1)
서 론
급성전골수구성백혈병 (acute promyelocytic leukemia, APL)은 성인에서 발생하는 급성골수성 백혈병 중 10～
15%의 빈도를 보이며 98%에서 t (15; 17)의 특징적인 염
접수 : 2002년 6월 28일, 수정 : 2002년 8월 6일, 승인 : 2002년 8월 25일
책임저자 : 원종호, 순천향대학교병원 종양혈액내과 Tel : 02)709- 9203, Fax : 02)709- 9200 E- ma il : [email protected]
색체 이상을 동반한다. 또한 특징적인 세포형태 및 응고 장애를 보이고 분화유도 약제인 all-trans retinoic acid (ATRA) 사용으로 완전 관해율이 크게 향상되었다.1 3) ATRA를 사용하면서 과거의 항암화학요법 단독 치료보다 는 치료성적이 향상되었지만 완전관해에 도달한 환자 중 25～30%에서 재발하고 ATRA에 내성을 보이게 된다.1) 재발한 환자를 위한 구제치료로서 조혈모세포이식술을 시 행하게 되나 적합한 공여자의 부족과 치료 부작용 등으로 이식을 시행 받지 못하는 환자가 여전히 많아 새로운 구 제치료의 필요성이 대두되고 있다.
비소제제 (arsenic compound)는 독 (poison)으로 알려져
동종 골수이식 후 재발한 급성전골수구성백혈병 환자에서 A r s en ic T r iox ide를 이용한 관해 유도
순천향대학교 의과대학 내과학교실 종양혈액내과
송해정 이남수 김소은 김찬규 이규택 박성규 원종호 백승호 홍대식 박희숙
Remission Induction by Arsenic Trioxide in Patient with Relapsed Acute Promyelocytic Leukemia after Allogeneic Bone Marrow Transplantation
Ha e- J e ong Song , M.D. , Na m- S u Le e , M. D. , So- Eun Kim, M.D. , Cha n- Kyu Kim, M.D. , Gyu- Ta eg Le e , M.D. , S ung- Gyu Pa rk, M.D. , J ong- Ho Won , M. D. , Se ung- Ho Ba ick, M. D. ,
Da e- S ik Hong , M. D. a nd He e- Sook Pa rk, M. D.
D iv is ion of H em atolog y Oncolog y , D ep artm ent of I n t ernal M ed icin e, S oon Chun H yang Un iv ers ity Colleg e of M ed icin e, S eoul, K or ea
All- tra ns retino ic ac id (ATRA) the ra py in- d uc es co mplete re mis s io n in ac ute pro- mye locytic le uke mia (APL) via d iffe re ntiat io n of the APL c e lls . Rece nt c linica l tria ls in China a nd Unite d state s s howed that a rse nic trioxide (ATO) is a n effect ive a nd re lative ly s afe d rug in the treat me nt of APL.
The patie nt was 29- yea r- o ld wo ma n with APL who had be e n t re ated he avily with a llo- ge ne ic bone ma rrow t ra ns pla ntatio n (BMT) in 4 yea rs ago a nd re ind uctio n c he mothe ra py plus donor lymphocyte infus io n (DLI) afte r re la pse in 2 yea rs ago . Afte r d iag nos is for re la ps e , s he had bee n treate d with ATRA, but unfo rt unate ly fa ile d . She was treated with ATO at the dose
of 10 mg/ day int rave no us ly fo r 6 we e ks . Co mplete re mis s io n wa s ac hieved at 3 wee ks a nd the c umulative dos e of ATO d uring ind uct io n wa s 420mg . She had c o mplete re- mis s ion wit ho ut s eve re adve rs e e ffects exce pt mild impa irme nt of live r function a nd is fo l- lowing up fo r 6 mo nt hs .
