ORIGINAL ARTICLE
중증 근무력증의 약물 및 수술적 치료
성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 신경과
김 병 준
Medical and Surgical Treatment of Myasthenia Gravis
Byoung Joon Kim, MD
Department of Neurology, Sungkyunkwan University School of Medicine, Samsung Medical Center, Seoul, Korea
Address for correspondence: Byoung Joon Kim, MD
Department of Neurology, Sungkyunkwan University School of Medicine, Samsung Medical Center, 50 Ilwon-dong, Gangnam-gu, Seoul, 135-710, Korea
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서론：근무력증의 치료 원칙
근무력증의 치료는 신경근 접합부의 생리적 기능장애를 교정하는 대증요법과 면역학적 장애를 치료하는 면역요법의 두 가지 측면에서 접근할 수 있다. 어떠한 치료를 선택할 것 인가는 정형화된 치료방침을 따른다기 보다 환자의 상태에 따라 개별화된 치료를 선택해야 한다. 오늘날 대부분의 근 무력증 환자가 면역조절 치료를 적절히 시행함으로써 정상 적인 생활을 할 수 있지만, 이러한 치료는 수년 혹은 평생 동안 지속되어야 하므로 부작용을 최소화하기 위한 노력과 경험이 요구된다. 따라서 근무력증 치료의 목표는 치료 부 작용을 최소화하면서 정상적인 기능을 회복하고 유지하는 데 두게 된다.
항 콜린에스테라제는 근신경 접합부의 전도 장애를 부분 적으로 보상하여 증상을 개선시키는 기본적인 대증 치료제 이지만 증상이 심하지 않은 일부 환자를 제외하고는 장기 적으로 충분한 치료효과를 보기 어렵다.1 전신형 근무력증의 치료는 면역억제 요법이 필요한데 대개 Glucocorticosteroid와 함께 azathioprine, 혹은 기타 면역억제제의 복합요법이 필요 하다.2,3 근무력증 위기상황이나 급속히 증상이 진행하는 경 우에는 혈장교환술이나 대용량 면역글로불린 정주 요법이 이용되기도 한다. 흉선종이나 갑상선 질환 등의 다른 질환이
근무력증과 동반될 경우, 혹은 장기적인 면역치료에 따른 감염, 당뇨, 위궤양 등의 부작용이 있는 경우 치료의 방침이 달라질 수 있다.
원칙적으로 모든 근무력증 환자는 진단 초기부터 적절한 치료를 통하여 증상소실을 기대할 수 있으며 적절한 치료를 선택하는 것은 치료를 통해서 얻고자 하는 목표가 무엇인 지를 분명히 하고 이를 환자와 자세히 의논함으로써 가능 하다. Table 1에 일반적인 근무력증 치료의 원칙을 제시하 였다. 본론에서는 근무력증의 치료에 이용할 수 있는 다양 한 치료법을 간략하게 살펴보고자 한다.
면역요법 전의 치료
1. Anticholinesterase
항 콜린에스터라제는 대부분의 근무력증 환자에서 첫 번째 약물로 사용된다. 이 약제는 신경근 접합부의 콜린에스터 라제의 작용을 차단함으로써 신경근 접합부에 신경전달물 질인 아세틸콜린의 농도를 효과적으로 증가시키고 따라서 아세틸콜린과 근육수용체의 작용시간을 늘려 줌으로써 신 경근 전도를 용이하게 한다(Fig. 1).
발병 초기의 근무력증이나 증상이 경한 환자는 아세틸콜린
Figure 1. Anticholinesterase inhibits the action of cholinesterase which metabolizes acetylcholineto inhibit the action of acetyl- choline. As a result, anticholinesterase enhances the action of acetylcholine.
