대한소화기학회지 1999;33:580 - 586
18)
서 론
간세포암은 우리 나라 및 전세계적으로 발생 빈 도가 높고 예후가 나쁜 종양으로 알려져 있다. 종양
접수: 1997년 12월 23일, 승인: 1998년 7월 6일 연락처: 이수택, 561-182, 전북 전주시 덕진구 금암 2동 634-18
전북대학병원 내과학교실
Tel: (0652) 250-1676, Fax: (0652) 254-1609
을 조기에 발견하여 수술적으로 제거하는 것이 치 료에 있어서 가장 중요하며 제거가 불가능한 경우 경과가 매우 빨라 3개월에서 6개월 내에 대부분 사 망한다고 되어 있다.1
악성 종양의 자연퇴행(spontaneous regression)은 매우 드물게 나타나는 현상으로 그 기전이 정확히 알려져 있지 않고, 간세포암의 경우 매우 적은 수의 환자에서 자연퇴행이 보고되고 있다.2-10 한편 자연 퇴행된 간세포암이 다시 재발한 예는 국내외적으로
자연퇴행 후 재발한 간세포암 1예
전북대학교 의과대학 내과학교실
이승옥・임철수・이수택・김대곤・안득수
A Ca s e o f S p o n t a n e o u s R e g r e s s i o n a n d R e c u r r e n c e o f H e p a t o c e ll u la r Ca r c i n o m a
S e u n g Ok Le e , M.D., Ch e o l S u Li m , M.D., S o o Ta e k Le e , M.D., D a e Gh o n Ki m , M.D. a n d D e u k S o o Ah n , M.D.
Department of Internal Medicine, Chonbuk National University College of Medicine, Chonju, Korea
Spontaneous regression of cancer is a rare phenomenon which is seldom described in patients with hepatocellular carcinoma. A 62-year-old man was diagnosed as a hepatocellular carcinoma by abdo minal computerized tomography (CT) and the elevated serum alpha-fetoprotein (αFP) concentration.
He refused further evaluation involving biopsy and was treated with conventional drug, silymarin and ursodeoxycholic acid. In abdominal CT performed 2 months after initial diagnosis, tumor mass markedly regressed and serum αFP level was remarkably decreased, too. At the 6th month from the initial diagnosis, tumor subsequently regressed to near-normal state and αFP level was normalized Thereafter, he felt good and continued conventional medication. At the 21st month from the initia diagnosis, the 15th month after tumor regression, multiple liver masses were found on abdominal CT at different site from the initial tumor. However, serum αFP was within normal range. We performed transcatheter arterial chemoembolization three times. At present, 26 months after the initial diagnosis the patient is living well. (Kor J Gastroenterol 1999;33:580 - 586)
Key Words: Hepatocellular carcinoma, Spontaneous regression, Recurrence
이승옥 외 4인. 자연 퇴행 후 재발한 간세포암 1예 599
아직까지 보고된 바가 없다. 저자들은 방사선학적 검사와 혈청 alpha-fetoprotein (αFP)의 상승으로 진 단된 간세포암이 자연퇴행되었다가 다시 재발한 환 자 1예를 경험하였기에 고찰과 함께 보고하는 바이 다.
증 례
62세 남자가 1개월 전부터 발생한 우상복부의 경 한 통증과 간비대 촉지를 주소로 내원하였고 심한 피로감과 식욕 부진, 약간의 호흡 곤란을 호소하고 있었다. 환자는 10년 전 B형 간염 바이러스 보유자 로 판명되었으며, 하루에 소주 1병 정도로 음주를 많이 하였고 담배도 하루 1갑씩 피우고 있었다. 환 자에게 특별한 가족력은 없었다.
신체검진 소견에서 혈압, 맥박, 체온, 호흡 수 등 은 정상이었으며, 영양상태는 비교적 불량하였으나 의식은 명료하였다. 결막의 빈혈이나 공막의 황달은 없었으며 경부 림프절은 촉지되지 않았다. 흉부 진 찰에서 거미상 혈관종이 보인 외에 호흡음 및 심장 음은 정상이었다. 복부 진찰에서는 간이 4횡지 촉지 되었으며 단단하고 약간의 압통을 호소하였다. 사지, 배부 및 직장 수지검사에서 이상 소견은 없었다.
