기억 11

T 림프구 활성화, 분화 및 기억

 T 림프구 활성화와 2 신호가설

 T 림프구 분화

 T 림프구 기억

11

서론 (343)

 숫 T 림프구가 항원전달세포와 반응하면 적응면역이 시작됨 (11.1)

 항원전달세포가 병원체-유래 펩티드를 분해하여 제1형 또 는 제2형 MHC 분자에 결합시켜 세포막에 제시함

 항원전달세포가 가장 가까운 림프절이나 비장으로 이동하 여 T 림프구 영역에 자리를 잡으면 숫 T 림프구(CD4⁺, CD8⁺) 는 항원전달세포와 만나면서 항원을 탐색함

 T 림프구가 활성화된 수지상세포의 MHC-펩티드를 (TCR을 통해) 인지하면 활성화되어 증식하고 작동세포로 분화함

 숫 T 림프구가 분화하는 조력 T 림프구 아집단의 유 형은 활성화 초기에 항원전달세포가 제공하는 사이 토카인과 보조자극분자의 종류에 따라 결정됨

2

11-1 T 림프구 활성화와 2 신호가설 ⁽³⁴³⁾

 CD4⁺ T 림프구와 CD8⁺ T 림프구는 가슴샘에서 성숙한 후 휴지기(G₀) 상태로 말초계를 순환함

 숫 T 림프구는 12~24시간 만에 혈액과 1차 림프기관을 재순환함

 숫 T 림프구 10⁵ 개당 1개가 항원을 인지함

 T 림프구와 항원전달세포 간 반응이 일어나면 신호분자들 이 안정적인 면역학적 시냅스를 형성함 (11.2)

 TCR/MHC-펩티드 복합체와 보조수용체가 시냅스 가운데 응집하 여 cSMAC을 구성함

 TCR과 MHC-펩티드 간의 친화력은 낮음

 다른 분자들(pSMAC)의 결합활성이 총친화력을 증가시켜 cSMAC을 복합체를안정화시킴

 TCR로 MHC-펩티드를 인지한^{(1차 신호)} T 림프구가 활성화 하여 작동세포로 분화하는 데 신호가 추가로 더 필요함

 보조자극분자( 2차 신호)

 사이토카인(3차 신호)

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1. 보조자극분자가 2차 신호를 제공한다 ⁽³⁴⁴⁾

 기능적인 항원전달세포 없이 TCR/MHC-펩티드 가 강하게 반응하면 T 림프구는 면역무반응 상태 로 진행함

 항원을 인지한 T 림프구가 활성화되려면 기능적 인 항원전달세포와 T 림프구 간의 보조자극 반응 이 필요함

 기능적인 항원전달세포가 표현하는 양성적 보조자극

분자 리간드(B7, ICOS-L)와 T 림프구의 리간드 수용체가

반응하여 TCR 신호를 강화함 ^(11.3)

 음성적 보조자극분자 리간드는 TCR 신호를 억제 함

6

양성적 보조자극분자 수용체 (346)

 양성적 보조자극분자 수용체는 TCR 신호가 있을 때 보조자극분자와 반응하여 면역반응을 증가시 킴 (표11.1)

 양성적 보조자극분자 수용체 CD28

 보조자극분자 B7 군(CD80, CD86)과 반응함

 T 림프구의 증식과 생존을 증가시킴

 T 림프구의 IL-2와 bcl-XL 표현을 증가시킴

 양성적 보조자극분자 수용체 ICOS

 보조자극분자 ICOS-L과 반응함

 기억세포나 작동세포로 분화한 T 림프구를 유지함

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음성적 보조자극분자 수용체 (346)

 음성적 보조자극분자 수용체는 TCR 신호가 있을 때 보조자극분자와 반응하여 면역반응을 억제함

(표11.1)

 음성적 보조자극분자 수용체 CTLA-4

 보조자극분자 B7 군과 반응함

 말초 T 림프구의 면역관용 유지, 염증감소

 음성적 보조자극분자 수용체 PD-1과 BTLA

 보조자극분자 PD-L과 HVEM과 반응함

 T_REG T 림프구의 분화를 조절함

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2. 보조자극분자 신호가 없으면 면역무반응이 일어난다 ⁽³⁴⁷⁾