Table 1. Approach to treatment of myasthenia gravis
1. Remove exacerbating factors2. Establish optimal anticholinesterase treatment 3. Initiate plasmapheresis when needed 4. Perform thymectomy in appropriate cases 5. Initiate immunosuppressive medications 6. Optimize immunosuppressive regime
수용체(Acetylcholine receptor, AChR)가 파괴되지 않고 남아 있을 것이므로 이 시기에 약의 효과를 볼 수 있을 것이다.4 가장 흔히 사용되는 약제는 Pyridostigmin bromide (Mestinon) 로 60 mg 알약을 취침 전까지 3-6시간 간격으로 복용하도록 하는데 작용시간은 복용 후 10-30분부터 시작하여 90-120분 사이에 최고에 이른다. 용량은 증상 반응에 따라 조절하여야 하는데 과다용량을 투여하면 증상이 악화될 수 있고 용량에 비례하여 효과가 증가하는 것은 아니기 때문에 최고용량이라 할 수 있는 3시간 간격 90-120 mg보다 훨씬 낮은 용량으로 증상을 조절하도록 한다. 천식이나 부정맥이 있는 환자에 서는 사용에 주의를 요한다. 약의 부작용으로 흔히 설사나 복통이 생길 수 있는데 간혹 이로 인해 약을 중단해야 하는 경우도 있다. 이때는 지사제나 항 무스카린제(anti-muscari- nics)를 사용할 수 있다. 항콜린에스터라제는 비교적 안전 하고 증상완화에 도움이 되지만 약을 복용하는 과정에서 용량을 점차로 늘려야 한다면 근무력증 증상이 점차 진행 하고 있을 가능성이 있고, 기도분비물의 증가, 부정맥 악화 등을 유발할 수 있으므로 면역제제를 적극적으로 사용해야 할 시기다.5
2. 흉선 절제술(Thymectomy)
흉선절제술은 근무력증의 원인이 알려지기 전부터 경험 적인 치료법으로 사용되어 왔다. 흉선절제술의 효과에 대 한 전향적 대조군 연구는 없으나 널리 시도되고 있고 흉선 종이 없는 경우라도 근무력증 치료법의 하나로 시도해 볼 수 있다.6 흉선 종양이 있다면 근무력증 자체의 치료뿐 아 니라 종양이 주위 조직으로 전이할 위험성이 있으므로 수 술이 반드시 필요하다.4 완전 절제가 불가능한 경우에는 수술 후 방사선치료나 항암치료를 요할 수도 있다. 근무력증의 진행 초기에 흉선 절제술을 시행하는 것이 더 효과적이라는 주장이 많고 trans-sternal approach가 더 선호된다. AChR나 MuSK 항체가 없는 환자에서도 흉선의 병리소견은 비슷하기 때문에 흉선절제술을 시도해 보아야 한다는 주장도 있다.7 일반적으로 흉선 절제술은 10세에서 50세 사이의 비교적 증상이 오래되지 않은 전신형 근무력증 환자에 대해 추천 되지만 연령의 한계나 안구형 근무력증에 대한 수술효과에
대해 일치된 견해는 없다.2 MuSK 항체 양성인 경우 흉선의 병리소견이 다르기 때문에 흉선절제술이 추천되지 않지만 확실한 임상자료는 없다.7
수술 후에 신경손상, 무기폐, 흉막유출, 근무력증 위기, 폐경색, 상처치유 지연이나 흉골 불안정과 같은 합병증이 생길 가능성도 있으므로 일반적으로 수술 시설이 충분하고 경험이 많은 의사에게 수술을 받는 것을 권하게 된다. 또한 흉선절제술은 절대로 응급수술이 아니므로 환자의 증상이 심하여 상태가 나쁠 때는 우선 다른 치료를 시행하여 증상 을 개선시킨 후 하는 것이 원칙이다. 이 때 일시적인 증상 개선을 위하여 혈장교환술을 이용할 수 있고 몇 개월간 면역 억제제를 사용한 후 약을 줄인 후에 수술을 시행할 수도 있다. 현대 의학수준으로 수술로 인한 사망이나 중대한 후유증이 생기는 경우는 흔치 않으므로 비교적 안전한 수술이라 할 수 있다. 수술 후 대개 24-48시간 정도 중환자실에서 치료 받게 되는데 경구 약물 복용이 가능한 시점까지 주사제로 대체해 불 수 있다.