내원 당시 말초혈액검사 소견은 혈색소 11.5 g/
dL, 백혈구 10,000/mm3, 혈소판 115,000/mm3이었고, 일반 소변검사는 정상이고 대변의 잠혈반응은 음성 이었다. 혈청화학검사에서 단백질 7.3 g/dL, 알부민 3.8 g/dL, 글로불린 4 g/dL, 총빌리루빈 0.8 mg/dL, alkaline phosphatase 510 IU/L, AST 257 IU/L, ALT 115 IU/L, lactic dehydrogenase (LDH) 1,582 IU/L, 혈당 153 mg/dL이었고 전해질은 정상이었으며 pro- thrombin time은 70%이었다. HBsAg과 HBcAb IgG 는 양성이었고 HBsAb는 음성이었으며 HBeAg과 HBeAb는 모두 양성이었다. 혈청 αFP는 17,500 ng/mL (0-8.5 ng/mL)으로 증가되어 있었고 CA19-9 242.4 u/mL (0-60 u/mL), carcinoembryonic antigen (CEA) 5.7 ng/mL (0-3 ng/mL), CA125 106 u/mL (0-35 u/mL)으로 측정되었다.
흉부 X-ray검사에서 우측 폐상엽 부위와 폐문부 림프절에 석회화 병변을 보였다. 복부 초음파검사에
서 전체적으로 간실질의 음영이 거칠고 간좌엽이 우엽에 비해 상대적으로 비대해져 있으며 비장이 약간 커져 있는 등 간경변에 합당한 소견을 보였으 며, 간좌엽의 실질 내에 경계가 불분명한 미만성 음 영증가가 확인되었다. 99mTc-phytate를 이용한 간주 사검사에서 간좌엽에 불규칙한 모양의 냉결절(cold space occupying lesion)이 보여 간세포암을 시사하 였다. 복부 전산화단층촬영에서는 간경변 및 복수, 비장종대 외에 간좌엽을 거의 차지하는 미만성 침 윤형(diffuse infiltrative type)의 간세포암과 좌간문 맥의 침윤을 시사하는 소견을 보였다(Fig. 1).
환자에게 조직검사 및 경동맥 화학색전술 등 적 극적인 치료를 권유하였으나 거부하였고, 보존적인 치료만을 원하였다. 환자에게는 silymarin 250 mg, ursodeoxycholic acid 300 mg과 spironolactone, thia- zide 등 이뇨제가 투여되었다.
2개월 후 환자는 증상의 호전을 보였고, 복부 전 산화단층촬영으로 추적 검사하였는데 이전에 보였 던 간좌엽의 다발성 종괴들이 감소하는 소견을 보였
Fig. 1. CT-scan at the time of diagnosis of hepatocellular carcinoma. It shows findings compatible with cirrhosis:
serration of liver margin, spleen enlargement and small amount of fluid collection in both subphrenic spaces.
Diffuse ill-defined, slightly low attenuated mass replacing most of the left liver could be seen in precontrast scan.
After enhancement, the bulging mass shows poor enhan- cement and multiple intervening septae forming hetero- geneous texture (black arrows). There was a low density lesion in umbilical portion of left portal vein, suspicious thrombus or cancer invasion (white arrow).
600 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 33, No. 4, 1999
으며(Fig. 2), 혈청 αFP 검사에서 53.6 ng/mL으로 현저히 감소하였다.
