크기와 벽결절
Table 5. Univariate analysis between noninvasive and invasive IPMNs
Benign＋ Invasive
CIS (n=84) carcinoma (n=7) P
Age (yrs) 62.8±8.8 58.6±11.0 0.402
Sex (M：F) 49：35 (1.4：1) 5：2 0.579
Symptomatic (%) 43 (51.2) 3 (42.9) 0.673 Weight loss 9 (10.7) 1 (14.3) 0.772
Jaundice 4 (4.8) 0 (0.0) 0.999
Pain 22 (26.2) 1 (14.3) 0.495
DM 10 (11.9) 3 (42.9) 0.040
History of pancreatitis 9 (10.7) 0 (0.0) 0.999 Total bilirubin (mg/dl) 1.5±3.1 0.8±0.4 0.516 CEA, elevated (%) 3 (3.6) 2 (28.6) 0.015 CA19-9, elevated (%) 8 (9.5) 2 (28.6) 0.171 Cyst size (mm) 25.1±10.6 41.8±8.9 0.002 Mural nodule (%) 6 (7.1) 6 (85.7) 0.000 Mural nodule size (mm) 9.8±4.0 14.3±4.4 0.000 Wall thickeness (mm) 1.7±0.5 1.6±0.4 0.028 Septation (%) 50 (59.5) 5 (71.4) 0.588 Calcification (%) 5 (6.0) 1 (14.3) 0.422
Atrophy (%) 4 (4.8) 1 (14.3) 0.324
Multifocal lesion (%) 19 (22.6) 2 (28.6) 0.720 Diffuse distribution 3 (3.6) 0 (0.0) 0.999 CEA, elevated = serum level ＞5 ng/ml; CA19-9, elevated = serum level ＞37 U/ml.
Table 4. Malignancy determining factors by multivariate analysis 95% confidence
B Exp (B) P
interval Cyst size (mm) 0.067 1.069 0.030 1.006∼1.136 Mural nodule 2.306 10.035 0.003 2.160∼46.613
Table 6. Invasiveness determining factors by multivariate analysis 95% confidence B Exp (B) P
interval Cyst size (mm) 0.090 1.095 0.074 0.991∼1.209 Mural nodule size (mm) 0.302 1.352 0.001 1.126∼1.624 Diabetes mellitus 3.736 41.947 0.150 0.260∼6772.901 Wall thickeness (mm) 2.026 7.582 0.194 0.355∼161.719
크기 및 유무에 대하여 다변량 분석을 시행하였다. 낭종크 기와 벽결절크기를 이용하여 다변량분석을 시행하였을 때 P-value는 각각 0.109와 0.004였고, 낭종크기와 벽결절유무 를 이용한 경우 P-value는 각각 0.030과 0.003이었다(Table 4).
(2) 침윤도 지표검색: 선종, 경계성 종양, 상피내암을 비침 윤성종양으로 분류하여 침윤성암과 비교하였다. 단변량 분 석에서는 당뇨병력(P=0.040), 낭종크기(P=0.002)와 벽결절 크기(P=0.000), 낭종벽 두께(P=0.028)가 통계적으로 유의하 였다(Table 5). 단변량분석에서 통계적으로 유의하였던 변 수들에 대해 다변량분석을 시행하였고, 연속변수형태의 벽 결절크기만이 통계적으로 유의하였다(P=0.001). 연속변수 형태의 낭종크기는 통계적으로 유의하지는 않았으나, P=
0.074로 낭종의 크기증가에 따른 침윤성암의 위험도가 증
가하는 경향이 있었다(Table 6).
양성 및 악성종양의 단변량 분석에서 CEA (＞5 ng/ml, P=
0.006)와 비침윤성종양 및 침윤성암의 단변량 분석에서 CEA (＞5 ng/ml, P=0.015)는 통계적으로 유의한 P-value를 보였다. 그러나, CEA의 경우 상승소견을 보인 5예 중 3예에 서 위암과 근위부 담관암 등의 동반암이 있어, 동반암에 의 한 영향을 배제할 수 없으므로 다변량 분석에서 제외하였다.
(3) 악성도 및 침윤도 예측공식: 회귀분석에서 유도된 점수 제의 규칙은
logit (Y=1) = ln (P(Y=1)/(1-P(Y=1)))=b0＋b1X1＋b2X2＋...＋bnXn
이다. 따라서 Odds ratio인 Exp (B)가 아닌 회귀계수를 사용 하여 각각의 변수 X에 곱한 후 그 합으로 예측점수를 표시 할 수 있다.(12)
이를 다변량분석에서 통계적 유의성을 나타낸 악성도 지 표에 적용하면, 낭종크기와 벽결절유무 각각의 회귀계수는 0.067과 2.306이었고 악성도 예측공식에 사용하기 위해 회 귀계수에 10을 곱한 후 반올림하여 해당 인자의 계수로 채 택하였다.(12) 이를 바탕으로 한 악성도 예측공식은
[총 점수=23*(벽결절유무(0 또는 1))＋0.7*(낭종크기(mm))]
였다.