면역요법
면역요법을 통하여 근무력증 치료는 많은 발전을 이루게 되었는데 실제 대부분의 환자가 치료결과로 정상적인 생활 이 가능하게 되었다. 장기적인 면역요법을 위해 시도되는 일차적인 면역억제제로는 부신피질 호르몬제, 아자싸이오 프린 및 싸이클로스포린을 들 수 있다.
1. 부신피질호르몬제
부신피질 호르몬제(glucocorticosteroids; GCS)는 근무력증의 주 치료제로 이용되고 있는데 전신형이나 안구형 근무력증 모두에서 좋은 효과를 보인다. Prednisone을 사용할 경우 2주
Table 2. List of possible adverse effects of Azathioprine
Adverse effects Incidence Management
Idiosyncratic reactions (vomiting, fever, malaise) Hematological side effects Gastrointestinal side effects Abnormal liver function tests Infection
Malignancy (lymphoma)
< 1%
18%
13%
6%
13%*
6 patients**
Discontinue
Brief stop, lower dose
Dividing dose, symptom treatment Observation, 1-2 weeks off Antibiotic, Discontinue
?
정도 사용 후 증상 호전을 기대할 수 있고8 최대 효과는 1개 월 이상 수개월이 걸릴 수 있다.2 약 80% 정도의 환자에서 증상 호전을 기대할 수 있는데, 단독 혹은 다른 면역억제제 와 사용하여 치료효과를 입증한 연구결과가 알려져 있다.9 약 10%의 환자에서 GCS 치료를 시작한 후 첫 1-2주 이내에 증상이 악화되는 현상이 관찰되는데 경우에 따라서는 호흡 마비에 이를 수도 있다. 따라서 이러한 위험성이 예견되는 증상이 심한 환자에서는 낮은 용량으로부터 서서히 용량을 증가시키는 방법을 사용하기도 한다. 또한 초기에 혈장교환 술을 시행하고 면역억제제를 병용 사용하여 스테로이드로 인한 초기 증상악화를 방지하고 증상호전을 조기에 얻고자 하는 방법을 쓸 수도 있다.
전형적인 GCS 치료는 하루에 1 mg/kg의 prednisolone이나 methylprednisolone으로 시작하여 증상이 거의 호전될 때까지 수주 정도 용량을 유지한 후 감량을 시작하거나 100m g 격일 투여로 바꾸고 이후 1주일에 5-10 mg씩 서서히 감량하여 5-10 mg q.o.d.까지 낮춘 후 유지한다.
증상이 경하거나 입원하지 않고 통원하며 약을 복용하는 경우에는 낮은 용량으로부터 서서히 양을 증가하는 방법을 사용하기도 하는데 이는 스테로이드로 인한 초기 증상악화의 위험성을 낮출 수 있지만 투약기간이 길어짐으로써 부작용의 위험성이 높아질 수도 있다.
고용량 GCS 치료를 오랜 기간 사용해야 할 경우 혈압, 혈청 전해질, 혈당, 백내장, 골다공증, 위궤양 등의 부작용을 잘 감시하여야 한다. Ranitidine (Zantac)과 같은 H2 차단제나 omeprazole같은 proton-potassium-ATPase 차단제를 예방적으로 사용하는 것이 권장된다. 골다공증은 칼슘제제(하루 1 g), 비타민 D(1주 50,000U), 혹은 biphosphonate 제를 이용하여 부분적으로 예방할 수 있다.
2. 면역억제제
1) 아자싸이오프린(Azathioprine; AZA)
AZA는 6-mercaptopurine으로 대사되어 세포핵 내에 purine 유사체로 작용하며 항원이나 mitogen에 의한 T 임파구의 증식을 억제하는 작용을 한다. 또한 항염증성 작용도 한다.