 휴지기 T 림프구의 TCR 자극(1차 신호)이 보조자 극분자 자극(2차 신호)이 없이 일어나면 T 림프구 는 이후의 항원 자극에 면역무반응(anergy) 상태가 됨

 항원전달세포에 고정액을 처리하여 보조자극분자

(CD80, CD86)의 발현을 억제하면 이후의 항원자극에 대

하여 T 림프구는 면역무반응 상태에 있음 (11.4a, b)

 T 림프구의 보조자극분자 수용체(CD28)의 특이항체를 처리하여 보조자극분자와 수용체의 반응을 방해하면 T 림프구는 면역무반응 상태가 됨 (11.4c)

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3. 사이토카인이 3차 신호를 제공한다 ⁽³⁴⁷⁾

 항원전달세포가 제공하는 MHC-펩티드 신호와 보조자극 분자 신호를 받은 숫 T 림프구는 활성화됨

 T 림프구의 활성화 정도와 양상은 항원전달세포와 T 림프 구가 생성하는 사이토카인(3차 신호)에 의해 결정됨

 활성화된 T 림프구는 IL-2와 IL-2 수용체(α 사슬)의 발현이 유도됨

 자가분비물질 IL-2는 고친화력의 IL-2 수용체와 결합하여 T 림프 구의 증식을 엄청나게 많이 유도함 (11.3)

 항원전달세포에서 분비되는 분극화 사이토카인에 의해서 도 3차 신호가 유도됨 → T 림프구가 분화할 작동세포의 유형을 결정함 (표11.3)

 분극화 사이토카인(polarizing cytokine)

 T 림프구의 증식을 유도하면서 T 림프구의 분화방향을 결정함

 항원전달세포, T 림프구, NK 세포 등이 생성함

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4. 항원전달세포는 특징적인 보조자극분자를 표현한다 ^{(348) 16}

 전문 항원전달세포들은 항원과 보조자극분자를 제공하는 능력이 서로 다름 (11.5)

 수지상세포는 2차 림프기관에서 T 림프구를 활성화시킴

 제2형 MHC 분자를 소량으로 항상 발현함

 항원을 인식하여 활성화되면 제2형 MHC 분자의 발현이 증가하 고 보조자극분자를 발현함

 B 림프구는 2차 림프기관에서 T 림프구를 활성화시킴

 BCR을 통하여 병원체를 결합하면 제2형 MHC 분자와 보조자극 분자를 발현함

 대식세포는 2차 림프기관 이외의 조직에서도 T 림프구를 활성화시킴

 제2형 MHC 분자를 소량으로 항상 발현함

 항원을 인지하거나 사이토카인의 자극을 받아 활성화되면 제2형 MHC 분자와 보조자극분자의 발현이 증가함

5. 초항원에 의한 T 림프구 활성화 ⁽³⁴⁹⁾

 초항원(superantigen)은 바이러스나 세균의 단백질로 서 TCR α 사슬의 Vβ 부위와 제2형 MHC 분자의 β 사슬에 동시에 결합하여 T 림프구를 활성화시 킴 (11.6)

 초항원의 결합은 TCR 특이성이 없음

여러 클론의 T 림프구가 활성화되어 조력 T 림프구가 사이토카인을 과도하게 생성하여 전신 독성을 일으킴

 초항원의 종류

 세균이 생성하여 분비하는 수용성 단백질 (외부 초항 원)

 숙주세포의 유전체에 들어간 특정 바이러스 유전자로 부터 생성된 세포막 단백질 (내부 초항원 )

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11-2 T 림프구 분화 ⁽³⁴⁹⁾

 숫 T 림프구와 항원전달세포 간의 반응은 6~8시 간 지속하면서 신호를 활성화시켜 T 림프구를 다 양한 작동세포와 기억세포로 분화시킴 (11.7)

 작동세포는 수명이 짧음 (수일~수주)

