괴사근막염과 독성쇼크증후군 인하대학교 의과대학 내과학교실

괴사근막염과 독성쇼크증후군

인하대학교 의과대학 내과학교실

이 진 수

괴사근막염(Necrotizing fascitis)은 빠른 염증의 진행 과 피부, 피하조직과 근막의 괴사를 특징으로 하는 치명 적인 질환이다. 기원전 5세기 Hippocrates는 괴사근막염 을 단독의 합병증으로 기술한 바 있으며, 18세기 영국 해군 의 외과의들은 hospital gangrene이라고 하였고, 1883년 Fournier가 생식기와 서혜부에 발생한 괴사근막염을 보

고하였다^{1, 2)}. 1952년 Wilson은 근막의 괴사를 임상 특징

으로 하는 일련의 질환을 조직소견에 근거한 괴사근막 염(necrotizing fasciitis)이라는 진단명으로 제안하였다³. 괴사근막염은 전신증상을 보이는 위중한 질병으로, 연조직 감염성 응급질환의 중요한 원인이다. 이에 괴사 근막염은 초기에 적절히 진단하고 수술을 포함한 적극적인 치료가 중요하다. 중요한 원인균인 group A β- hemolytic streptococcus (GAS, Streptococcus pyo- genes)에 의한 괴사근막염의 약 반수에서 독성쇼크증후 군(Streptococcal Toxic Shock Syndrome, Strep TSS) 이 동반되며, 이로 인해 쇼크와 다장기 부전이 발생하고 높은 사망률을 초래한다⁴. 이번 강좌는 group A β- hemolytic streptococci에 의한 괴사근막염과 Strep TSS 을 중심으로 고찰해보도록 한다.

1. 병원체

괴사근막염은 원인균에 따라 Type 1, 2, 3 괴사근막 염으로 구분하기도 한다⁵. Type 1 괴사근막염은 호기성 과 혐기성균의 혼합감염에 의한 경우로 group A β- hemolytic streptococci, Staphylococcus aureus, enter- ococci, Escherichia coli, Peptostreptococcus species, Clostridium과 Bacteroides species 등이 원인균이다. 대 부분 수술 후, 관통상, 화상을 입은 경우 등의 외상 후에 발생하며, 당뇨나 말초혈관질환을 가진 경우에 흔하다.

혼합 감염은 특히 ① 장과 관련된 수술이나 복부관통외 상, ② 욕창궤양이나 항문주위 농양, ③ 정맥 주사 남용 자의 정맥주사부위, ④ 큰어귀샘 농양, 음문질 감염과 관

련되어 발생할 때 의심할 수 있다⁶⁾. Type 2 괴사근막염 은 group A β-hemolytic streptococci에 의해 발생하며 대개 사지를 침범한다. Type 3 괴사근막염은 Vibrio vulnificus 감염에 의한 경우이다.

Fournier‘s gangrene은 음낭, 음경이나 음문을 침범하 는 괴사성연조직 감염으로, 대부분 항문주위나 복막뒤감 염에의해 발생해 근막층을 따라 생식기로 퍼지게된다.

요로감염, 생식기 부근의 외상 등이 유발인자가 될 수 있다. 대부분 호기성과 혐기성 균의 혼합감염에 의한다.

어패류를 생식하거나 상처 부위가 오염된 바다물, 갯벌 등에 노출된 후 특히 만성간질환 환자나 알코올 중독 환 자 등에서 발생하는 경우는 Vibrio vulnificus감염을 의 심할 수 있다. 담수에 노출된 후 발생하는 괴사근막염의 경우 Aeromonas hydrophila에 의한 감염을 고려해야한다.

2. 역학

북미와 유럽에서 1980～90년대에 GAS에 의한 괴사 근막염의 발생의 증가가 보고되었다^7,8. 괴사근막염의 발 생과 관련된 균주의 증가가 괴사근막염의 재출현의 원 인으로 제시되는데, M1, M3 표면단백질의 발현률과 GAS감염 발생 간의 관련성이 확인되었다. 캐나다 온타 리오에서 인구집단을 대상으로 시행한 전향적인 감시연 구에서 GAS에 의한 괴사근막염의 발생이 1991년 인구 10만명당 0.085에서 0.40명으로 증가를 보고하였으며, 일부 M3 형의 증가와 관련된 것으로 생각된다⁹⁾. 보고된 환자의 약 반수에서 독성쇼크증후군이 동반되었다. 하지 만 실제로 괴사근막염의 발생이 증가된 것인지 당시 병 에 대한 관심의 증가로 인한 보고의 증가에 기인한 것인 지 의문을 제기하는 연구자도 있다¹⁰⁾. 국내 발생상황에 대한 역학 자료는 부족한 상황이다. 사망률은 20 ～60%

로 치명적인 결과를 보인다. 노인, 당뇨, 비만, 영양실조 등이 동반될 때 예후가 나쁘다^{9, 11)}. 진단과 치료가 늦어 지면 사망률이 높아지는데 적절한 치료 여부에 따라 사

망률을 12%정도 감소시킨다는 보고가있다^{12, 13)}. 3. 위험 요인

괴사근막염을 호발하는 조건은 다음과 같다^{5, 14)}; 알코 홀 중독, 말초혈관질환, 간질환, 신결석, 신부전, 감돈 헤 르니아, 치아감염, 사슬알균 인두염, 정맥주사 남용자, 노인, 비만, 흡연, 면역저하, 당뇨, 암환자 등이다. 피부에 상처가 생기는 경우 발생위험이 높아지는데 주사침 자 상, 곤충에 물리거나 화상, 열상, 피부조직 검사, 둔기외 상, 압박성궤양, 직창자주위농양, 건선, 만성피부감염, 대 상포진, 피부 농양, 만성정맥하지궤양 등이 가능하다.