1981년에 Mertens가 심한 근무력증 환자에서 AZA의 효 과를 보고한 이래10 현재 AZA는 GCS 용량을 줄이기 위해 GCS와 병용하여 사용하거나, 장기적인 유지요법으로 단독 치료제로 사용되기도 한다. 장기 투여가 필요한 약제라는 점을 고려하면 심각한 부작용은 매우 적지만11 idiosyncratic 반응을 보일 수 있다(Table 2). 일부 환자에서는 thiopurine methyltransferase 효소의 유전적 결핍으로 부작용을 보이며12 심한 위장관계 부작용이 발생한다면 즉시 투약을 중단해야 한다. AZA의 효과는 매우 서서히 나타나는데 대개 수개월이 지나야 효과를 볼 수 있으며 따라서 근무력증에서 초기치료 제로 단독으로 사용되기 보다는 GCS와 병용하여 사용할 때 가장 큰 효과를 볼 수 있다. 그러나 무작위 대조군 연구(ran- domized controlled trial, RCT) 결과를 분석해보면 AZA 단독 혹은 GCS와 병행사용 하였을 때 GCS 단독 사용한 경우에 비해 1년 후 효과는 차이가 없는 것으로 나타나서 AZA의 치료효과에 대해서는 여전히 의문이 있다.13
AZA는 확실한 결론은 없지만 기형아 출산의 원인이 될 수 있으므로 가임기의 여성은 치료 중에 그리고 약을 끊은 후 6개월까지 피임을 하는 것이 바람직하다. 초기 투여량은 하루 50 mg으로 시작하여 혈구 및 간기능을 보아가며 용량 을 올린다. 혈중 백혈구 수가 4,000-5,000/mm3(임파구 800- 1,000/mm3) 정도 되도록 유지하며 3,000 이하로 떨어지면 일시 중단한 후 낮은 용량부터 다시 시작한다. GCS와 병용 투여하는 경우에는 백혈구 수가 증가하기 때문에 용량 조 절을 하는데 유의하여야 한다. 용량을 조절하는 다른 방법 으로 적혈구 체적(mean corpscular volume; MCV)을 검사할 수 있는데 MCV가 100 이상 되도록 유지한다. allopurinol과 함께 투여하는 경우는 일반적으로 25% 감량하여 투여하고 백혈구 수치를 잘 살펴보아야 한다.
2) Cyclosporine A
Cyclosporine A의 효과는 AZA와 비슷하며 작용 시기는 AZA에 비해 상당히 빠르게 나타난다고 생각되지만 심각한 부작용이 나타날 수 있기 때문에 AZA에 이어 3차 시도 약 물로 분류된다. RCT결과에서는 단독 혹은 GCS와 사용하였을 때 1년 이내에 근무력증을 호전시킨다는 결론을 얻었다.13
주요 작용기전은 T 임파구에서 interleukin-2와 같은 주요 싸 이토카인에 대한 m-RNA 생성을 억제하는 것이다. 심한 근 무력증 환자에서 GCS를 사용하지 못할 때 AZA와 병용 혹 은 단독 투여한다. 용량에 비례하여 신장 독성이 나타날 수 있는데, creatine 수치가 투여 전에 비해 50% 이상 증가하거 나 1.5 mg/dL 이상 될 경우 중단 혹은 감량하는 것이 좋다.
Creatinine clearance를 측정하면 좀 더 민감하게 신장 독성 을 알 수 있다. 초기 용량은 하루 5 mg/kg로 시작하고 혈중 농도에 따라 용량을 조절한다. 신장 독성 이외에 혈압상승, 수전증, 간기능 이상이 나타날 수 있으나 대개 약을 중단하 거나 용량을 조절하여 방지할 수 있다. 암 발생 위험성에 대해서는 알려진 바가 없으나 AZA와 비슷할 것으로 생각 하며 악성 흉선종이 있는 환자에서는 사용을 피하도록 한다.
