호중구 감소를 동반한 Propylthiouracil 복용 후 발생한 p-ANCA 양성 혈관염 1예

50

C A S E

REPO RT

논문접수일: 2009년 10월 31일 / 심사완료일: 2010년 1월 25일

교신저자: 조영석, 대전시 중구 문화로 33, 󰂕 301-721, 충남대학교병원 내분비대사내과 Tel: 042-280-7148, Fax: 042-257-5753, E-mail: ysmrj@cnu.ac.kr

호중구 감소를 동반한 Propylthiouracil 복용 후 발생한 p-ANCA 양성 혈관염 1예

충남대학교병원 내분비대사내과

이주희, 김민경, 장혜원, 조영석

Propylthiouracil-induced p-ANCA Positive Vasculitis with Neutropenia

Ju Hee Lee, MD, Min Kyeong Kim, MD, Hye Won Jang, MD and Young Suk Jo, MD, PhD

Division of Endocrinology, Department of Internal Medicine, Chungnam National University Hospital, Daejeon, Korea

Propylthiouracil (PTU) is a thiourea antithyroid agent commonly used in the treatment of Graves’ disease.

Although PTU is a well tolerable drug, serious adverse events such as antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-positive vasculitis have been reported. However, PTU-induced ANCA-positive vasculitis with neutropenia is relatively uncommon manifestation. Here, we describe a 14-year old woman who had taken high dose of PTU for Graves’ disease during 4 years. She presented with 1 week history of fever, arthralgia and erythematous patches on her hands, foots and buttocks. Laboratory examination exhibited marked neutropenia (ANC:

460/mm³) and p-ANCA positivity (anti-myeloperoxidase antibody, 282 AAU (0∼150)). The histology of skin biopsy samples revealed perivascular lymphocytic and eosinophilic infiltration. Furthermore, we could also find fibrinoid necrosis of vessel wall, suggesting vasculitis which was believed to be adverse effect of PTU. Taken together, we diagnosed her as PTU-induced ANCA-positive vasculitis. After discontinuation of the drug, her symptoms were resolved and absolute neutrophil count has been recovered (ANC: 930/mm³).

Key Words: Propylthiouracil, Vasculitis, Antineutrophil cytoplasmic antibodies

서 론

프로필티오우라실(propylthiouracil, PTU)은 가장 많 이 쓰이는 항갑상선 약제 중 하나로 비교적 흔한 부작 용으로는 피부발진, 가려움증, 발열, 관절통 등이 있고, 드물지만 심각한 부작용으로는 무과립구증, 간염, 항 중성구세포질항체(antineturophil cytoplasmic anbitody, ANCA) 양성 혈관염 등이 있다.¹⁾

프로필티오우라실을 복용하는 환자에서 ANCA의 양성률은 4.1∼64%까지 보고가 되고 있는데 그 중 일 부분에서 ANCA 양성 혈관염이 발현되는 것으로 알려 져 있다.^2-4) 프로필티오우라실에 의한 ANCA 양성 혈

관염은 아시아인에게서 좀더 흔하고,⁵⁾ 대개 perinuclear ANCA (p-ANCA)와 연관되어 있다.⁶⁾ 주요 증상으로서 피부병변 및 관절염이 나타나고 종종 사구체신염이나 폐출혈을 유발하기도 하며 조직학적으로 혈관의 백혈 구 침착과 혈관괴사를 관찰할 수 있다.^7,8)

저자 등은 그레이브스병 환자에서 프로필티오우라 실을 복용한 후 호중구 감소와 동반하여 발생한 p- ANCA 양성 혈관염 1예를 경험하여 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

14세 여자가 4년 전부터 그레이브스병으로 진단받

PTU-induced p-ANCA Positive Vasculitis

51 J Korean Thyroid Assoc

Fig. 1. Erythematous patches with swelling were found on both hands (A) and buttocks (B). Brownish patches were also observed on both distal interphalangeal, proximal interphalangeal, metarcapophalangeal joints and buttocks.

Fig. 2. Chest PA on admission day showed patch-like opacity of Lt. upper lobe.

고 프로필티오우라실 400 mg을 복용했으나 지속되는 갑상선기능항진증으로 2개월 전에 방사성요오드 치료 (5 mCi)를 시행받았다. 내원 2개월 전부터 양쪽 손등과 발등, 등 및 엉덩이에 반이 발생하였고 손과 발의 근위 지간관절과 중수수지관절, 중수족지관절, 무릎관절에 간헐적으로 부종, 통증 및 압통이 있었으며 내원 일주 일 전부터 38^oC 이상의 발열이 지속되어 내원하였다.