We re port a case of re mis s ion ind uction by ATO in ATRA refracto ry APL patie nt who ex- pe rie nced multiple re la ps e afte r alloge ne ic BMT, c he mot he ra py a nd DLI. (Korean J He - matol 2002 ;37 :2 18 ～222)
K e y W or ds : Ac ute pro mye locyt ic le uke- mia , Ars e nic trioxide
2 18
있지만 중국 전통의학에서 수세기 동안 사용되어 왔다. 최 근 arsenic trioxide (AT O)와 arsenic disulfide와 같은 ar senic 화합물은 APL의 치료에서 골수 기능 억제 및 기타 독성이 적은 장점이 있으며, 1차 치료에 저항성이 있거나 재발한 APL 환자들에게서 좋은 효과를 보여 많은 관심의 대상이 되었다.4 8) 최근 미국 내 다기관임상연구를 통해 재발한 APL 환자 40명을 대상으로 AT O를 사용하여 심각 한 부작용이 없이 85% 환자에서 완전관해를 유도하였다.8) AT O가 APL에 작용하는 기전으로는 아포토시스 유도와 분 화 (differentiation)로 알려져 있다. 즉 AT O는 농도와 관련 이 되어 mitochondrial transmembrane potential에 장애를 주어 아포토시스를 유발하며, 이러한 효과는 buthionine sulfoximine에 의해 상승된다. 또한 reactive oxygen species content를 증진시키고 caspase- 3를 활성화시켜 아 포토시스를 유발시키는 것으로 보고 되고 있다.1 1 13)
이에 저자들은 동종 조혈모세포이식 후 재발하여 공여자 림프구 투여 (donor lymphocyte infusion, DLI)를 시행하 여 재관해에 도달하였으나 다시 재발하고 ATRA에도 불응 성인 APL 환자를 대상으로 ATO를 사용하여 부작용이 없 이 완전관해를 이룬 경험이 있어 보고하는 바이다.
증 례
환 자 :김 숙, 여자, 29세
주 소 :3개월 전부터 발생한 전신 쇠약감과 현기증 과거력 :1997년 3월 t (15;17)을 갖는 APL로 진단받고 ATRA와 idarubicin 및 cytarabine으로 관해 유도 및 공고 요법 후 완전관해 상태에서 1997년 7월 human leukocyte antigen (HLA) 이 완전 일치하는 친오빠의 골수기증으로 busulfan과 cyclophosphamide로 전처치 후 동종 골수이식
술을 시행하였다. 당시 이식편대숙주반응을 예방하기 위해 cyclosporine과 meth otrexate를 사용하였으며 이식 후 급 성 또는 만성 이식편대숙주반응과 심각한 부작용은 관찰되 지 않았다. 1999년 4월 재발하여 idarubicine, cytarabine 과 etoposide을 이용한 관해유도 항암화학요법과 DLI로 완 전관해에 도달하였다. DLI 후 피부에 grade I의 경미한 피 부 이식편대숙주반응이 일시적으로 관찰되었으나 특별한 치료 없이 회복되었고, 이후 외래에서 ATRA투여 및 추적 관찰하던 중 내원 1년 3개월 전부터 스스로 투약 중지 후 생식과 민간요법 등으로 지내 추적관찰이 불가능했다.
가족력 :특이사항 없음.
신체검사 소견 :내원 당시 혈압은 90/ 60mmHg, 맥박수 는 분당 92회, 체온은 37. 2 , 호흡수는 분당 20회이었다.
만성 병색을 보였고, 결막은 창백하였다. 흉부 및 복부 소 견은 정상이었다.
검사 소견 :일반혈액검사상 혈색소 8. 3g/ dL, 헤마토크 리트 25. 4%, 혈소판 32, 000/ L, 백혈구 31, 800/ L (호 중구 5%, 림프구 8%, band neutrophil 2%, 중간골수구 2%, 골수구 1%, 아세포 82%) 이었고, 말초혈액도말검사 상 적혈구는 부동 적혈구증 (anisocytosis)과 변형 적혈구증 (poikilocytosis)을 보였고, 백혈구 100개당 정적아구 1개, 아세포가 83%로 관찰되었다. 일반생화학검사상 lactate dehydr ogenase가 1, 564IU/ L로 증가되어 있는 소견 이외 에는 정상소견이였으며 소변검사도 정상이었다. 혈액응고 검사상 PT 52. 0% (1. 91 INR) , aPTT 40. 2초, fibrinogen 156mg/ dL, FDP 20 g/ dL이상, D- dimer 1 g/ dL이상, antithrombin- III 75%로 혈액응고장애 소견을 보였다.