효과가 빨리 나타나기 때문에 유용하지만 AZA에 비해 심각 한 부작용이 많고 경제적 부담이 크다.
3) 기타 면역억제제
Tacrolimus는 cyclosporine과 같은 작용기전을 갖는 새로 운 약제로, 효과와 부작용 면에서 더 우수하지만 비용은 더 비싸다.14 RCT 결과에서는 1년 내에 효과가 입증되지 못하 였다.13
치료 불응성 근무력증에 대해 최근에 주목을 받고 있는 약제가 mycophenolate mofetil이다. 임파구에 특이적인 DNA 대사에 관여하여 작용을 나타내는데 장기 이식 후 사용한 연구를 볼 때 AZA보다 더 우수한 효과를 보이면서 부작용은 적은 약제로 생각되어 향후 AZA를 대체할 가능성이 있다.
부작용으로 위장관 증상, 백혈구 감소증 및 감염 등이 알려져 있고 최근에 장기 이식환자에서 progressive multifocal leukoen- cephalopathy (PML) 발생이 보고된 바 있다. AZA와 비교해서 간독성은 적고 임파암 발생 위험도는 약간 높다고 하였다.
최근에 발표된 임상연구에서 근무력증에 대한 치료효과를 입증하지 못하였지만15 연구 방법상의 문제일 가능성이 있 고 많은 임상 증례에서 mycophenolate의 치료 효과가 보고 되고 있다. AZA 치료에 불응성인 환자에서도 호전된 증례 가 보고되었다.16 최근 임상연구에서steroid-sparing effect가 입증되지 않았는데17 좀 더 장기간의 연구가 필요할 것으로 보인다. 현재 치료 불응성의 심한 근무력증 환자에서 myco- phenolate mofetil은 효과적인 대안으로 보인다.
Cyclophosphamide와 methotrexate는 심한 근무력증 환자 에 대해 사용해 볼 수 있는 약제이지만 효과에 대한 확고한 결론이 없고 장기간 사용할 때 발생할 수 있는 부작용으로 인해 다른 약제로 치료할 수 없는 매우 제한된 상황에서만 시도해 볼 수 있다. RCT 결과 분석에서는 GCS와 병용사용 할 경우 GCS 단독 사용에 비해 1년 내에 효과를 보인다고
하였다.13
면역 조절 및 항체 제거 치료
1. 혈장교환술
체내의 자가항체와 싸이토카인을 제거하기 위한 방법으로 근무력증 위기상황에서 빠른 기간 내에 효과를 보기 위해 주로 사용하며 수술 전후에 일시적인 상태 호전을 목적으 로 사용하기도 한다. 다른 치료방법으로 효과가 없을 때 장 기적으로 반복해서 시행해 볼 수도 있는데 충분한 시설이 갖추어진 병원에서라면 위험성은 그리 많지 않지만 혈관을 잘 유지할 수 있는지, 그리고 시술에 따른 위험성과 비용 등을 환자의 상태와 함께 종합적으로 고려하여 결정하여야 한다. 일반적으로 40-50 mL/kg를 1-2주에 걸쳐 충분한 회복 을 보일 때까지 4-5회 정도 시행한다. 보통 24시간 이내 효 과를 보이며 간혹 2-3일 후에 반응이 나타나기도 한다.
2. 고용량 면역글로불린(Intravenous immunoglobulin, IVIg)
IVIg는 다양한 기전으로 자가면역질환에서 치료효과를 보이는데, 근무력증에 대해서 Fc 수용체와 작용하거나 직접 AChR항체를 중화한다.18 면역글로불린의 치료는 혈장교환 술과 마찬가지로 빠른 기간 내에 다기간의 효과를 얻고자 이용할 수 있다. 400 mg/day의 용량을 5일간 사용하여 대개 4-5일 이내 반응을 보이고 수주간 지속된다. IVIg의 임상연 구에서 혈장교환술에 비해 효과는 약간 떨어지지만 부작용 이 적다고 하였고19 근력 호전 반응이 특히 좋다고 하였다.20 혈장교환술과 동등한 효과를 보인다고 하지만 저자의 경험 으로는 효과가 일정치 않고 효과가 나타나는 시기도 느리 기 때문에 혈장교환술을 시행하기 어려운 경우에 대안으로 시도해 볼 수 있다.