NSAID의 사용이 괴사근막염 발생 위험요소로 언급되 었으나 인과 관계는 아직 명확하지 않다¹⁵⁾. GAS에 의한 괴사근막염은 건강한 젊은 성인에서도 발생하며, 약 50%는 위험인자가 없는 사람에서 발생할 수 있다. 이전 에 사슬알균에 노출되지 않아 보호항체를 획득하지 못 한 것이 원인일 수 있다.

4. 발병기전

원인균이 피부의 손상받은 부분으로 직접 침입하거 나, 사슬알균인두염, 장누공, 신결석 등의 다른 부위에 감염된 후 혈행성으로 피하밑층에 침입하면서 발병하게 된다¹⁰⁾. 면역저하, 고혈당과 같은 상황은 세균의 증식을 용이하게 하고, 증식된 세균에서 분비된 독소나 효소 (hyaluronidase, collagenase, streptokinase, lipase 등)는 조직의 파괴와 세균의 전파를 일으킨다. 피부조직의 괴 사는 시간당 2.5센티미터 정도까지 진행할 수 있다. 하지 만 이러한 변화는 피부보다는 주로 피하밑층과 근막에 서 일어나므로 쉽게 보이지 않는다⁵⁾.

세균이 피하밑층에서 급격히 증식해 혈관, 임파선을 침범하면 혈관수축과 혈전을 유발한다¹⁶⁾. 피부 밑의 근 막은 원래 혈액공급이 부족한 상태이기에 균에 의해 일 어난 저산소혈증에 취악하며, 면역이 억제되어 다형핵백 혈구의 기능이 저하된다. 또한 염증부위로 항균제의 침 투가 억제된다. 초기 병변의 조직소견은 세균이나 염증 세포의 침윤은 없이 표피유리질괴사지방층의 부종, 출혈 이 보이고, 이후 많은 수의 다형핵백혈구가 진피, 피하 지방층, 근막 등에 침윤하며 세균이 관찰된다. 피하조직 과 근막에 심한 염증과 응고괴사가 일어나며 혈관염과 피부 부속기관의 괴사가 동반된다. 이 시기에 신경의 괴 사로 인해 통증을 느끼지 못해 무감각하게 된다. 혈관의

괴사용해와 혈전형성에 의한 피부허혈로 물집이 형성되 며, 봉와직염, 단독 등의 질환과 감별에 중요한 소견이다.

Streptococci는 SPE-A, B 등의 streptococcal pyo- genic exotoxins (SPEs)을 분비하며, 독소는 혈관내피세 포에 손상을 주어 부종을 유발한다. 또한 CD4 T세포의 활성화가 일어나고 보체계와 응고인자들을 활성화시켜 쇼크와 다장기부전을 유발한다. GAS의 독력에는 세포 표면단백질인 M protein type 1, 3도 관여하는데, 호중구 탐식작용을 방해하고 몸의 염증반응을 활성화 시키는 역할을 한다¹⁷⁾. GAS는 exotoxin A, streptolysin O, 초항 원 등을 분비해 TNF-a, interleukin-1, 6을 증가시켜 조 직의 괴사를 촉진한다.

5. 임상소견

발병 초기에는 독감 같은 증상, 설사, 구갈, 위장관 증 상 등이 나타날 수 있다^{5, 10)}. 피부병변 변화는 원인 발생 이후 일주일 이내에 나타한다. 피부병변은 붉고 압통이 있으며, 부종이 심하고 국소통증과 발열이 동반된다. 피 부 병변의 경계가 불명확하며, 환자는 병변의 외관에 비 해 매우 심한 통증을 호소하게 되는데, 이런 경우 괴사 근막염의 진단을 의심해야한다. 사지에 가장 많이 발생 하지만, 서혜부나 생식기, 머리, 목, 가슴, 복부 등 어디라 도 일어 날수 있다. 피부의 홍반은 점차 넓게 퍼지며 심 한 부종이 발생한다. 피부는 수일이내에 붉은 색에서 짙 은 보라색이나 회청색으로 변하게 되고 물집이 동반된 다. 초기에 물집은 맑은 체액으로 차있지만 곧 출혈성 물집 으로 변한다. 물집은 정상으로 보이는 피부에도 발생할 수 있다. 근막과 지방층에 괴사가 일어나면 장액 또는 출혈성인 회색의 악취가나는 체액, 즉 dishwater pus가 생긴다¹⁸⁾.

점차 피부괴사가 진행되고 탈락이 일어나지만 대게 병 변 아래 부위의 근육에 이상소견은 발생하지 않는다. 근막 의 괴사는 피부에서 보이는 것 보다 더 큰 부위에서 일어 나게된다. 4～5일 이내에 괴사가 진행되면 피하조직은 나 무처럼 단단한 느낌이 되며 자색의 피부는 무통의 궤양이 생긴다. 병변부위의 피하신경이 파괴되면서 무감각증으 로 더 이상 통증을 느끼지 못한다. 독소가 혈액으로 들 어가고, 세균혈증에 의해 패혈증으로 진행하거나 Strep TSS이 동반되면, 고열, 오한, 저혈압, 다장기부전과 같 은 전신증상이 발생한다. 간, 폐, 비장 등에 전이성 농양 이 형성되기도 한다. 치료하지 않으면 대부분 사망한다.