환자는 내원 2개월 전부터 폐결핵으로 항결핵제(iso- niazid 300 mg, rifampin 450 mg, ethambutol 800 mg, pyrazinamide 1,500 mg)를 복용 중이었다.

내원 당시 활력징후는 혈압은 120/70 mmHg, 맥박은 분당 100회, 호흡수는 분당 20회, 체온은 37.2^oC이었고, 의식상태는 명료하였다. 양 손과 엉덩이에 발적과 부 종을 동반한 반이 있었고 손가락의 근위지간관절과 엉 덩이에는 과다색소침착을 보였으며 압통 및 소양감은 없었다(Fig. 1). 혈액 검사에서 백혈구 1,550/mm³ (호중

구 29.7%, 절대호중구수 460/mm³), 혈색소 10.7 g/dl, 혈 소판 310,000/mm³로 호중구가 감소되어 있었고, C-반 응성 단백은 1.1 mg/dl이었다. 혈청 전해질과 간기능 검 사 및 소변 검사는 정상이었다. 흉부 X선 검사상 좌상 엽에 음영증가가 보였고 이는 폐결핵에 합당한 소견이 었다(Fig. 2). 손가락 관절 단순촬영에서 관절강의 협소 나 관절 변형 등 관절염의 소견은 보이지 않았다. 갑상 선기능검사는 free T4 2.5 ng/dl (참고치: 0.7∼1.9), T3 1.59 ng/ml (참고치: 0.7∼1.9), TSH 0.01 uIU/ml (참고 치: 0.25∼4.0)였으며, Anti-thyroglobuin Ab 9.74 U/ml (참고치: 0∼30), Anti-thyroid peroxidase Ab 6,284 U/ml (참고치: 0∼8), Thyroid binding inhibitory globulin (TBII) 88% (참고치: −15∼15)이었다. Fluorescent antinuclear antibody test (FANA)는 1：80 (참고치＜1：40)으로 speckled pattern을 보였고 Proteinase-3 항체는 155 AAU (참고 치: 0∼150), Myeloperoxidase 항체는 282 AAU (참고치:

0∼150)로 p-ANCA 양성을 나타냈다. 피부 조직검사 에서 진피의 혈관 주위에 호산구를 포함한 다수의 염 증세포의 침윤 및 혈관벽의 괴사가 관찰되어 ANCA 양성 혈관염으로 진단하였다(Fig. 3).

입원 후 프로필티오우라실 투약은 중단하였고 투약 중단 15일째 발열이 소실되고 피부 병변과 호중구 감 소증의 호전을 보여 퇴원하였다. 이후 현재 메티마졸 (methimazole) 5 mg을 복용하며 경과 관찰 중이다. 항 결핵제는 입원 이후 모두 2차 약제인 ethambutol, cy- closerine, moxifloxacine으로 변경하였고 프로필티오우 라실에 의한 ANCA 양성 혈관염으로 진단된 후 다시 1차 약제로 변경하여 투약 중이다.

고 찰

프로필티오우라실에 의한 ANCA 양성 혈관염은 Dol- man 등에 의해 1993년에 처음으로 발표되었고,⁹⁾ 이후

이주희 외

Vol. 3, No. 1, 2010 52 Fig. 3. Histopathologic view of the specimen taken her buttock represents superficial and deep leukocytoclastic vasculitis with infiltration of mononucleus cells and some eosinophils (A: H&E, ×100, B: H&E, ×400).

지속적인 증례보고와 관련 논문들이 발표되고 있으나 아직 정확한 정의와 진단기준은 제시되지 않고 있다.

그 발생 기전도 정확히 밝혀져 있지 않으나 Jiang 등은 활성화된 호중구에서 myeolperoxidase가 유리되고 이 것이 프로필티오우라실을 세포 독성을 갖는 물질로 변 형시킨다고 보고하였다.¹⁰⁾ 이후 프로필티오우라실과 그 대사물질이 T 세포에 대하여 면역성을 띄게 되고 그 결과 활성화된 B 세포가 ANCA를 생산하여 혈관벽에 손상을 유발한다.¹¹⁾ 또한 Waldhauser와 Uetrecht은 프 로필티오우라실과 그 대사물질이 myeloperoxidase와 결합하고 모양을 변형시켜 myeloperoxidase에 대한 항 체를 유도한다고 보고하였다. 이 항체가 호중구에 축 적된 프로필티오우라실을 불완전항원(hapten)으로 인 식하여 자가항체로서 작용하게 된다.¹²⁾ 프로필티오우 라실의 투여 용량 및 투여 기간과 혈관염 발생의 연관 성도 명확하지 않은데 최근 Noh 등이 발표한 논문에 따르면 프로필티오우라실 복용 후 ANCA 양성 혈관염 의 발병은 평균 38개월에서 나타났으나 그 범위가 1∼