간세포암 진단 5개월 후 검사한 혈청 αFP 검사에 서 10.1 ng/mL으로 더욱 감소하는 양상을 보였으며, 생화학적 검사에서 alkaline phosphatase, AST 및 ALT가 현저하게 감소하였다(Table 1). 진단 6개월 후 복부 전산화단층촬영에서 이전의 종괴는 대부분 사라지고 제4분절에 약간의 저음영(low density) 병 변이 보였으며, 혈청 αFP치가 2.1 ng/mL으로 정상 화되었다. 그 후 환자는 비교적 큰 불편감 없이 생활 하였으나 진단으로부터 1년되는 시기에는 우측 가 슴 부위에 대상포진이 발생하여 보존적 치료 후 호 전되기도 하였다.
간세포암 진단 19개월 후, 즉 간세포암이 퇴행된 것으로 평가한 뒤 13개월째 외래에서 진료 중 하지 부종, 복부팽만 및 호흡 곤란을 호소하여 다시 복부 전산화단층촬영을 시행하였다. 간좌엽의 병변은 여 전히 볼 수 없었으나, 간경변이 전보다 심해진 양상 이었고 간우엽에 동맥기에 조영증강되는 다발성 종 괴들이 발생하였다(Fig. 3A). 혈청 αFP검사에서 3.4 ng/mL으로 정상치를 보였으나 AST/ALT 비가 1 이
상으로 증가하였고, alkaline phosphatase도 증가하였 다. 환자를 설득하여 간동맥 혈관조영술을 시행하였 고, 간우엽에 다양한 크기의 다혈관성 종괴들(hyper- vascular staining mass)이 보여(Fig. 3B), 종괴로 가 는 동맥인 우간동맥의 anteroinferior branch와
Fig. 2. CT-scan at 2 months after initial diagnosis. Pre- vious mass of left lobe was significantly decreased in size, but focal hypodense lesion remained in medial segment of the left lobe (black arrow), and portal vein invasion sign remained too (white arrow).
Table 1. Changes in Laboratory Findings of the Patient
Laboratory finding\Time (months*) 0 2 5 6† 15 19 21 αFP (<8.5 ng/mL)
Alkaline phosphatase (96-284 IU/L) AST (5-40 IU/L)
ALT (5-35 IU/L)
Total bilirubin (0.2-1.0 mg/dL) Total protein (6.7-8.3 g/dL) Albumin (3.5-5.3 g/dL) Globulin (2.0-3.5 g/dL) Glucose (76-110 mg/dL)
Lactic dehydrogenase (218-472 IU/L) Prothrombin time (87-117%) Leukocyte (×103/mm3) Hemoglobin (g/dL) Platelet (×103/mm3)
17,500 510 257 115 0.8 7.3 3.8 4.0 153 1,582 70 10
11.5 115
53.6 - - - - - - - - - - - - -
10.3 290
41 43 0.8 8.0 4.3 4.1 106
- - - - -
- 2.1 226
42 39 0.5 6.7 3.8 3.1 - - - - -
- 253
79 149 0.6 5.9 3.7 2.1 - - - 5.1 12.9 94
3.4 408
66 53 1.1 6.8 3.9 3.0 155
- 69
- - -
1.6 359
36 26 0.6 6.8 3.7 3.1 - - 77
3.8 10.7 90
* months after initial diagnosis.
† time when tumour was regressed.
time of tumour recurrence.
Lee et al. A Case of Spontaneous Regression and Recurrence of Hepatocellular Carcinoma 601
superior branch에 선택적으로 도관 후 adriamycin 50 mg, mitomycin-C 10 mg 및 lipiodol 0.2 mL/kg을 혼합해서 주입 후 gelform particle을 이용하여 색전 술을 시행하였다. 색전술 후 시행한 혈관촬영에서 종양을 시사하는 병변이 관찰되지 않아 성공적으로 시술되었음을 확인하였다.
색전술 2주 후에 실시한 복부 전산화단층촬영에 서 우엽의 간종괴에는 lipiodol 흡수가 잘 되어 있었 으나(Fig. 4), 간좌엽 medial segment에 동맥기 조영 증강을 보이는 종괴가 보였다. 환자는 그 후 두 차례 의 경동맥 화학색전술을 추가로 시행받았고, 처음 간세포암 진단일로부터 26개월째 큰 불편감 없이 생 존 중이다.