6. 진단

괴사근막염의 임상 처치 중 가장 중요하고도 어려운 부분이 진단이다. 임상경과 진행이 빠르기에 신속한 진 단과 치료가 병으로 인한 사망을 줄이는데 중요한데, 환 자를 처음 진찰할 당시 괴사근막염의 특징적인 증상이 나타나지 않아 진단하지 못할 수 있다. 괴사근막염의 진 단은 임상소견을 기본으로 한다. 괴사근막염의 소견이 모두 나타나기 이전인 초기에 이와 유사한 여러 질환의 감별이 필요하다. 봉와직염, 단독, 정맥염, 관절염, 심부 정맥혈전증, 좌골신경통, 바이러스 감염증, 외상성 무릎 삼출, 윤활막염 등을 감별해야 한다¹¹⁾. 일부 연구에서 괴 사근막염 환자가 내원시 35%에서 다른 병으로 진단받 아, 초기에 올바른 진단을 하는 것이 어려움을 알 수 있 다¹⁹⁾.

괴사근막염을 의심할 수 있는 임상소견은 빠르게 진 행하는 부종(관찰되는 피부병변보다 부종의 범위가 더 큼), 병변 부위 피부조직의 무감각증, 피부외견에 비해 심한 통증, 수포형성, 발열, 빈맥이나 저혈압 등의 전신 증상, 독성쇼크증후군 증상, 의식상태 변화, 가스를 생성 하는 균인 경우 촉진상 비빔소리(crepitation) 등이다⁶⁾. 수포는 정상적으로 보이는 피부에도 발생할 수 있다. 처 음에는 맑은 액체로 차있으나 빠르게 푸른색이나 적갈 색으로 변하다. 일단 수포가 발생하면 이미 심부조직의 괴사가 광범위하게 진행된 것을 시사한다. 물집은 진단 에 중요한 소견이지만, 자체만으로 감별이 어려운데 단 독, 봉와직염, scaled skin syndrome, 파종혈관내응고, 전격자색반이나 다른 피부질환 등에서도 나타날 수 있 기 때문이다. 촉진시에 피하조직이 나무처럼 단단하게 만져져 근막층과 근육층을 구분할 수 없다. 반면 봉와직 염이나 단독에서는 피하조직이 만져지고 유연한 느낌이 든다⁵⁾.

검사실 검사, 조직병리소견, 방사선검사 등이 괴사근 막염의 진단에 도움이 될 수 있다. 검사 결과로는 빈혈, 백혈구증가증, ESR 증가, creatinine kinase 증가 등 이 다. 지방층의 괴사로 인해 저칼슘혈증이 나타난다. 혈액 배양이나 조직의 그람염색과 배양이 원인균을 찾고 항 균제를 선택하는데 도움이 된다. 방사선검사는 조직 감 염의 정도를 파악하는데 도움이 된다. 단순방사선 검사 는 가스를 확인함으로써 복합감염에 동반된 혐기성감염 이나 Clostridium 감염을 의심할 수 있다¹⁰⁾. CT나 MRI

검사는 조직염증의 정도를 파악하는데 도움이 되며, MRI가 정상조직과 병변을 구분하는데 뛰어나지만 예민 도가 높아 심부조직의 침범여부를 과장하여 평가할 수 있어 봉와직염이나 염증과 감별하지 못할 수 있다²⁰⁾.

수술적검사로 근막을 직접 확인하는 것은 가장 신속 히 진단할 수 있는 방법인 동시에 치료이기도 하다. 근 막층 사이에 농이나 괴사된 조직이 보이거나 근막층이 쉽게 박리되는 소견은 괴사근막염을 시사한다. 일부에서 펀치생검과 동결절편으로 진단할 것을 제시한바 있지만 조직이 적절히 얻어지지 않을 경우 위음성 진단의 가능 성이 있어 주의가 필요하다¹³⁾. 미세침흡인은 감염의 정도를 파악하는데 적합하지 않으며, 민감도도 높지 않다.