132개월로 광범위하였다. 또한 하루 투여 용량의 중앙 값은 200 mg이었으나 그 범위가 50∼450 mg으로 넓어 서 비교적 짧은 기간과 적은 용량의 복용력에서도 충 분히 발생할 수 있음을 알 수 있다.¹³⁾

증상으로는 발열, 전신쇠약감, 관절통, 피부발진 등 이 흔하고 폐와 신장과 같은 주요 장기가 침범되어 객 혈이나 호흡곤란 또는 혈뇨, 단백뇨 등을 일으키기도 한다. 대부분의 경우 약을 중단하면 호전되나 폐나 신 장에 침범된 경우에는 폐출혈을 일으키거나 신부전을 동반하여 스테로이드 혹은 면역억제제의 투여가 필요 하기도 한다. 국내에서도 프로필티오우라실 복용 후

관절염이나 신우신염, 폐출혈 등을 유발하는 증례보고 가 있었으며 대부분의 경우 스테로이드 혹은 면역억제 제를 사용하였다.^14-16) 본 증례에서도 역시 관절통과 피 부발진, 발열 등의 증상이 나타났으나 객혈이나 신부 전 등 폐 침범, 신장 침범의 증거가 없었으며 약물 중단 만으로 호전을 보였다. 또한 본 증례에서는 호중구 감 소가 동반되어 있었는데 이는 프로필티오우라실 혹은 항결핵제에 의한 호중구 감소를 생각해 볼 수 있으나 프로필티오우라실에 의해 유도된 ANCA가 보체 매개 성 기전을 통하여 호중구를 융해시켰을 가능성도 고려 해 보아야 하겠다.¹⁷⁾

추후 갑상선기능항진증에 대한 치료는 항갑상선제 를 메티마졸로 변경하거나 방사성요오드 치료 혹은 갑 상선절제술과 같은 다른 치료 방법을 고려해야 한다.

메티마졸 역시 ANCA 양성 혈관염을 일으킨다는 보고 가 있으나 Gao 등의 연구에서 프로필티오우라실 복용 후 혈관염이 발생한 환자에서 프로필티오우라실을 메 티마졸로 변경하여 투여했을 때 혈관염의 재발을 관찰 할 수 없었기에 혈관염이 발생한 환자에서 수술이나 방 사성요오드 치료가 용이하지 않다면 프로필티오우라 실 대신에 메티마졸로 변경하여 치료하는 것이 가능하 다고 판단된다.¹⁸⁾ 프로필티오우라실에 의한 ANCA 양 성 혈관염은 일차성 ANCA 양성 혈관염보다 훨씬 더 좋은 예후를 보이며 사망률이나 말기 신부전의 진행률 도 더 낮고 약물 중단 이후에는 오랜 기간 재발하지 않 는다.¹⁹⁾ 또한 약물 중단 이후 임상 증상은 호전되었음 에도 불구하고 대부분의 환자에서 ANCA는 양성을 보 이는 경우가 많으므로 프로필티오우라실에 의한 ANCA 양성 혈관염의 질병 활성도를 확인하기 위해서 ANCA

PTU-induced p-ANCA Positive Vasculitis

53 J Korean Thyroid Assoc

를 측정하는 것은 적절하지 못하다.¹⁸⁾

갑상선기능항진증 환자에서 프로필티오우라실을 항 갑상선제로 사용하는 경우 드물지만 혈관염이 발생할 수 있으므로 피부병변 및 관절통 등이 발생하는 경우 반드시 혈관염을 감별질환 중 하나로 고려하여 혈청학 적 검사 및 조직검사 등을 통하여 진단하도록 하고 약 물 중단 및 필요시 면역억제제 치료를 통하여 폐 침범 및 신장 침범 등의 심각한 합병증 발생에 대처하도록 하여야 하겠다.

중심 단어: 프로필티오우라실, 혈관염, 항중성구세 포질항체.