Fig. 3. CT-scan and hepatic angiography at 21 months after initial diagnosis (15 months after tumor regression).
(A) CT-scan shows aggravation of cirrhosis as shrinkage of the liver, ascites and splenomegaly. Multiple nodular mass, 3 cm in largest diameter, could be seen in the right lobe which were enhanced in arterial phase (black arrows). (B) Hepatic angiography shows multiple, varia- ble sized hypervascular staining mass in the right lobe in celiac and hepatic phase (white arrows). In portal phase, filling defect of portal vein were not seen.
Fig. 4. CT-scan after transcatheter arterial chemoemboli- zation (TACE). Successful lipiodol uptake was seen in nodular mass of the right lobe (arrow).
602 대한소화기학회지 : 제 33 권 제 4 호 1999
고 찰
간세포암의 진단에 있어 복부 전산화단층촬영은 정확도가 90%에 달해 매우 적은 종양이나 isodense mass를 제외하고는 대부분 진단이 가능하며,11 혈청 αFP도 간세포암 진단의 중요한 지시자로 사용되고 있는데 정상인에서 15 ng/mL 이하이고, 만성 간염, 간경변 등 양성 질환에서도 400 ng/mL 정도까지 증 가할 수는 있으나 1,000 ng/mL 이상이면 간세포암 을 강력히 시사한다.12
본 환자는 다량의 음주와 흡연을 하는 만성 B형 간염 환자로서 간경변까지 진행되어 있어서 간세포 암의 발생 가능성이 매우 높았던 환자로, 복부 전산 화단층촬영에서 저명한 병변이 보였고 혈청 αFP이 17,500 ng/mL으로 증가되어 있어서 조직학적 검사 없이도 간세포암의 진단이 가능하였다. 환자의 진단 당시 CA19-9, CEA 및 CA125가 상승되어 있었는데 이들 종양지시자들은 간세포암에서 상승할 수 있는 것으로 알려져 있어서, CA19-9의 경우 54%, CEA는 15% 정도의 간세포암 환자에서 증가되고, 이 값들 이 aminotransferase, alkaline phosphatase, bilirubin 등과 양의 상관 관계를 가진다고 보고되었다.13 한편 CA125의 경우 간세포암 진단에 있어서 αFP에 비해 특이도가 떨어지기는 하나 민감도가 92% 정도로 α FP에 비해(58.8%, cutoff value 200 ng/mL) 높아서 screening 검사로 이용될 수 있다고 보고되었다.14
환자의 생화학검사에서 혈청 AST, ALT가 증가되 고, AST/ALT 비가 1 이상으로 증가되어 있었는데, 진행된 간세포암에서 혈청 AST, ALT의 상승을 보 이고 AST가 ALT보다 더 높은 경우 간세포암을 시 사하는 한 소견이며 병이 진행할수록 그 비가 증가 한다고 되어 있다.15 환자의 alkaline phosphatase는 현저한 상승을 보였는데, 간세포암의 경우 hepatic isoenzyme이 증가되는 것으로 알려져 있고, 간세포 암 발생에 대한 감시와 간경변과의 감별에 있어 중 요한 척도로 알려져 있다.16,17 본 환자의 alkaline phosphatase는 좌엽의 간세포암이 퇴행되었을 때 현 저한 감소를 보였다가 우엽에 간세포암이 재발하였 을 때 다시 증가하는 양상을 보여 상관 관계가 밀접
함을 시사하였다. 한편 본 환자에서 혈청 LDH도 증 가되어 있었는데, 간세포암에서 혈청 LDH가 증가 될 수 있는 것으로 알려져 있으며, 혈청 LDH가 상 승된 간세포암은 낮은 분화도와 관련이 있고 매우 악성이며 빠른 성장을 보일 수 있다고 보고되었다.18 악성 종양의 자연퇴행은 매우 드물어서 6-10만 명 의 환자당 1명꼴로 발생되고 1년에 20예 정도가 보 고되고 있는 실정이다.3 간세포암의 경우 자연퇴행 은 매우 드물어서 세계적으로 20예 이하가 발표되었 으며 자연퇴행 후 재발한 예는 아직 보고된 바가 없 는 실정이다.