3. 단클론 항체
최근에 B 세포에 작용하는 단클론 항체 약제가 다발성경 화증 치료제로 주목을 받고 있는데 근무력증에도 치료제로 시도되면서 B 세포 치료제의 장을 열고 있다. Rituximab은 CD20 항원에 대한 단클론 항체로 CD20 항원은 B 세포 혹 은 B 전구세포에는 존재하지만 항체를 생성하는 plasma 세 포나 골수의 줄기세포에는 존재하지 않는다. Rituximab은 다양한 경로로 CD20 양성세포를 제거한다.21 근무력증에 시도하여 좋은 효과를 보인 증례가 보고된 바 있다.22
Table 3. Treatment of MG
1Drug Dose Evidence
Acetylcholinesterase inhibitor Pyridostigmine 60 mg q4hr Class 1
Glucocorticosteroids methylprednisolone/
prednisone/prednisolone); 60–100 mg/day Class 1
Long-term Immunosuppressive Treatment
Azathioprine, (+ glucocorticosteroids) 2–3 mg/kg/d Class 1
Cyclosporin A 100-200 mg/d Class 1
Off-label options
Mycophenolate mofetil 100–200 mg /d Class 2/3
Methotrexate 7.5–15 mg/ wk Class 2/3
Cyclophosphamide 500 mg / m2 q 4–12 wk
IV or 1–2 mg/kg/d Class 2/3
Tacrolimus 2–5 mg/day Class 2/3
Rituximab (Mabthera) 1,000 mg Class 3
Glucocorticosteroid treatment trials designed as class 1 studies but with limited power due to early termination and small numbers of patients.
Tacrolimus, Rituximab; Off-label, very limited experience.
요약 및 결론
이상에서 살펴본 근무력증의 치료법들을 종합해 보면 여 러 가지 치료법들이 있으며 각각의 치료방법 마다 장점과 단점이 있어서 환자의 상태에 따라 가장 적절한 치료를 선 택하여야 한다는 것을 알 수 있다. 현재까지 확고한 치료 지침을 결정하기에는 대규모 RCT 자료는 대단히 부족하지 만 경험적 자료에 따라 다양한 치료를 선택할 수 있다.
anticholinesterase는 초기 치료로 시도해 볼 수 있고 gluco- croticosteroid가 주 치료제로 사용되며 환자의 상태에 따라 면역억제제를 병용할 수 있다. azathioprine은 일차 면역억제 제로 사용되며 cyclosporin은 빠른 효과가 장점이지만 부작 용과 비용 때문에 덜 이용된다. 혈장교환술과 면역글로불 린은 단기간의 빠른 효과를 보기 위해 사용된다. Mycophe- nolate mofetil과 단클론 항체는 치료 불응성 근무력증의 치 료에 효과가 기대되지만 좀 더 장기간의 자료가 필요하다 (Table 3).
근무력증은 환경적인 요인이나 감기 등 감염에 의해 악화 될 수 있고 항생제, 부정맥약, 향정신성 약물, 마취제 등의 약물에 의해서도 영향을 받기 때문에 이러한 유발인자를 피하도록 해야 한다. 부신피질 호르몬제를 복용하는 경우 에는 규칙적인 운동을 하도록 하고 자극적인 음식이나 지방 질이 많은 음식을 절제하도록 하는 것이 좋을 것이다. 무엇 보다도 환자가 이 병에 대한 충분한 지식을 가지고 대처할 수 있도록 정보를 제공하고 밀접한 관계를 유지하도록 하는 것이 바람직하다고 생각된다.
REFERENCES