7. 치료

괴사근막염 치료의 근간은 수술적 죽은조직제거술, 정맥항균제치료와 지지요법이다. 수술적 치료는 괴사근 막염의 가장 중요한 치료 방법으로, 환자의 진료에 초기 부터 외과의가 함께하는 것이 중요하다. 병이 진행하면 서 독성이나 병변이 주요 신체부위로 퍼지게 되면 수술 적 치료의 시기를 놓칠 수 있기 때문이다. 환자가 전신 독성이나 확연한 괴사근막염의 증상을 보일때는 수술적 죽은조직제거술이 늦었을 수 있다. 초기에 정확한 진단 을 위해 피부 절개를 작은 부분에서 시행하여 근육, 근 막을 확인하고 그람염색, 배양검사를 시행하는 것을 고 려할 수 있다²¹⁾. 일부 초기에 발견된 경우 적극적인 치료 를 통하여 불필요한 수술을 피할 수 있다²²⁾. 적극적인 수 술은 다음과 같은 경우에 반드시 고려한다⁶⁾. 첫째, 적절 한 항균제를 사용함에도 치료 반응이 없을 때이며, 이때 발열, 전신 독성, 병변의 진행 여부 등을 평가한다. 둘째, 항균제 치료에도 심한 전신독성, 발열, 저혈압, 피부감염 이 진행 될 때, 셋째, 피부괴사를 보이고 쉽게 절개될 수 있는 병변인 경우, 넷째, 괴사를 시사하는 부위에 가스가 발견된 경우 등이다. 수술시에 광범위한 수술적 죽은조 직제거술과 근막절개술을 해야하며 필요에 따라 여러 차례에 걸친 수술을 한다. 감염이 해결된 후 피부나 근 육의 이식이 필요할 수 있고, 감염이 심한 경우 사지 절 단을 할 수도있다. Founier's gangren의 경우 결장창냄 술나 요로전환술 등이 경우에 따라 필요하다.

항균제 치료는 원인균에 맞추어 적절한 용량을 투여 해야 한다(표 1)⁶⁾. Type 1 괴사근막염은 호기성과 혐기 성 균을 치료할 수 있는 광범위 항균제 사용이 필요하다.

First‐line antimicriobial

agents Adult dosage Severe penicillin

hypersensitivity Mixed infection

Ampicillin‐sulbactam 1.5～3.0 g q 6～8 h iv Clindamycin or or piperacillin‐tazobactam 3.37 g every 6～8 h iv metronidazole with plus clindamycin 600～900 mg/kg every 8h iv an aminoglycoside plus ciprofloxacin 400 mg every 12 h iv or fluoroquinolone Imipenem/cilastin 1 g every 6‐8h iv

Meropenem 1 g every 8 h iv Ertapenem 1g every day iv Cefotaxime 2g every 6 h iv

plus metronidazole 500 mg every 6 h iv or clindamycin 600～900 mg/kg every 8h iv Streptococcus infection

Penicillin 2-4 MU every 4-6 h iv Vancomycin, linezolid, plus clindamycin 600～900 mg/kg every 8h iv quinupristin/dalfopristin S. aureus infection

Nafcillin 1～2g every 4 h iv Vancomycin, linezolid, Oxacillin 1～2 g every 4 h iv quinupristin/dalfopristin Cefazolin 1 g every 8 h iv

Vacomycin

(for resistant strain) 30 mg/kg/day in 2 divided iv Clindamycin 600～900 mg/kg every 8h iv Clostridium infection

Clindamycin 600～900 mg/kg every 8h iv Penicillin 2-4 MU every 4-6 h iv

Table 1. Treatment of necrotizing infections of the skin, fascia, and muscle⁶⁾

GAS에 의한 괴사근막염은 clindamycin과 penicillin을 병 용 투여하도록 한다. 마우스 모델연구에서 clindamycin 치료군이 penicilln치료군보다 생존률이 우수하였다²³. Clindamycin은 penicillin에 비해 몇 가지 장점이 다음과 같이 제시되었다^{24, 25)}. 세균이 제자리성장기에서 페니실 린결합단백질(PBP)의 발현이 감소되어 penicillin 치료 효과가 감소하는데, clindamycin의 작용은 균의 접종량, 성장단계 등에 영향을 받지 않는다. Clindamycin은 독소 생성과 M 단백의 생성을 막고, 세포막 생성의 제어물질 의 생산을 억제하며, 항생제후효과가 길게 유지된다. 하 지만, 일부에서 clindamycin 내성 GAS가 원인균일 수 있 어 penicillin을 병용 투여하는 것이 바람직한다²⁶⁾. 고압 산소치료(Hyperbaric oxygen therapy)는 일부 환자를

대상으로 시행한 연구에서 긍정적인 결과를 보였으나, 아직 일반적 치료로 권장하기에는 연구가 부족한 상황 이다²⁷⁾. 하지만 수술후의 보조적 치료로 고려해 볼 수 있 을 것이다. (면역글로불린 치료 등은 사슬알균 독성쇼크 증후군 치료편 참고)

8. 예후

괴사근막염으로 인한 사망률은 29～76%까지 보고되 고있다²⁸⁾. 나쁜 예후인자로는 진단과 치료 특히 수술적 인 시술이 지연되었을 때가 가장 중요하며, 이외에 50세 이상의 연령, 당뇨, 말초혈관질환, 다른 전신질환, 영양 결핍, 몸통을 침범하였을 경우 등이다.

사슬알균 독성쇼크 증후군 (Streptococcal Toxic shock syndrome)

사슬알균 독성쇼크증후군(Streptococcal toxic shock syndrome, Strep TSS)은 group A stretpcoccus (Strept- ococcau pyogenes, GAS)에 의한 침습성 또는 비침습성 감염에 동반되어 갑작스럽게 발생하는 쇼크와 장기부전 을 특징으로하는 치명적인 질환이다²⁹⁾. Strep TSS는 신 체 어느 부위의 감염에서도 발생 가능하지만 피부감염 에서 가장 흔히 발생한다³⁰⁾. 괴사성 근막염 환자의 약 반 수에서, 침습성 감염환자의 약 1/3에서 독수충격증후군 이 동반된다⁴⁾.