악성 종양의 자연퇴행 기전에 관하여는 아직 정 확히 밝혀진 기전이 없으며, 그 발생이 매우 드물고 개인적인 증례 보고에 그치고 있기 때문에 연구에 어려움이 있다. 현재 제시되는 자연퇴행의 기전으로 는 호르몬의 영향, 종양 성장에 관여한 환경적 인자 의 소실, 종양 내 산소와 영양소의 선택적 결핍, 일 반적인 약물(conventional medicine)의 사용, 숙주의 반응을 변화시키는 미상의 면역학적 기전 등이 제시 되고 있다.2,3
간세포암의 경우 혈관촬영(angiography),4 수술에 의한 손상(operation trauma),5 종괴의 빠른 성장6 등 이 oxygen-sensitive malignancy의 허혈(ischemia)과 괴사(necrosis)를 일으킬 수 있다고 보고되었고, 그 외에도 수혈 또는 병발 감염(intercurrent infection)이 자연퇴행에 관여할 수 있다고 보고되고 있다.5-8 한 편 간경변에 의한 허혈과 술 및 담배의 중단이 간세 포암의 자연퇴행에 기여한다고 보고하고 silymarin 의 다량 투여도 권장한 연구도 있었다.9 간세포암의 자연퇴행이 unconventional herbal medicine의 효과 로 생각하고 다른 간세포암 환자에 적용하려 하였으 나 실패한 연구도 있었으며,7,10 anabolic steroid를 사 용하던 여자 환자에 발생한 간세포암이 steroid 중단 후 자연퇴행되어 testosterone 감소에 기인한 것으로 설명한 연구도 있었다.19 Testosterone은 말초 조직에 서 estradiol로 전환(conversion)되고 estrogen/testos- terone 비율의 증가가 간세포암 발생과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.20
본 환자는 간세포암 진단 후 추적 관찰한 복부 전 산화단층촬영에서 종괴의 감소가 명백하였으며 α
이승옥 외 4인. 자연 퇴행 후 재발한 간세포암 1예 603
FP, alkaline phosphatase, AST, ALT, 감소 및 AST, ALT 비의 감소가 동반되어 자연퇴행이 진행되고 있음을 시사하였고, 진단 후 6개월에는 종괴를 거의 볼 수 없고 αFP가 정상화되어 간세포암이 자연퇴행 되었다고 판단할 수 있었다. 본 환자의 경우 자연퇴 행의 원인은 정확히 알 수 없으나, 고려할 수 있는 요인들로는 간세포암 진단 후 술과 담배의 중단, 일 반적인 약물인 silymarin, ursodeoxycholic acid 등의 복용, 간경변이 같이 동반되어 있고 종괴가 크기가 커서 허혈이 초래되었을 가능성 등을 들 수 있겠다.
환자는 간세포암이 자연퇴행된 후 비교적 잘 지 내다가 간의 다른 부위에 종괴가 다시 발생하였는 데, 복부 전산화단층촬영에서 동맥기에 조영증강되 는 전형적인 간세포암 소견을 보이고 간동맥조영술 에서도 다혈관성 종괴를 보여 간세포암의 재발을 시 사하였다. 생화학적 검사에서 AST/ALT비가 다시 1 이상으로 증가하였고, alkaline phosphatase도 다시 증가된 소견을 보였다. 한편 αFP 값은 정상을 보여 간세포암 재발과 맞지 않는 소견을 보였다. 이 환자 에 있어서 간세포암 재발의 원인 역시 정확히 알 수 없으나, 기저질환인 간경변의 악화, HBsAg 양성의 지속 등으로 인해 간세포암 발생의 위험도가 계속 높은 상태에서 새로운 종양이 발생한 것으로 보인 다.
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