이 산출식을 이용해 전체 91예의 악성도 예측점수를 계 산하였고, ROC 곡선을 사용하여 cut-off value를 18로 설정 하였다. 이때, 민감도, 특이도, 정확도는 각각 81.8%, 53.8%, 57.1%였으며 P=0.042였다(Fig. 1).
동일한 방식을 침윤도 지표에 적용하면, 낭종크기와 벽 결절크기의 회귀계수는 각각 0.090과 0.302였고, 10을 곱한 후 반올림하여 해당인자의 계수로 채택한 침윤도 예측공식은
[총 점수=3*(벽결절크기(mm))＋1*(낭종크기(mm))]
Fig. 1. ROC (receiver operating characteristic) curve between the malignancy-predicting score and malignancy. Considering sensitivity and specificity, 18 points was the most appro- priate point.
Fig. 2. ROC (receiver operating characteristic) curve of calculated score, related to invasiveness. In distinguishing noninvasive IPMN and invasive IPMN, 46 was the most reliable value.
였다.
이 산출식으로 계산한 91예의 침윤도 점수를 ROC 곡선 을 이용하여 분석하였다. cut-off value를 46으로 설정하였을 때, 민감도, 특이도, 정확도는 각각 85.7%, 91.7%, 91.2%, P=
0.000였다(Fig. 2).
고 찰
1982년 Ohashi 등에 의해 처음 보고된 이후, 최근 15년간 하나의 질병단위로서의 IPMN은 그 수가 급격히 증가하였 다.(13) 이는 진단방법의 발달로 인한 것으로 생각할 수도 있으나, IPMN이라는 질병단위에 대한 이해도가 높아지고
더 많은 임상적, 병리학적, 영상의학적 특징이 알려지면서 나타나는 현상으로 생각할 수도 있다. IPMN의 자연경과는 아직 완전히 규명되지 않은 상태이나, 많은 연구를 통해 선 종-암종연쇄를 따른다는 점과 주췌관의 확장 소견을 중심 으로 한 형태학적 분류가 악성도와 관련이 있는 것 등의 중요한 개념들이 확립되었다.(5)
주췌관형의 IPMN은 그 악성도가 57%에서 92%에 이르 며, 이로 인해 적극적인 수술적 절제가 권고되고 있는 반면 분지췌관형의 IPMN은 주췌관형에 비해 악성도의 가능성이 낮아 전술한 것과 같이 제한된 경우에서 수술적 절제가 권 고된다.(4) International consensus guidelines에서의 수술적 절제에 대한 권고는 낭종크기라는 하나의 주된 기준에 증 상, 벽결절, 양성세포검사결과를 부수적인 기준으로 삼고 있으나, 최근 분지췌관형 IPMN만을 대상으로 시행한 몇몇 연구들에 따르면 분지췌관형의 경우 3 cm 미만의 크기에서 도 침윤성암이 발견되며, 낭종크기와 악성도 간에 통계적 상관관계가 없고 크기와 관련 없이 악성 및 침윤성암이 발 견됨을 보고하였다.(7,14,15) 하지만 이들 연구의 대상군을 살펴볼 때 증상이 있었던 환자의 비율이 90% 이상으로 그 결과를 일반화할 수는 없다.
본 연구의 결과에서 낭종크기와 벽결절크기 및 유무가 모두 유의한 지표로 확인되었으며, 이점에서 International consensus guidelines와 구분된다. 또한 대상군에서 증상이 있었던 환자가 47.3%임을 고려하였을 때, 증상발현율이 90% 이상인 다른 보고들에서의 선택오차를 피할 수 있었다 고 생각한다. 낭종크기 3 cm 미만에서도 악성 및 침윤성암 이 발견되었고 이를 예측하였다는 점에서 상기 보고들과 일정부분 일치하나, 낭종크기가 벽결절크기 및 유무와 함 께 여전히 유의한 지표라는 점에서 구분된다.(7)
수술적 절제가 권고되는 경우에서 고려해 보아야 하는 사항으로, 장기보존 술식을 포함한 제한적 절제와 근치적 절제 중 어떠한 수술을 시행하여야 하는 문제가 있다. 일부 연구자들은 분지췌관형 IPMN의 경우 제한적 술식을 적용 할 수 있다고 보고하고 있다.(16-19) 본 연구의 결과에서도 대부분의 분지췌관형 IPMN은 제한적 술식의 적응이 되지 만, 반면 침윤성암 중 42.9% (7예 중 3예)에서 주변장기침습 소견이 확인되었고, 또 다른 1예에서는 림프절 전이가 확인 되었다. 림프절 전이의 경우 진행성 위암을 동반하고 있었 으나, 림프절에 대한 면역화학검사에서는 침윤성 IPMN의 전이도 존재함이 확인되었다. 따라서 분지췌관형 IPMN이 라 하더라도 수술 전 검사에서 악성 혹은 침윤성암이 의심
되는 경우는 적극적으로 근치적 절제를 시행해야 할 것이 다. 또한 병리검사 결과 선종 1예, 경계성 종양 2예에서 주 췌관의 침범이 현미경적으로 확인되었다. 따라서 낭종적출 술과 같이 낭종만을 절제하는 술식은 주췌관에 현미경적인 침범이 있을 경우, 근치적 절제가 되지 못하므로 지양되어야 할 것이다.