골수검사 결과 :세포 충실도는 100%였으며, 핵을 가진 세포 중 전골수구가 80%를 차지하였고, 장작세포 (faggot cells) 가 관찰되었다 (Fig. 1A) .
Fig . 1. Bone ma rrow as pirates of the patie nt at re la pse a nd 6 wee ks afte r a rs e nic trioxide treatme nt. (A) Bone ma rrow as pirate s at re la pse s howed faggot ce lls with hype rgra nula r cytoplas m. (B) Norma l bone ma rrow findings at 6 we e ks afte r a rse nic trioxide tre atme nt.
염색체검사 및 분자 생물학적 검사 :46XX, t (15;17) (q22 ;q12) 를 보였고 PML-RAR 에 대한 fluorescence in- situ hybridization (FISH) , reverse transcript poly- merase chain reaction (RT - PCR) 검사상 양성을 보였다
(Fig. 2) .
치료 및 경과 :내원하여 ATRA 90mg/ day으로 관해유도 를 시행하였으나 실패하였고, 내원 42일째부터 ATO (Sigma Chemical, USA) 와 NaOH를 혼합한 후 0. 2μm filter로 여과한 주사용 10% AT O를 원내에서 제조하여 (Fig. 3) , 10mg/ day를 정맥내 주사하여 총 6주간 축적량 420mg의 AT O를 투여하였다. 일반혈액검사를 반복 시행 하였으며 ATO치료 시작 3주와 6주째 각각 골수검사를 시 행하여 형태학적 검사, FISH와 RT -PCR을 시행하여 치료 에 대한 반응을 평가하였다. AT O치료 시작 후 약 8일 경 혈소판이 100, 000/ L이상으로 회복되었으며 (Fig. 4) , AT O 치료 시작 3주와 6주째에 시행한 골수검사상 혈액학 적 완전관해에 도달하였고 FISH와 RT -PCR은 음성이었다 (Fig. 2) . AT O치료 시작 6주째 시행한 골수검사상 세포 충실도는 50%이고, 골수구계와 적혈구계의 비 (M :E ratio) 가 1. 9 :1로 적혈구계가 좀 더 증식되어 있었으며, 골 수구계는 비교적 수가 적었고, 호중구의 과립 이상을 보였 으며 전골수구세포는 1%로 혈액학적 완전관해 소견을 보 였다 (Fig. 1B) . 치료 중 일시적인 백혈구상승과 간 기능의 경한 저하 이외는 심각한 부작용은 없었다.
고 찰
오랜 세월동안 비소는 극약으로 생각되어 온 화학 물질 이다. 1820년 이래 비소는 인간의 암 발생, 특히 피부암과 폐암의 발현에 있어 유력한 환경적 요소로 인식되어 왔다.
그러나 한편으로는 의학적 목적으로도 사용되었다. 고대 중국의학에서는 비소를 치수염 (tooth marrow disease)치 료에 사용하였고 건선, 류마티스, 매독 치료에 투여하였 다. 고대 그리스-로마 시대에도 비소는 독약과 치료제로 모두 사용되었다. 서양 의학에서 비소는 1940년대 페니실 린 (penicillin)이 소개되기 전까지 매독 치료제로서 pota- ssium arsenite인 Fowler 용액 형태로 쓰였다. 그러나 비 소의 발암 효과가 알려진 이후 중추 신경계를 침범하는 기 생충병 (trypanosomiasis)의 치료에만 투여하게 되었다.
1992년 중국의 Sun 등이 APL 환자를 대상으로 ATO를 사용한 결과를 발표하여 AT O가 APL의 새로운 치료제로
F ig . 3 . Pre pa ration of a rs e nic trioxide .
Fig . 4 . He matologic recove ry afte r treatme nt with a rse nic trioxide .