 기억세포는 수명이 길어 2차 림프기관에 머물면서 병 원체의 재차 침입 시 2차 면역반응을 일으킴

 작동 T 림프구의 종류

 세포독성 T 림프구는 감염부위로 이동하여 감염된 세 포를 파괴함

 조력 T 림프구는 사이토카인을 분비하여 다른 면역세 포(B 림프구, 대식세포, 다른 T 림프구)와의 작용을 조 율함

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1. 조력 T 림프구는 여러 아집단으로 나뉜다 ^{(351) 22}

 면역반응 초기에 T_H0 림프구가 감염의 유형에 따 라 각각 다른 아집단으로 분화함 (표11.3)

2. 조력 T 림프구의 분화는 사이토카인에 따라 결정된다 ⁽³⁵²⁾

 활성화된 T 림프구의 운명은 TCR^{(1차 신호)}, 보조자극분자(2 차 신호) 자극 외에 사이토카인(3차 신호, 분극화 사이토카인)이 결정 함

 생성할 사이토카인의 종류를 결정하는 요인

 사이토카인 생성 세포의 유형

 사이토카인 생성 세포의 성숙도와 활성 정도

 병원체의 종류와 염증매개물질

 병원체가 감염된 조직의 종류

 항원전달세포는 (양식인지수용체를 통하여) 병원체연관 분자양식을 인지하여 MHC 분자와 보조자극분자의 발현 을 증가시키고 분극화 사이토카인을 분비함 (11.8)

 양식인지수용체가 T 림프구의 분화에 영향을 미침

 바이러스의 이중나선 RNA는 수지상세포의 TLR3와 결합하여 IL- 12 생성을 촉진함 → IL-12는 T_H1 림프구의 분화를 증진시킴

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(a)

3. 작동 조력 T 림프구는 3가지 특징을 가진다 ⁽³⁵³⁾

 조력 T 림프구 아집단에 따라 분극화 사이토카인, 주요 전 사인자, 작동 사이토카인이 다름 (표11.3)

 조력 T 림프구 아집단은 서로 다른 면역반응을 수행함

 T_H1과 T_H17 림프구는 세포매개면역반응을 조절함

 T_H2와 T_FH 림프구는 체액면역반응을 조절함

 T_REG 림프구는 염증을 억제함

 조력 T 림프구는 다른 아집단 세포를 서로 교차조절함

 T_H1 아집단이 생성하는 사이토카인은 그 아집단의 활성을 증진시 키고 T_H2 아집단의 활성은 억제함

 한 아집단으로 분화하는 도중이라도 초기에 다른 분극화 사이토카인에 노출되면 다른 아집단으로 분화할 수 있음

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1) T_H1과 T_H2 림프구의 분화 및 기능 ⁽³⁵³⁾

 숫 T 림프구를 T_H1 림프구로 분화시키는 사이토카인은 IL-12임

 수지상세포가 병원체를 인지하면 IL-12를 생성함 → IL-12는 숫 T 림프구의 전사인자 T-Bet를 유도하여 T_H1 림프구로 분화함 → IFN-γ 생성 → 미생물 파괴, 세포 내 기생 미생물 방어 ^(11.9)

 활성화된 T 림프구와 NK 세포가 생성하는 IFN-γ도 IL-12 생성을 촉진함

 수지상세포는 IL-18도 분비하여 T_H1 림프구의 분화와 IFN-γ 생성 을 유도함

 숫 T 림프구를 T_H2 림프구로 분화시키는 사이토카인은 IL-4임

 비만세포, 호염기구, NKT 세포가 항원을 인지하면 IL-4를 생성함

→ IL-4는 숫 T 림프구의 전사인자 GATA-3를 유도하여 T_H2 림프 구로 분화함 → IL-4, IL-5, IL-13 생성 → 세포 외 기생충 방어

 종자중심의 B 림프구와 T_FH 림프구도 IL-4를 생성함

 IL-4는 (IL-12가 있어도) 우선하여 숫 T 림프구를 T_H2 림프구로 분 화시킴

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(비만세포, 호염기구, NKT 세포)

