대한혈액학회지 : 제 38 권 제 1 호 2003년 □ 증 례 □
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1)
서 론
다발성골수종은 B림프구의 성숙한 형태인 형질세포의 암성 증식에 의한 질환으로 만성 경과를 가지며, 약 70%
의 환자는 뼈의 병변으로 인한 통증이나 골절, 고칼슘혈 증 혹은 신경마비 등을 보인다.1) 다발성골수종 환자의 의식장애는 고칼슘혈증, 요독증, 고점도증후군, 중추신경 계감염, 뇌졸중 혹은 뇌막침범 등을 우선 염두에 두어야 하지만, 드물게는 특정 아미노산들의 농도변화와 동반된 고암모니아혈증도 고려해야 한다.2∼6) 고암모니아혈증은
접수 : 2002년 8월 22일, 수정 : 2002년 10월 18일, 승인 : 2002년 11월 6일
책임저자 : 한치화, 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실 Tel : 032)510-5507, Fax : 032)510-5683 E-mail : [email protected]
경련이나 혼수를 동반한 뇌병증으로 진행할 수 있으나 초 기에는 기면, 전신쇠약감, 구토, 과호흡 증상 등만을 보 이므로 안정제 복용, 고열, 수면장애 등의 다른 원인과 감별이 어려우며 혈중 암모니아 농도를 측정하기 전에는 발견이 어렵다.7) 일반적으로 갑작스런 고암모니아혈증은 선행 질환에 따라 예후가 다르며 사망에 이르는 경우도
있다.8, 9) 다발성골수종 환자의 고암모니아혈성 뇌병증은
혈청내 특정 아미노산들의 농도 변화를 특징으로 한다.
즉, 혈중 glycine농도의 상승으로 glycine/tyrosine (Gly/
Tyr)농도의 비가 증가하며, 이는 간질환으로 인한 고암모 니아혈증과 구별된다.10) 저자들은 다발성골수종에 합병된 만성신부전으로 정기적인 혈액 투석을 받고 있던 환자에 서 혈중 아미노산들의 특이한 농도변화와 진행성 고암모 니아혈증에 의한 의식 장애를 경험하였기에 그 경과를 문
다발성골수종에서 혈청내 특정 아미노산들의 농도변화를 동반한 고암모니아혈성 뇌병증 1례
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실1, 진단검사의학교실2
서유미1・엄현석1・김장균1・강인중1・이승헌1・한치화1・이제훈2
A Case of Hyperammonemic Encephalopathy with Serum Amino Acid Alteration in Multiple Myeloma
Yu Mi Seo, M.D.1, Hyeon Seok Eom, M.D.1, Jang Kyun Kim, M.D.1, In Jung Kang, M.D.1, Seung Hun Lee, M.D.1, Chi Wha Han, M.D.1 and Jehoon Lee, M.D.2
Departments of Internal Medicine1 and Laboratory Medicine2, Our Lady of Mercy Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea
Disturbance of consciousness in patients with multiple myeloma is usually related with ure- mia, hypercalcemia or hyperviscosity syndrome. Currently, hyperammonemic encephalopathy which accompanies characteristic change of amino acid levels in pheripheral blood has been reported as a rare cause of mental change in multiple myeloma. We experienced a case of hyperammonemic encephalopathy in a 60-year-old man with multiple myeloma who had shown transient response to the combination chemotherapy with melphalan and prednisolone.
Measurement of amino acid concentrations in peripheral blood revealed high glycine/tyrosine ratio and low Fisher ratio. In spite of conventional treatment on hyperammonemic encepha- lopathy, he died of disease progression without improvement of consciousness level. (Korean J Hematol 2003;38:64～67)
Key Words : Multiple myeloma, Hyperammonemia, Amino acid alteration
대한혈액학회지 : 제 38 권 제 1 호 2003년 65 헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환 자 : 허○○, 남자, 60세 주 소 : 전신 쇠약감과 식욕부진 과거력 및 가족력 : 특이 사항 없음.
현병력 : 내원 10개월 전에 IgG, λ형, IIIB병기의 다발성 골수종과 만성신부전으로 진단되어 melphalan과 predni- solone (MP)으로 4차례의 복합 항암화학요법과 정기적인 혈액투석을 받아왔다. 3차 항암치료 후 부분 반응을 보여 4차 MP항암치료를 시행하였으며 1개월 후부터 전신 쇠약 감과 식욕부진이 발생하였다.