1. 역학

1980년대 침습성 GAS감염과 쇼크, 다장기부전이 동 반되는 질병의 발생이 보고되었고, Strep TSS으로 정의 되었다²⁹⁾. 이런 질병 양상의 변화는 GAS의 독력의 변화 와 관련된 것으로 생각된다²⁵⁾. 미국에서 매년 인구 10만 명당 1～5명의 환자발생이 보고되고 있으며, 대부분 산 발적인 발생이다³¹⁾. TSS을 동반하는 GAS의 침습성 감 염증이 북미와 유럽에서 발생의 증가가 보고된바 있고, GAS에 의한 침습성 감염증의 약 1/3에서 TSS이 발생 한다⁷⁾. Strep TSS은 어떤 연령이나 면역상태에 관계없 이 발생할 수 있으며, 일부연구에서 당뇨나 알코올중독 등이 관련이 있는 것으로 보고되었다. GAS 감염 위험인 자로는 외상, 혈종, 타박상, 수술, 수두나 인플루엔자 등 의 바이러스 감염 등이 관련된다. GAS 감염은 대게 산 발적으로 일어나며, 유행이 일어나지는 않지만 일부 요 양원과 같은 폐쇄된 집단에서 유행이 보고된 바 있다³¹⁾. 몇 가지 요소가 Strep TSS의 발생과 관련된다. 수두 나 인플루엔자와 같은 바이러스 감염으로 점막 손상을 입고, GAS의 집락화가 촉진되며, 이로 인해 심부조직 감염이 일어날 수 있다. 또한, 이런 바이러스 감염은 면 역시스템을 ‘prime’하는 역할을 함으로써 시토카인분비 를 활성화 시키는 작용을 할 수 있다³²⁾. 가장 흔한 균의 침입부위는 피부, 인두, 점막과 질이다²⁷⁾. 화상, 수술적 치료, 열상, 압박궤양, 정맥주사 남용자, 교합, 출산 등이 균의 침입부위로 작용한다. 약 50%에서는 균의 침입부 위를 찾을 수 없는데, 둔기 외상, 혈종, 관절 삼출, 근육 염좌 등이 흔해 선행된다.

2. 병인

Strep TSS은 초항원(superantigen)으로 작용하는 독 소에 의해 발생한다. 초항원은 일반적인 항원-항체 면역 반응을 통해 작동하지 않고 직접 면역시스템을 활성화 시켜 한번에 많은 양의 면역 시토카인이 분비되고 독성 쇼크증후군의 증상을 유발하게 된다³³⁾. 분비된 시토카인 은 혈관부종, 조직 손상, 쇼크, 다장기 부전 등을 일으키 며, 이중 TNF가 가장 중요한 역할을 한다³⁴⁾.

연쇄구균의 M 단백질은 TSS의 발생기전에 있어 중 요한 독력인자의 하나이다. M 단백질은 숙주의 면역반 응을 유발하는 효과와 항탐식작용을 가지고 있는데. 최 근 들어 TSS의 병인에 중요한 역할을 하는 것으로 보고 되었다³⁵. 균의 표면에서 분리된 M 단백질이 혈액의 섬 유소원(fibrinogen)과 결합한 후 혈관내에 남아있는 다 형핵백혈구세포의 섬유소원 수용체에 결합해 독성 산소 대사물나 단백질분해효소, 해당효소를 분비해 혈관내피 세포에 손상을 주어 결국 말단장기에 피해를 일으킨다³⁶⁾.

최근까지 11개의 S. pyonenes 초항원 유전자가 보고 되었다(speA, spec, speG, speH, speI, speJ, speK, speL, speM, ssa, smeZ)³³⁾. 초항원은 일반적인 항원-항체 면역 반응을 통해 작동하지 않고 항원전달세포의 MHC class II complex와 T-cell 수용체의 V-β 부분에 모두 결합하 게 되어 T 림프구를 증식, 활성화 시키며, 단핵구에 작 용하여 결과적으로 많은 양의 면역 시토카인을 분비시 킨다. 초항원은 세포독성, 발열원성, 내독소의 치사효과 를 강화시키는 역할도 한다.

이외에 Streptolysin O, cystein protease로 작용하는 SPEB 등도 염증 시토카인 분비를 증가시킨다. 시토카인 분비증가 없이 작용하는 기전도 있는데, cystein protease 는 bradykinin을 활성화시켜 혈관확장을 유발시킨다.

GAS의 M1, M3형이 침습성 감염과 관련되며 M 단백질 이나 발열성 외독소에 대한 항체의 유무와 V-β 수용체 와 같은 숙주 세포표지자의 발현 여부에 따라 Strep TSS의 발생이 영향을 받게된다²⁵⁾.