2) T_H1과 T_H2의 상호 조절 작용 ⁽³⁵⁵⁾

 T_H1과 T_H2 림프구가 생성하는 주요 사이토카인(IFN- γ, IL-4)은 각 아집단의 면역반응을 주도하면서 다른 아집단을 교차조절함 (11.10)

 IFN-γ는 T_H2 아집단의 증식을 억제함

 IL-4는 항원전달세포의 IL-14의 생성을 억제하여 T_H1 림프 구의 분화와 활성을 억제함

 T_H1과 T_H2 아집단이 생성하는 사이토카인(IFN-γ, IL- 4)의 고유 기능도 교차조절됨

 IFN-γ는 IgG2a 생성을 유도하고 IgG1과 IgE 생성을 억제함

→ NKT 세포의 기능^{(세포매개면역반응)}을 증진시킴

 IL-4는 IgG1과 IgE 생성을 증진하고 IgG2a 생성을 억제함

→ 세포 밖 미생물을 파괴하는 체액면역반응을 증진시킴

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3) T_H17 림프구 ⁽³⁵⁵⁾

 숫 T 림프구가 IL-6와 TGF-β 자극을 받으면 T_H17 림프구로 분화함

 분화 마지막 단계에서 항원자극을 받은 항원전달세포 가 생성하는 IL-2이 작용함

 T_H17 림프구의 기능

 IL-17A를 생성함 → 만성염증과 자가면역질환을 매개 함

 IL-17F와 IL-22를 생성함 → 조직 염증을 유발함

 (건강한 사람에서) T_H17 림프구는 상피조직에 분포하 면서 곰팡이나 세포 밖에 기생하는 세균을 방어함

4) T_REG 림프구 (355)

 숫 T 림프구가 TGF-β의 자극을 받아 T_REG 림프구 로 분화함 (11.11)

 T_REG 림프구의 기능

 IL-10과 TGF-β를 분비하여 T 림프구와 항원전달세포 의 기능을 억제함 → 말초 면역관용을 유도함

 자가면역성 T 림프구의 활성을 억제함

 태아에 대한 모체의 면역관용에도 중요함

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5) T_H17 림프구와 T_REG 림프구 간의 교차 조절 (357)

 T_H17 림프구와 T_REG 림프구는 서로 교차조절함

 숫 T 림프구가 TGF-β의 자극을 받으면 T_REG 림프 구로 분화하지만 IL-6가 동시에 작용하면 T_H17 림프구로 분화함

 T_REG 림프구는 TGF-β를 분비함 → 건강한 사람에 서 항염증반응을 일으킴

 염증이 있는 사람에서는 IL-6가 생성되어 (TGF-β가 있 는 상태에서도) T_REG 림프구는 T_H17 림프구로 분화함

→ 염증반응을 일으킴

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6) T_FH 림프구 (357)

 소포 조력 T 림프구(follicular helper T cell)

 2차 림프기관의 B 림프구 소포와 종자중심에 분포함

 B 림프구의 면역반응을 도움

 IL-16과

IL-21이 활성화된 T 림프구를 T

7) 기타 조력 T 림프구 아집단 ⁽³⁵⁸⁾

 T_H9 림프구 아집단

 IL-9와 IL-10을 생성함

 T_H1, T_H2, T_H17, T_REG 림프구가 분비하는 사이토카인 을 생성함

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4. 조력 T 림프구 아집단의 분화는 융통성이 있다 ⁽³⁵⁸⁾

 조력 T 림프구는 한 종류의 T 림프구 아집단으로 분화했어도 다른 아집단으로 분화할 수 있음

 분화 초기 단계에 다른 계열로 분화를 촉진하는 사이토 카인에 노출되면 다른 계열의 세포로 분화함

 계열 간의 분화 융통성은 제한적임

 T_H1 림프구와 T_H2 림프구는 T_H17 림프구와 T_REG 림프 구의 특성을 가지지 못함

 T_H17 림프구와 T_REG 림프구는 T_H1 림프구와 T_H2 림프 구의 특성을 가질 수 있음

 T_REG 림프구는 T_H1 림프구나 T_H17 림프구로 분화 가능함

5. 면역반응과 면역질환에서 조력 T 림프구 아집단의 중요성 ⁽³⁵⁸⁾

 T 림프구 아집단의 균형은 면역반응의 결과에 큰 영 향을 미침

 나병의 원인균(나균; Mycobacterium leprae)은 대식세포 내 에서 생존하는 세포 내 기생세균임

 나병의 임상증상은 결핵형과 나형의 2 양상이 있음

 환자의 유전적 배경의 차이 때문에 생김 (11.12)