신체검사 소견 : 혈압은 120/80mmHg, 맥박은 분당 72 회, 호흡수는 분당 20회, 체온은 36.7℃이었고 의식은 명 료하였다. 만성 병색을 보였고 결막은 창백하였으나 공막 에 황달 소견은 없었다. 흉부 청진상 수포음은 들리지 않았 고 심음은 심잡음없이 규칙적이었으며 복부진찰에서 간, 비장은 만져지지않았고 사지의 함요부종은 없었다. 신경학 적 이상소견은 없었다.
검사 소견 : 일반혈액 검사결과 백혈구 5,000/mm3 (분 엽핵호중구 54%, 림프구 24%, 단구 19.2%, 호산구 0.6
%, 호염구 1.4%), 혈색소 8.7g/dL (MCV 101.1fL, MCH 34.6pg, MCHC 34.2g/dL), 혈소판 169,000/mm3 이었다. 혈청 생화학 검사상 총단백 6.4g/dL, 알부민 3.2g/dL, AST 33IU/L, ALT 10IU/L, 칼슘 10.1mg/dL, 인 5.2mg/dL, 혈액요소질소 15.2mg/dL, 크레아티닌 4.4mg/dL, 총빌리루빈 0.4mg/dL, 직접빌리루빈 0.1 mg/dL, 나트륨 137mEq/L, 칼륨 4.9mEq/L였다. 그러나 혈청 글로불린은 2.0g/dL에서 3.2g/dL, 혈청 M-단백은 0.3g/dL에서 1.8g/dL, 소변 M-단백은 9.3mg/dL에서 1,111.2mg/dL, β2-microglobulin은 17.3mg/L에서 49.95mg/L로 다시 증가하였다.
방사선 소견 : 흉부 방사선 사진과 복부 초음파상 특이 소견 없었다.
임상 경과 및 치료 : 내원 16일째에 의식장애가 발생하였 으며 감염의 증거나 신경학적 검사에서 의식변화와 flap- ping tremor 이외의 특이소견은 없었다. 뇌파 검사에서 대 사성 뇌병증에서 흔히 보이는 triphasic wave외에 특이소견 없었다. 당시 백혈구 6,900/mm3, 혈색소 10.1g/dL, 혈소 판 252,000/mm3, 혈액요소질소 28.9mg/dL, 크레아티닌 6.8mg/dL, 나트륨 134mEq/L, 칼륨 4.7mEq/L, 인 2.1 mg/dL, 마그네슘 3.4mg/dL로 내원시와 큰 차이 없었지 만 칼슘이 11.2mg/dL로 증가되어 다량의 수액공급과 이뇨
제, bisphosphonate 제제를 투여하였다. 그 결과 칼슘은 8.7mg/dL로 감소되었음에도 불구하고 의식장애가 호전되 지 않아 내원 20일째에 측정한 혈청 암모니아 농도가 130 µmol/L (정상치 : 0∼75)로 상승되어 있었다. 다발성골수 종에 의한 고암모니아혈증을 확진하기 위하여 혈청 아미노 산들의 정량검사를 시행하였다.
Table 1에 제시된 바와 같이 aspartic acid, glycine, phenylalanine농도의 상승과 valine, tyrosine, histidine농 도의 감소를 보였으며 isoleucine, leucine농도는 정상 범 위였다. 특히 glycine농도가 536.3µmol/L (정상치 :
Fig. 1. Changes of consciousness and laboratory findings. Parallel aggravation of hyperammonemia and level of consiousness was ob- served. Each arrow represents hemodialysis.
Level of consciousness
100 110 120 130 140 150 160 170 180
Hospital days Semicoma
Stupor Drowsiness Alert Coma
12 16 20 24 28 32
12 16 20 24 28 32
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
ALT (IU/L)Globulin (g/dL)
Am mo ni a( mo l/ L)
Table 1. Serum amino acid levels and Fischer ratio
Amino acid Blood level (µmol/L) Normal range (µmol/L) Aspartic acid
Glycine Phenylalanine Valine Tyrosine Histidine Isoleucine Leucine Gly/Tyr ratio Fischer ratio*
114.11 536.3 153.79 151.08 41.34 48.21 71.3 150.29 12.97 1.9
1.6∼37.4 165.9∼344.3 54.9∼103.1 169.1∼305.7 49.1∼88.9 81.5∼124.3
42.5∼93.5 90.8∼182.6
1.8∼7.0 2.6∼4.3
*Fischer ratio : (valine＋isoleucine＋leucine)/(phenylalanine＋tyrosine) Abbreviation : Gly/Tyr ratio, Glycine/tyrosine ratio
66 서유미 외 6인 : 다발성골수종에서 혈청내 특정 아미노산들의 농도변화를 동반한 고암모니아혈성 뇌병증 1례
165.9∼344.3)로 상승한 반면 tyrosine농도는 41.34 µmol/L (정상치 : 49.1∼88.9)로 감소하여 Gly/Tyr농도비 는 12.97(정상치 : 1.8∼7.0)로 증가하였다. 또한 Fischer 비[(valine+isoleucine+leucine)/(phenylalanine+tyrosine) ratio] 역시 1.90으로 정상치(2.6∼4.3) 이하로 감소하였 기에 환자의 의식장애를 혈청내 특정 아미노산의 농도 변 화가 동반된 고암모니아혈성 뇌병증으로 판단하였다.10) 이 후 lactulose를 이용한 관장과 분지형 아미노산 수액제제 투여 등의 보존치료를 시행하면서, 2차 항암화학치료를 적 극적으로 고려하였으나 보호자들의 치료 거부로 시행할 수 없었다. 결국 혈중 암모니아 농도가 계속 상승하면서 의식 장애가 호전되지 않은채 사망하였다(Fig. 1).