3. 임상양상

초기 증상은 원발 감염병소에 따라 다를 수 있다²⁷⁾. 약 20%의 환자는 독감과 유사한 증상을 보여 발열, 오 한, 근육통, 오심, 구토, 설사 등의 증상으로 내원하며, 이 런 경우 외상이나 연쇄구균 감염 소견이 동반되어 나타

Staphylococcal toxic shock syndrome Streptococcal toxic shock syndrome Fever

Hypotension

Diffuse macular rash with subsequent desquamation Three of the following organ system involvement

Liver Blood

Renal mucous membranes Gastrointestinal

Musculoskeletal Central nervous system Laboratory criteria

negative serology for measles, leptospirosis, RMSF negative results for blood, throat, CSF cultures ㅖrobable; 5 clinical findings

Confirmed; 6 clinical findings + desquamation

Isolation of group A streptococci from:

A sterile site for a definite case A nonsterile site for a probable case Hypotension

Two of the following symptoms;

Renal dysfunction Liver involvement Erythematous macular rash Coagulopathy

Soft tissue necrosis ARDS

Table 2. Diagnostic criteria for staphylococcal and streptococcal toxic shock syndrome

날 수 있고, 안구내염, 간주위염, 복막염, 심근염, 분만후 감염 등에서 발생한다³⁷⁾. 괴사근막염이나 자궁내감염과 같은 심부조직 감염 환자에서 가장 흔한 초기 증상은 국 소부위나 조금 더 광범위한 부위의 통증인데, 처음 12～

24시간 동안에는 국소감염 소견(피부 병변 등)이 나타나 지 않으며, 갑작스럽게 심한 증상이 발생한다. 통증은 점 점 심해지는 양상으로 진행하고, 주로 사지에 발생하지 만 복막염, 골반염, 폐렴, 급성심근경색, 담낭염, 심장막 염과 유사한 양상을 보일 수있다. 드물지만 소아에서는 사슬알균 인두염 후에 발생할 수 있다. 발열은 가장 흔 한 증상이이며, 약 10%의 심한 쇼크 환자에서 저체온증 이 나타난다³⁰⁾. 혼돈, 혼수 등이 약 55%에서 나타난다.

성홍열모양홍반은 약 10%정도에서만 발생한다. 병이 진 행하면서 빈맥, 빠른 호흡, 발열이 지속되며 괴사근막염 환자의 통증이 심해진다. 많은 환자들이 이 시기에 응급 실에 내원하게되며, 특징적인 증상이 나타나기 전으로 진단을 하지 못할 수 있다. 이에 고열과 통증을 호소하 는 환자는 한번쯤 심부조직감염을 의심해야겠고, 필요한 경우 혈액검사, CT나 MRI등을 촬영하도록 한다. 이후 쇼크와 다장기부전이 갑작스럽게 발생한다. 많은 환자가 내원시에 심한 쇼크를 보이지만, 약 50%의 환자는 내원 시에 정상 혈압이었다가 이후 수시간 안에 저혈압이 발 생하며, 치료에도 불구하고 수시간 동안 지속된다. 임상

적인 괴사근막염의 증거는 전체 경과에서 볼 때 늦게 나 타나는 소견이며, 흔히 저혈압 이후에 발생한다. 피부병 변이 24시간 안에 홍반에서 자색 물집으로 진행할 수 있 다. 신기능 부전이 80%정도에서 나타나는데, 초기에 쇼 크가 발생하기 전에 발생할 수 있다²⁵⁾. 급성호흡곤란증 후군은 약 55%에서 저혈압 후 발생한다. 세균혈증은 약 60%에서 발생한다. 사망률은 30%～70%까지 보고된다.

4. 검사실 소견

백혈구 증가증, 혈청 크레아티닌의 증가, 미오글로빈 뇨, 혈색소뇨, 저알부민혈증, 저칼슘혈증, 대사성산혈증 등의 이상 소견이 나타난다³⁰⁾. 약 60%정도에서 혈액배 양검사 양성이다. 혈청 creatinine kinase 농도의 증가는 괴사근막염이나 근육염을 의심하게 하는 소견이다.

ARDS가 흔히(55%) 발생하므로 동맥혈가스검사 등의 검사가 필요하다. 약 40～50%에서 신기능 부전이 초기 에 저혈압보다 먼저 발생하므로 포도상구균 독성쇼크증 후군이나 다른 감염에 의한 쇼크와 감별하는데 도움이 될 수 있다³⁰⁾.

5. 진단

Strep TSS은 지역사회감염 환자에서 쇼크를 보이는 모든 환자에서 의심해보아야 한다. 최근의 외상력, 심한

틍증, 발열 등은 Strep TSS를 시사하는 소견이 될 수 있 다. 미국 CDC에서 제시한 진단 지침은 표2와 같다³⁸⁾. Staphylococcal toxic shock syndrome, 그람음성균 패혈 증, 홍반열, 급성 수막알균혈증, 폐구균 폐렴, 렙토스피 라병, 열사병 등이 흔히 감별되어야하는 질환이다.

6. 치료

패혈증의 합병증 치료, 적극적인 수술적 치료, 원인 감염에 대한 항균제 투여가 치료의 주축이 된다. 혈압을 유지하기 위해서 다량의 수액공급(10～20 L/day)이 필 요하며 필요에 따라 norepinephrine, dopamine 등의 혈 압상승제를 사용하도록 한다. 적극적인 모니터링을 시행 하고, GAS에 의해 분비하는 용혈소(hemolysin)에 의해 적혈구가 파괴되므로 적혈구용적율 등을 확인하도록 하 며, 필요시에 수혈을 한다.

