임상검사와 정도관리：제30권 제2호 2008
J Lab Med Qual Assur 2008 ; 30：241-2 - 종 설 -
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Tacrolimus 및 Sirolimus의 치료적 약물농도 감시
전사일․이우창․민원기
울산의대 서울아산병원 진단검사의학과
Therapeutic Drug Monitoring of Tacrolimus and Sirolimus
Sail Chun, Woochang Lee, and Won-Ki Min
Department of Laboratory Medicine, University of Ulsan College of Medicine and Asan Medical Center, Seoul, Korea
교신저자: 전사일
우) 138-736 서울시 송파구 풍납2동 388-1 서울아산병원 진단검사의학과
전화: 02)3010-4513, FAX: 02)478-0884 E-mail: sailchun@amc.seoul.kr
면역억제는 이식 수혜자에서 동종이식 거부반응을 예방 또는 치료하고 여러 자가면역 질환을 치료하는데 필수적이 다. 여러 면역억제제가 좁은 치료 농도범위를 가지고 있으 며 약동학적 변이성이 커서 거부반응의 위험과 약물부작용 을 최소화하려면 치료적 약물농도 검사는 필수적이다. 면역 억제제 치료는 이식된 장기, 이식 후 기간, 이식 적응증, 이식기관 프로토콜 등에 따라 환자에 맞추어진다.
1. Tacrolimus (Prograf, Fusisawa)
Tacrolimus는 Streptomyces tsukubaensis로부터 분 리된 강력한 면역억제제로 macrolide lactone 구조를 가 지고 있다. Tacrolimus는 cyclosporine과 같이 calcineurin 을 억제하여 IL-2의 생성과 분비를 감소시킨다.
1) Formulation
capsule (0.5, 1.0, 5.0 mg),
ampule for IV infusion (5 mg/5 mL) 2) Therapeutic range; 5~20 ng/mL, highly
variable, kidney ~ month 3 after
transplantation 7~20 ng/mL, month 4~12, 5~15 ng/mL
liver 5~20 ng/mL
3) Critical value; > 25 ng/mL
4) Sampling time; trough (immediately before next dose)
5) Time to steady state; 3 days
6) Dosage; initial oral dose kidney 0.2 mg/kg/day, liver 0.1~0.15, interval; twice daily (12 h)
7) Toxic/adverse effects; nephrotoxicity, post-transplant diabetes mellitus,
neurotoxixity (headache, tremor, paresthesia, seizure), hypertension, hyperkalemia, nausea, diarrhea, myocardial hypertrophy,
opportunistic infection, malignancy, insomnia 8) Lab test; renal function
9) Elimination; hepatic metabolism, t1/2 8~12 h (4~41 h), phase 3.5 h, β phase 11.7 h 10) Bioavailability; 25% (4~93% low F d/t
intestinal CYP3A4 & p-gp), food decrease the absorption
11) Volume of distribution; 1L/kg (0.85~1.94 L/kg), protein binding; 75~99% (free fraction 1%)
12) Drug interaction; azole antifungals (ketoconazole), microlide antibiotics (erythromycin), diltiazem, verapamil, nicardipine, midazolam (inhibit hepatic P450); concentration↑, rifampicin, isoniazid, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine (induce hepatic P450);
concentration↓
13) Genes of interest; CYP3A4, P-glycoprotein 14) Assay method
(1) MEIA (microparticle enzyme immunoassay, Abbott IMx)
(2) CMIA (chemiluminescent microparticle immunoassay, Abbott Architect)
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(3) ACMIA (affinity column mediated immunometric assay, Dade Behring Dimension)
(4) Mass Spectrometry
(5) EMIT (enzyme multiplied immunoassay technique, Syva)
CAP survey CSM participant summary report에 따르면 2008년 상반기 현재 67.1%의 검사실이 Abbott IMx로, 14.3%가 Dade Behring Dimension으로, 10.5%가 mass spectrometry법으로, 4.2%가 Abbott Architect 로, 0.2% Syva EMIT 2000으로 tacrolimus를 측정하고 있다. 대한임상검사정도관리협회 TDM 분과 보고에 따르면 2007년 국내 검사실 중 86.7%이상이 Abbott IMx로 보 고하고 있다. 일반적으로 Abbott IMx에 의한 결과가 가장 높은 값을 보이며, Abbott Archtect, mass spectro- metry, Dade Behring Dimension의 순이었다. 이는 MEIA법에 사용되는 항체가 대사물질에 대해서도 반응하기 때문이다.
2. Sirolimus (Rapamycin; Rapamune, Wyeth)
Sirolimus는 Streptomyces hygroscopius로부터 분리 된 면역억제제로 tacrolimus와 유사한 macrolide lactone 구조를 가지고 있다. Tacrolimus에 비하여 신독성이 적다 고 알려져 있다. Sirolimus는 IL-2에 의한 세포 분열 주기 진행을 억제한다. Sirolimus는 calcineurin 억제제인 cyclosporine이나 prednisone과 병용한다.
1) Formulation
tablet (1.0, 2.0 mg) oral solution (1 mg/mL)
2) Therapeutic range; 5~15 ng/mL, highly variable, with CsA 4~12 ng/mL, without CsA 12~20 ng/mL
3) Sampling time; trough (immediately before next dose)
4) Time to steady state; 1 week
5) Dosage; Sirolimus; loading 6~15 mg/day, maintenance 2~5 mg/day
6) Toxic/adverse effects; hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, thrombocytopenia, leucopenia, anemia, hypokalemia, impaired wound healing, formation of lymphocele,
rash, increase risk of hepatic artery thrombosis in liver transplant recipient 7) Elimination; t1/2 622 h
8) Bioavailability; tablet 18%, liquid 14%, high fat meal increase F (23~35%)
9) Volume of distribution; 12L/kg, protein binding; 92% (free fraction 2~8%)
10) Drug interaction; cyclosporine, diltiazem, ketoconazole, fluconazole, erythromycin, grapefruit clearance↓, rifampin; clearance↑
11) Genes of interest CYP3A4, P-glycoprotein 12) Assay methods
(1) MEIA (microparticle enzyme immunoassay, Abbott IMx)
(2) CMIA (chemiluminescent microparticle immunoassay, Abbott Architect) (3) Mass Spectrometry
CAP survey CSM participant summary report에 따르면 2008년 상반기 현재 67.2%의 검사실이 Abbott IMx로, 26.6%가 mass spectrometry법으로, 4.2%가 Abbott Architect로 tacrolimus를 측정하고 있다. CAP survey결과에서는 tacrolimus와는 반대로 Abbott IMx에 의한 결과가 mass spectrometry보다 낮은 값을 보였다.
이러한 차이는 방법에 따라 사용되는 calibrator 농도 값의 차이에 기인한다.
참 고 문 헌
1. Winter ME. Basic clinical pharmacokinetics. 4th ed.
Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2004.
2. Burton ME, Shaw LM, Schentag JJ, Evans WE. Applied pharmacokinetics & pharmacodynamics; principles of therapeutic drug monitoring. 4th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2006.
3. Moyer TP and Shaw LM. Therapeutic drugs and their management. In: Burtis CA, Ashwood ER, et al. eds. Tietz Textbook of clinical chemistry and molecular diagnostics.
4th ed. St. Louis: Elsevier Saunders, 2006:1237-85.
4. 김정호, 김병광, 이수연, 전사일, 권계철, 윤여민 등. TDM 및 약물남용검사 신빙도조사 결과보고(2007). 임상검사와 정도관리 2008;30:133-49.
5. College of American Pathologist Survey CSM Participant Summary Report 2008.