고 찰
다발성골수종 환자에서 고암모니아혈증의 발생기전은 명확하지 않지만 Matsuzaki 등이 다발성골수종 환자의 늑 막액에서 얻어 배양한 골수종 세포가 암모니아를 생성한다 고 최초로 보고한 이래 Takimoto 등도 골수로부터 추출한 단핵세포가 암모니아를 생성한다는 등의 발생기전에 대한 연구들이 진행되고 있다.3, 11∼13) 이밖에 혈액에 고암모니 아혈증을 유발하는 물질(IL-1α, IL-1β, TNF-α, IL-6) 의 존재와5) 골수종 세포의 간 침착에 따른 문맥-전신 단락 으로 암모니아 청소율의 저하가6) 제시되고 있다. 골수종 세포에 의해 독특한 아미노산 대사가 일어나 고암모니아혈 증과 특정 아미노산의 농도변화를 유발하고 이들의 상호 연관성에 대한 연구가 필요하다고 보고한 이도 있다.3)
다발성골수종에서 고암모니아혈성 뇌병증을 진단하기 위해서는 우선 다발성골수종에서 발생할 수 있는 의식장애 의 원인과 고암모니아혈증을 나타낼 수 있는 기타 원인을 감별해야하며, 최종적으로 특징적인 아미노산 농도의 변화 를 증명하는 것이 필요하다. 일반적으로 고암모니아혈증은 문맥-전신 단락을 동반한 만성 간질환이나 급성 전격성간 부전 이외에도 선천성대사장애, 백혈병과 호지킨병 환자에 서 고용량 항암화학요법 후에 나타날 수 있다. 2, 8) 원인 미상의 고암모니아혈증을 보인 경우 간질환에서는 tyrosine 이 증가하지만 다발성골수종에서는 glycine이 증가하고 histidine, arginine, valine 수치는 감소하기 때문에 두 질 환을 감별 진단하는데 Gly/Tyr비가 유용하다.10) 그러나 분 지형 아미노산(valine＋isoleucine＋leucine)과 방향성 아 미노산(phenylalanine+tyrosine)의 비인 Fischer 비는 고암 모니아 혈증이나 아미노산 대사이상에 의한 의식장애에서 모두 낮게 나타난다.11) 본 증례에서도 고암모니아혈증과 glycine농도 상승, Gly/Tyr비 증가 그리고 낮은 Fischer 비
를 보였다.
치료는 단백질 섭취 제한, lactulose 관장, neomycin투 여와 분지형 아미노산 주사, 혈장교환, 복막투석, 혈액투 석 등이 시행되지만 이들의 효과는 일시적이고 미미하 다.14) 본 환자에서도 이상과 같은 보존요법을 시행하였음 에도 불구하고 악화되어 사망하였다. 고암모니아혈성 뇌병 증은 다발성골수종의 진행과 연관해서 병의 가속기에 나타 나고 예후가 나쁘다.15) 그러나 항암화학요법 후에 혈청암 모니아 수치가 감소되면서 뇌병증이 호전되므로 적극적인 항암화학요법을 고려해야 할 것이다.2, 4, 16)
요 약
다발성골수종 환자에서 의식장애의 원인으로 요독증, 고 칼슘혈증, 고점도증후군 등을 먼저 생각해야 하지만 혈중 특정 아미노산의 농도 변화를 동반한 고암모니아혈성 뇌병 증도 드물게 보고되고 있다. 저자들도 melphalan과 pred- nisolone 항암치료에 일시적인 반응을 보이다가 악화된 60 세 다발성골수종 환자에서 혈청내 glycine 농도의 상승과 같은 특정 아미노산의 농도 변화가 동반된 고암모니아혈성 뇌병증을 경험하여 보고한다.
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