References

1) Cooper DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med 2005;352(9):

905-17.

2) Gunton JE, Stiel J, Clifton-Bligh P, Wilmshurst E, McElduff A. Prevalence of positive of anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) in patients receiving anti-thyroid medication. Eur J Endocrinol 2000;142(6):587.

3) Slot MC, links TP, Stegeman CA, Tervaert JW. Occurrence of antineutrophil cytoplasmic antibodies and associated vasculitis in patients with hyperthyroidism treated with antithyroid drugs:

A long-term follow up study. Arthritis Rheum 2005;53(1):

108-13.

4) Noh JY, Asari T, Hamada N, Makino F, Ishikawa N, Abe Y, et al. Frequency of appearance of myeloperoxidase-antineu- trophil cytoplasmic antibody (MPO-ANCA) in Graves’ disease patients treated with propylthiouracil and the relationship between MPO-ANCA and clinical manifestations. Clin Endocrinol 2001; 54(5):651-4.

5) Gunton JE, Stiel J, Caterson RJ, McElduff A. Clinical case seminar: Anti-thyroid drugs and antineutrophil cytoplasmic anti- body positive vasculitis. A case report and review of the literature.

J Clin Endocrinol Metab 1999;84(1):13-6.

6) Sera N, Ashizawa K, Ando T, Abe Y, Ide A, Usa T, et al.

Treatment with propylthiouracil is associated with appearance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in some patients with Grave’s disease. Thyroid 2000;10(7):595-9.

7) Zhao MH, Chen M, Gao Y, Wang HY. Propylthiouracil- induced anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.

Kidney Int 2006;69(8):1477-81.

8) Aloush V, Litinsky I, Caspi D, Elkayam O. Propylthioura- cil-induced autoimmune syndromes: Two distinct clinical pre- sentations with different course and management. Semin Arthritis Rheum 2006;36(1):4-9.

9) Dolman KM, Gans RO, Vervaat TJ, Zevenbergen G, Main- gay D, Nikkels RE, et al. Vasculitis and antineutrophil cyto- plasmic autoantibodies associated with propylthiouracil therapy.

Lancet 1993;342(8872):651-52.

10) Jiang X, Khuursigara G, Rubin RL. Transformation of lupus inducting drugs to cytotoxic products by activated neutrophils.

Science 1994;266(5186):810-3.

11) von Schmiedeberg S, Goebel C, Gleichmann E, Uetrecht J.

Neutrophils and drug metabolism. Science 1995;268(2510):585-6.

12) Waldhauser L, Uetrecht J. Antibodies to myeloperoxidase in propylthiouracil-induced autoimmune disease in the cat. Toxi- cology 1996;114(2):155-62.

13) Noh JY, Yasuda S, Sato S, Matsumoto M, Kunii Y, Noguchi Y, et al. Clinical characteristics of myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis caused by antithyroid drugs. J Clin Endocrin Metab 2009;94(8):2806-11.

14) Park CK, Jung YH, Ju JH, Jim HS, Yoon CH, Seo YI, et al. P-ANCA positive vasculitis after prophylthiouracil medication in a patient with Graves’ disease. J Korean Soc Endocrinol 2007;

22(1):45-9.

15) Kang AY, Baek YH, Sohn YJ, Lee SK, Son CH, Kim K, et al. Diffuse alveolar hemorrhage associated with antineutrophil cytoplasmic antibody levels in a pregnant woman taking pro- pylthiouracil. Korean J Intern Med 2006;21(4):240-3.

16) Kim JH, Kim HW, Jang EC, Jung WR, Ko SH, Shin YS, et al. A case of ANCA-positive crescentic glomerulonephritis after propylthiouracil treatment in Graves’ disease. Korean J Nephrol 2005;24(2):305-12.

17) Akamizu T, Ozaki S, Hiratani H, Uesugi H, Sobajima J, Htaya Y, et al. Durg-induced neutropenia associated with anti- neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA): Possible involvement of complement in granulocyte cytotoxicity. Clin Exp Immunol 2002;127(1):92-8.

18) Gao Y, Chen M, Ye H, Yu F, Guo XH, Zhao MH.

Long-term outcomes of patients with propylthiouracil-induced antineutrophil cytoplasmic auto-antibody-associated vasculitis.

Rheumatology (Oxford) 2008;47(10):1515-20.

19) Gao Y, Zhao MH. Review article: Drug-induced anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Nephrology (Carlton) 2009;14(1):33-41.