수술 전 근치적 절제를 결정하기 위해서는 반드시 수술 전 검사를 통한 악성 및 침윤성암의 예측이 이루어져야 한 다. 이는 제한적 절제를 시행한 후 악성 및 침윤성암으로 확진되었을 때 및 근치적 절제를 시행한 후 비침윤성암, 특 히 양성종양으로 확진된 경우 등의 발생을 미연에 방지하 기 위해 필수적인 요소라 하겠다. 최근까지 많은 연구자들 이 이와 관련된 기준들을 제시하고 있으나, 임상적 경험과 차이를 보이는 경우가 많다. 이에 본 연구에서는 회귀분석 에서 유도된 점수제의 규칙을 이용하여 악성도 및 침윤도 예측공식을 각각 산출하였고
[악성도 예측 점수=23*(벽결절유무(0 또는 1))＋0.7*(낭종크 기(mm))]
[침윤도 예측 점수=3*(벽결절크기(mm))＋1*(낭종크기(mm))]
로 표시된다.
악성도 예측점수가 18점 이상인 경우 민감도, 특이도, 정 확도 81.8%, 53.8%, 57.1%로 악성을 예측할 수 있으며, 적극 적인 수술적 절제를 고려하여야 한다. 이는 벽결절이 있는 경우의 대부분에서 수술적 절제가 필요함을 의미하며, 벽 결절이 없는 경우라도 낭종의 크기가 25.7 mm 이상에서 악 성을 예측할 수 있어 최근 장 등이 제시하였던 낭종크기와 벽결절의 유무를 이용한 악성도의 예측 및 수술적 절제의 판단과 일정부분 일치하는 것으로 보인다.(5,20-23) 침윤도 예측점수의 경우 46점 이상에서 민감도, 특이도, 정확도 85.7%, 91.7%, 91.2%로 침윤성암을 예측하였으며, 이 경우 근치적 절제를 하여야 할 것으로 생각된다. 이를 위해서는 수술 전 검사 후 악성도 예측공식에서 악성종양 이 예상될 때 벽결절크기를 확인하는 것이 반드시 필요하 다. 벽결절이 없는 경우에서는 종양의 크기가 46 mm 이상 에서 침윤성암을 예측할 수 있다.
이상의 내용을 종합하여 볼 때, 수술 전 시행한 복부전산 화단층촬영 및 자기공명영상의 결과에서 낭종크기와 벽결 절크기 및 유무를 이용하여 악성도 및 침윤도를 예측할 수 있으며, 이에 따라 적합한 치료 방침을 결정해야 할 것이다.
결 론
수술적 절제와 추적관찰의 결정 및 근치적 술식과 제한 적 술식의 결정에는 많은 인자들이 고려되어야 한다. 이에 는 일반적인 수술위험도, 여명, 수술 후 삶의 질, 악성종양 으로의 발전 가능성 등 일반론적인 인자들 뿐 아니라, 본 연구에서 그 통계적 유의성이 검정되지 않은 인자들 중 상 당수도 포함되어 고려되어야 한다. 이는 추후 대상군의 크 기가 커져 모수적 검정이 가능하게 되었을 때 통계적으로 그 유의성을 다시 검정하여 총체적으로 고려하여야 할 것 이며 더 나아가 전향적 코호트연구 등을 통해 확인하여야 할 것이다. 하지만 IPMN이라는 질환 자체에 대한 연구가 진행중인 현재, 지금까지의 증례를 통해 가장 타당한 예측 모형을 산출함으로써 이를 바탕으로 분지췌관형 IPMN의 치료에 대한 방향을 제시한다는 데에 본 연구의 의의가 있 다고 하겠다.
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