GAS 심부 연조직감염이 의심되는 경우 신속하고 적 극적인 수술적 검사와 치료가 필수적인데, 괴사된 조직 이 남아있으면 쇼크와 장기부전이 지속되기때문이다.(위 괴사근막염의 치료 참고)

GAS에 의한 독성쇼크증후군으로 진단되면 clin- damycin과 penicillin을 병용 투여하도록 한다(위 괴사근 막염의 치료 참고)⁶. 흔하게 급성신부전이 동반되므로 혈액투석이 필요할 수 있다. 일부 연구에서 투석이 혈액 내의 독소 농도를 낮추어 사망률을 개선시킨다는 보고 가 있고, 최근 Miwa 등은 polystyrene-based supe- rantigen absorbing device(SAAD)를 이용하여 독성쇼 크증후군 동물모델에서 사망률을 줄였다는 결과를 발표 하였다³⁹⁾.

7. 면역글로불린 치료

독성쇼크증후군에서 intravenous immune globulin (IVIG)을 치료에 사용하게된 근거는 외독소가 쇼크와 장기부전의 매개체가 되기에, 독소를 중화하는 것이 치 료에 중요한 방법이 될수 있다. IVIG치료가 독성쇼크증 후군의 치료에서 유용할 것으로 생각되지만, 이에 관련 된 임상연구가 부족한 상황이다. 또한 Strep TSS에 관 여하는 독소에 대한 특이항체는 아직 개발되어있지 않 아 기존의 IVIG를 사용해야 하는데, IVIG의 제조사에 따라 중화항체 활성이 일부 다르다⁴⁰⁾. 유럽에서 시행된 Strep TSS치료에서 IVIG의 효과를 평가하는 이중맹검, 무작위,위약대조군 연구에서 통계적으로 유의하지는 않

았지만 IVIG를 사용한 군에서 사망률이 10%로 대조군 의 36%에 비해 낮은 결과를 보였다⁴¹⁾. 비록 등록된 증례 가 적어 연구가 조기 종결되었으나 Strep TSS 치료에서 IVIG의 긍정적인 효과를 제시한다고 할 수 있다. IVIG 는 독소를 중화하는 효과 외에도 TNF-alpha 생성을 막 고, plasma mediated mitogen-neutralization 활성화, IL-6감소 등을 일으킨다. 따라서, IVIG의 효과는 사슬알 균 독소의 중화, 단핵구와 T 림프구 활성의 비특이적 억 제, 다른 사슬알균 독력인자 억제 등에 기인한다. IVIG 의 Strep TSS의 치료에 대해 아직 확실한 지침은 없지 만, IVIG가 Strep TSS의 예후를 개선시켜주는 것으로 기대할 수 있겠으며, 향후 추가적인 연구결과를 기대해 본다.

8. 예후

사망률은 보고마다 달라 약 30～70%이다. Hasegawa 등은 사망과 관련된 요인으로 입원 시 백혈구감소증 (1,000/uL이하), 저혈소판증(120,000/uL이하), 혈청 크레 아티닌 상승(3.0 mg/dL 이상), 체온 저하(37℃), 수축기 혈압저하(평균 99 mmHg) 등을 보고하였다⁴²⁾.

REFERENCES

1) Descamps V, Aitken J, Lee MG. Hippocrates on necrotizing fascitis. Lancet 344:556, 1994

2) Kinhiczak GG, Schwartz RA, Kapila R. Necrotizing fascitis:a deadly infection. J Eur Acad Dermatol Venereol 20:356-9, 2006

3) Wilson B. Necrotizing fascitis. Am Surg 18:16-31, 1952

4) Svensson N, Oberg S, Henriques B, Holm S, Kallenius G, Romanus V, Giesecke J. Invasive group A streptococcal infections in Sweden in 1994 and 1995: epidemiology and clinical spectrum. Scand J Infect Dis 32:609-14, 2000

5) Salcido RS. Necrotizing fasciitis: reviewing the causes and treatment strategies.Adv Skin Wound Care 20:288-93, 2007

6) Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, Everett ED, Dellinger P, Goldstein EJ, Gorbach SL, Hirschmann JV, Kaplan EL, Montoya JG, Wade JC. Infectious Diseases Society of America. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft- tissue infections. Clin Infect Dis 15;41:1373-406, 2005 7) Katz AR. Morens DM. Severe streptococcal infec- tions in historical perspective. Clin Infect Dis 14:

298-307, 1992

8) Schwartz B, Facklam RR, Breiman RF. Changing epidemiology of group A streptococcal infection in the USA. Lancet 336:1167-71, 1990

9) Kaul R, McGeer A, Low DE, Green K, Schwartz B.

Population-based surveillance for group A stre- ptococcal necrotizing fasciitis: Clinical features, prognostic indicators, and microbiological analysis of seventy-seven cases. Ontario Group A Streptococcal Study. Am J Med 103:18-24, 1997

10) Green RJ, Dafoe DC, Raffin TA. Necrotizing fasciitis.

Chest 1996;110:219-29

11) Levine EG, Manders SM. Life threatening necrotiz- ing fasciitis. Clin Dermatol 23:144-7, 2005

12) Bilton BD, Zibari GB, McMillan RW, Aultman DF, Dunn G, McDonald JC. Aggressive surgical manage- ment of necrotizing fasciitis serves to decrease mortality: a retrospective study. Am Surg 64:397- 400, 1998

13) Majeski J, Majeski E. Necrotizing fasciitis: improved survival with early recognition by tissue biopsy and aggressive surgical treatment. South Med J 90:

1065-8, 1997

14) Francis KR, Lamaute HR, Davis JM, Pizzi WF.