Fig . 2 . RT- PCR of the bcr- a bl fus ion ge ne before a nd afte r treatme nt with a rse nic trioxide . Bcr- a bl fus ion ge ne wa s disa ppe a red from 3 wee ks afte r treatme nt with a rse nic tri- oxide .
0.2 m filter
사용될 가능성이 제시되었으며4) 1997년 Shen 등이 ATRA 치료로 완전관해에 도달한 후 재발한 15명의 APL 환자를 대상으로 AT O를 사용하여 특이적인 독성 없이 90%에서 완전관해에 도달함을 보고하였다.6) 또한 최근 미국 내 다 기관임상연구에서 재발한 APL 환자 40명을 대상으로 ATO 를 사용하였을 때 85%에서 완전관해에 도달하였으며 이중 91%에서 세포유전학적인 완전관해에 도달함을 보고하였 다. 이 연구에서 동종 골수이식 후 재발한 APL 환자 5명중 3명이 임상적 완전관해를 보여 재발 전에 다양한 치료를 시 행하였던 경우라도 AT O가 관해를 다시 유도할 수 있음을 보여주었다.8) 국내에서는 retinoic acid 사용 후 재발된 소 아에게 AT O를 사용하여 완전관해에 도달한 보고가 있 다.10 ) 본 증례의 경우는 이전에 동종 골수이식을 시행 받고 재발한 과거력과 재발시 DLI를 시행하여 재관해를 이루었 던 환자에서 ATRA에 불응성 재발을 보인 경우 ATO에 의 하여 재관해가 이루어지고, 의미 있는 관해 유지기간을 보 여, 과거에 다양한 조혈모이식을 포함한 치료 후에 재발한 APL 환자에서 AT O를 이용한 재관해 유도의 가능성을 보 여주었다.
AT O가 APL에서 효과를 나타내는 기전은 아직 정확히 밝혀지지는 않았지만 ATRA와는 달리 다양한 방법을 통해 아포토시스를 유도하는 것으로 생각된다.1 1 19) ATO는 APL의 발병에 중요한 역할을 하는 PML 유전자와 POD (PML oncogenic domain) 에 영향을 주어 PML-RAR 의 분해를 유도한다.1 1, 16) 또한, Bcl-2 유전자의 발현을 억제
하며,1 1, 19) 항원 표지자 검사시 ATO로 치료함에 따라
CD11b의 발현이 증가하고 CD33의 발현이 감소하나 완전 히 없어지지 않아 불완전한 분화 (incomplete cyto- differentiation) 를 유도하며, 이에 더불어 아포토시스와 관 련된 단백질인 caspase를 활성화시켜 세포의 아포토시스를 유발하는 것으로 생각된다.7 , 19) 또한 ATO는 APL뿐만 아니 라 다른 형태의 급성 백혈병과 더 나아가 고형암에서 효과 에 대한 연구가 보고 되기도 하였다.16 18)
AT O와 관련된 흔한 부작용으로는 구역, 두통, 백혈구 증가증, retinoic acid 증후군, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈 증, 고혈당 등이 보고 되었으며 말초 신경증 (peripheral neur opathy) 과 심전도상의 QT간격의 연장이상 등이 보고
되었으나8 , 9) 본 증례에서는 경미한 간 기능 저하이외에는
중대한 부작용은 관찰되지 않았다.
요 약
AT O는 일반적인 항암화학요법과 조혈모세포이식, ATRA 치료에 불응성이거나 재발하는 환자에게 재관해를
유도해 생명 연장의 기회를 줄 수 있는 약제로 사용될 가능 성이 있다. AT O의 작용기전은 명확하지 않지만 백혈병 세 포의 불완전한 분화를 유도하고 caspases를 활성화시켜 아 포토시스를 유발하여 관해를 가져오는 것으로 생각된다.
저자들은 동종 조혈모세포이식 후 재발하여 DLI를 시행하 여 재관해에 도달하였으나 다시 재발하고 ATRA에 불응성 인 급성전골수구성백혈병 환자에서 AT O를 사용하여 부작 용이 없이 완전관해를 이룬 경험이 있어 이에 보고하는 바 이다.
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