 결핵형(tuberoculoid) 나병

 세포매개면역반응이 일어나서 대부분의 나균이 파괴됨 (T_H1 활성이 높음)

 나형(lepromatous) 나병

 체액면역반응은 정상적으로 일어나지만 세포매개면역반응 은 저하되어 있음(T_H2 활성이 높음)

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11-3 T 림프구 기억 ⁽³⁵⁹⁾

 활성화된 T 림프구는 증식하고 작동세포로 분화 한 후 세포수가 급격하게 감소하고 항원특이 기억 세포(10%)만 살아남음

 기억 T 림프구의 특징

 오래 생존함

 숫 T 림프구보다 쉽게 활성화 됨

 세포 표면에 부착분자와 보조자극분자 수용체를 발현하여 다 양한 종류의 항원전달세포와 민감하고 빠르게 반응함

 재순환함

 중추기억 T 림프구(central memory T cell; T_CM)와 작동 기억 T 림프구(effector memory T cell; T_EM)로 나뉨

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1. 숫 T 림프구, 작동 T 림프구, 기억 T 림프구 ⁽³⁵⁹⁾

 3종류의 세포막 분자에 의하여 숫 T 림프구, 작동 T 림프구, 기억 T 림프구를 구별함 ^(표11.4)

2. T_CM과 T_EM은 존재 부위와 작동 기능이 서로 다르다 (359)

 숫 T 림프구의 자손 중 10% 이하가 T_CM과 T_EM으로 분 화함

 중추 기억 T 림프구(T_CM)

 2차 림프기관 내를 순환하거나 이들 조직 내에 분포함

 T_EM보다 오래 살고 더 많이 분열함

 2차 림프기관에서 동일한 항원을 만나면 빨리 활성화되어 다양한 작동 T 림프구로 분화함

 작동 기억 T 림프구(T_EM)

 3차 림프기관(피부, 폐, 간, 장)으로 이동하거나 이들 조직 내에 분포함

 재감염에 대응하는 1차적 방어 기전에 참여함

 이미 작동세포로 분화되어 있어서 매우 빠르게 반응함

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3. 기억세포는 어떻게, 언제 생성되는가? ⁽³⁵⁹⁾

 숫 T 림프구가 완전히 분화한 후나 숫 T 림프구가 활성화되는 초기 단계에 기억세포가 생길 수 있음

 T_CM 림프구와 T_EM 림프구는 서로 독립적으로 생 성될 수 있고 교차분화도 가능함 (11.13)

 T_CM 림프구가 먼저 생성되고 T_EM 림프구는 작동세포에 서 분화함

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4. 어떤 신호가 기억세포로의 결정을 유도하는가? ⁽³⁶⁰⁾

 오래 생존하는 기억세포가 생성되려면 CD4⁺ T 림프구의 도움이 필요함

 세포증식이 많이 일어나면 기억세포가 잘 생성됨

5. 기억세포는 1차 면역반응의 작동세포 양상을 반영하는가? ⁽³⁶⁰⁾

 기억세포도 작동세포처럼 다양한 TCR 특성을 가 지고 다양한 사이토카인을 생성함

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6. CD4⁺ 기억세포와 CD8⁺ 기억세포 간의 차이가 있는가? ⁽³⁶⁰⁾

 CD8⁺ 기억 T 림프구는 CD4⁺ 기억 T 림프구보다 많이 존재함

 CD8⁺ T 림프구가 CD4⁺ T 림프구보다 많이 증식하기 때문

7. 기억세포는 어떻게 오랜 세월 동안 유지되는가? ⁽³⁶⁰⁾

 항원자극 없이도 기억세포가 수년간 유지되기 위 해서 IL-7과 IL-15가 필요함

 항상성 증식

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