Implications of risk factors in necrotizing fasciitis.Am Surg. 59:304-8, 1993

15) Aronoff DM, Bloch KC. Assessing the relationship between the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs and necrotizing fasciitis caused by group A streptococcus. Medicine (Baltimore) 82:225-35, 2003 16) Brantigan C, Senkowski J. Group A beta hemolytic streptococcal necrotizing fascitis. Wounds 7;62-8, 1995

17) Bisno AL. Alternate complement pathway activation by group A streptococci: role of M-protein. Infect Immun 26: 1172-76, 1979

18) Wikerson R, Paull W, Coville FV. Necrotizing fasciitis: review of the literature and case report.

Clin Orthop Related Res 216:187-92, 1987

19) Haywood CT, McGeer A, Low DE. Clinical experience with 20 cases of group A streptococcus necrotizing fasciitis and myonecrosis: 1995 to 1997. Plast Reconstr Surg 103:1567-73, 1999

20) Schmid MR, Kossmann T, Duewell S. Differentiation of necrotizing fasciitis and cellulitis using MR imaging. Am J Roentgenol 170:615-20, 1998 21) Bisno AL, Stevens DL. Streptococcal infections of

skin and soft tissues. N Engl J Med 25;334:240-5, 1996

22) Stevens DL. Streptococcal toxic shock syndrome.

Clin Microbiol Infect 8:133-6, 2002

23) Stevens DL, Gibbons AE, Bergstrom R, Winn V. The Eagle effect revisited: efficacy of clindamycin, erythromycin, and penicillin in the treatment of streptococcal myositis. J Infect Dis 15823-8, 1988 24) Stevens, DL, Bryant, AE, Yan, S. Invasive group A

streptococcal infection: New concepts in antibiotic treatment. Int J Antimicrob Agents 4:297, 1994 25) Stevens DL. Streptococcal toxic-shock syndrome:

spectrum of disease, pathogenesis, and new concepts in treatment. Emerg Infect Dis 1:69-78, 1995 26) Cha S, Lee H, Lee K, Hwang K, Bae S, Lee Y. The

emergence of erythromycin-resistant Streptococcus pyogenes in Seoul, Korea. J Infect Chemother 7:81- 6, 2001

27) Brown DR, Davis NL, Lepawsky M, Cunningham J, Kortbeek J. A multicenter review of the treatment of major truncal necrotizing infections with and without hyperbaric oxygen therapy. Am J Surg 167:485-9, 1994

28) McHenry CR, Piotrowski JJ, Petrinic D, Malangoni MA. Determinants of mortality for necrotizing soft-tissue infections.Ann Surg 558-63, 1995, 221 29) Thomas JC, Carr SJ, Fujioka K, Waterman SH.

Community-aquired group A streptococcal deaths in Los Angeles County. J Infet Dis 160:1086-7, 1989 30) Stevens DL. Streptococcal toxic shock syndrome

associated with necrotizing fasciitis. Annu Rev Med 51:271-88, 2000

31) Schwartz B, Facklam RR, Brieman RF. Changing epidemiology of group A streptococcal infection in the USA. Lancet 336:1167-71, 1990

32) Nosocomial group A streptococcal infections associated with asymptomatic health-care workers--Maryland and California, 1997 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 42:163, 1999

33) Sriskandan S, Faulkner L, Hopkins P. Streptococcus pyogenes: Insight into the function of the streptococcal superantigens. Int J Biochem Cell Biol 39:12-9, 2007 34) Stevens DL, Bryant AE, Hackett SP, Chang A, Peer G, Kosanke S, Emerson T, Hinshaw L. Group A streptococcal bacteremia: the role of tumor necrosis factor in shock and organ failure. J Infect Dis 173:619-26, 1996

35) Herwald H, Cramer H, Morgelin M, et al. M protein, a classical bacterial virulence determinant, forms complexes with fibrinogen that induce vascular leakage. Cell 116:367-79, 2004

36) Brown EJ. The molecular basis of streptococcal toxic shock syndrome. N Engl J Med 350:2093-4, 2004 37) Stevens DL. Invasive streptococcal infections. Infect

Chemother 7:69-80, 2001

38) Centers for Disease Control and Prevention. Case definitions for infectious conditions under public health surveillance. MMWR Recomm Rep 46(RR-10):1-55 34, 1997

39) Miwa K, Fukuyama M, Ida N, Igarashi H, Uchiyama T. Preparation of a superantigen-adsorbing device and its superantigen removal efficacies in vitro and in vivo. Int J Infect Dis 7:21-6, 2003

40) Schrage B, Duan G, Yang LP, Fraser JD, Proft T.

Different preparations of intravenous immunoglobulin vary in their efficacy to neutralize streptococcal superantigens: implications for treatment of stre- ptococcal toxic shock syndrome. Clin Infect Dis

43:743-6, 2006

41) Darenberg J, Ihendyane N, Sjolin J, Aufwerber E, Haidl S, Follin P, Andersson J, Norrby-Teglund A;

StreptIg Study Group. Intravenous immunoglobulin G therapy in streptococcal toxic shock syndrome: a European randomized, double-blind, placebo-con- trolled trial. Clin Infect Dis 37:333-40, 2003 42) Hasegawa T, Hashikawa SN, Nakamura T, Torii K,

Ohta M. Factors determining prognosis in strep- tococcal toxic shock-like syndrome: results of a nationwide investigation in Japan. Microbes Infect 6:1073-7, 2004