2009 대한임상노인의학회 춘계학술대회
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노인 당뇨에서 새로운 약물치료의 적용
박 종 숙
연세대학교 의과대학 내분비내과학교실
서 론
새로운 당뇨병 치료제
평균 수명이 증가하다 보니 노인 환자도 증가하는 추세이고 특히 당뇨병과 같은 만성질환의 경우 그 비율이 증가하고 있다. 제2형 당뇨병의 진단 및 치료 원칙은 젊은 환자와 동일하나 노인 환자의 경우 동반질 환 및 저혈당 발생 및 약제의 부작용에 상대적으로 취약하다는 점을 고려해야 한다. 게다가 인지기능 장애, 육체적 능력의 제한 등 연령에 따른 증상이 동반되어 있는 경우가 많고 노인 환자의 경우 당뇨병 유병기간 이 길어지므로 혈당 조정을 위해 여러 개의 혈당강하제를 동시에 복용해야 하는 경우가 많아지게 되고 연령과 연관된 약물의 대사 장애로 인해 부작용이 증가할 가능성도 커지게 된다. 최근에 개발된 당뇨병 약제 중에 음식물 섭취 후에 인슐린 분비를 증가시키는 장내 호르몬인 인크레틴이 발견되면서 새로운 약제 들이 소개되었고 이러한 약제들을 기존의 약제와 함께 적절히 사용한다면 제2형 당뇨병의 치료 목표에 도달하는데 있어서 큰 도움이 될 전망이다. 당뇨병 치료 약제는 종류가 다양할 뿐만 아니라 가장 활발하게 신약 개발이 이루어지고 있다. 새로운 약제들은 이미 3상 연구가 수행되었고, 임상에 이미 도입되었으며, 미국 식품의약안전청(Food and Drug Administration, FDA)은 이 약제들의 승인되었거나 승인을 검토하고 있 다. 최근에 등장한 새로운 경구용 당뇨병 치료제의 작용기전, 효과 및 문제점에 대해 기술하고자 한다.
1. 인크레틴(incretin)
음식을 섭취한 다음에는 섭취한 음식을 소화, 흡수시키고 몸 안에서 동화작용을 조절하기 위하여 복잡한
내분비 신호전달 반응이 일어난다. 정상인에서 같은 양의 포도당을 경구로 투여하는 경우에 정맥 투여보다
혈중 인슐린 농도가 올라간다. 이는 장에서 음식 섭취 후에 인슐린 분비에 기여하는 인크레틴에 의해서
일어난다. 실제로 첫 번째 인크레틴인 gastric inhibitory polypeptide (GIP)가 70년대 확인되었고 GIP가 제거되어
도 인크레틴 효과는 여전히 남아 있어 또 다른 인크레틴이 있음을 알아내었고 두 번째 인크레틴인
glucagon-like peptide 1 (GLP-1)은 1987년에 발견되었다. 제2형 당뇨병 환자에서 GIP 효과는 논란이 있는 반면
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Table 1. Amigo studies에서 30주 동안 경구약제에 exenatide의 추가시 당화혈색 소와 체중에 대한 영향
경구약제 HbA1c(%) 체중(kg)
메트포르민 −0.9 −2.5
설폰요소제 −1.0 −1.0
메트포르민과 설폰요소제 −1.0 −0.7
이들 환자에서 GLP-1 분비 장애가 있고 GLP-1을 준 경우 현저히 대사개선효과가 있음을 확인하였다.
1) GLP-1
GLP-1의 작용은 포도당 의존적 기전에 의해 인슐린 분비 증가 및 글루카곤 분비 감소, 위배출 지연, 포만 감 증가에 의한 식욕억제 등이 있다. GLP-1은 분비된 후 바로 dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)에 의해 활성을 잃게 된다. 따라서 GLP-1의 효과를 보려면 많은 양을 지속적으로 주입을 해야만 효과를 볼 수 있다. 이에 따라 GLP-1의 작용을 지속시킬 수 있도록 여러 가지 연구가 이루어져 GLP-1 mimetics나 GLP-1 enhancer들이 개발되었다.
2) GLP-1 mimetics (1) Exenatide
Exenatide는 미국 남서부에 서식하는 아메리카 독도마뱀(Gila monster)의 침에서 발견되는 exendin-4라는 물 질과 구조적으로 동일한 39개의 아미노산으로 구성된 합성 물질이다. GLP-1과 동일한 효과를 보이나, DPP-4의 파괴에 저항성을 가지고 있고, 피하로 주입시 급속히 흡수되며, 6시간 정도의 작용시간을 보인다.
Exenatide는 아침과 저녁 식사 시 5∼10 μg를 투여하며, 식사 전에 투여 시 식후 고혈당을 현저히 떨어뜨린 다. 경구혈당강하제에 exenatide의 추가는 당화혈색소를 평균 1.0% 줄였으며, 지속적인 체중감소 효과를 보 였다(Table 1). 어떤 연구에서 2년 이상 exenatide를 장기 투여했을 때 5 kg 이상의 체중 감소 효과가 있었다고 한다. Exenatide의 주된 부작용은 오심인데, 치료 첫 수 주 동안 주로 나타나고 시간이 지남에 따라 감소한다.
부작용을 줄이려면 낮은 용량에서 시작하여 차츰 용량을 조절해야 한다. 최근 FDA에서 설폰요소제나 메트 포르민으로 조절이 안 되는 제2형 당뇨병 환자에서 사용할 수 있는 약제로 승인이 되어 Byetta
Ⓡ로 판매중이 다.
(2) Exenatide QW
Exenatide는 많은 장점에도 불구하고 하루 2회 주사와 소화기계 부작용이 많은 환자에서의 사용을 제한하 고 있다. 이에 biodegradable polymeric microsphere를 이용한 주사제제가 개발 중인 데 대표적인 예가 Exenatide QW로 주 1회 피하 주사로 혈당을 조절하기 위해 임상실험이 진행되고있다. 이 제제는 6∼7주 투여시 일정 한 혈중농도에 도달하고 지속적으로 혈당을 감소시키고 이론적으로 저혈당이 발생하지 않는 장점이 있다.
최근 연구에 의하면 exenatide QW를 30주간 치료한 경우 BID exenatide에 비해 우수한 혈당강하효과를 보였 고 저혈당의 위험이 증가되지 않았으며 비슷한 정도의 체중감량을 보였다. Exenatide QW치료 환자의 77%가 임상시험 종료시 A1C ≤ 7.0% 에 도달하였고 공복혈당이 평균 42 mg/dL 감소하였으며 부작용은 오심(26%), 주사부위 소양증(18%)이 흔한 부작용이었으며 오심은 exenatide BID (35%)보다 exenatide QW (26%)에서 발생 빈도가 상대적으로 더 적었다.
(3) Liraglutide
Exenatide처럼 GLP-1의 효과를 보이는 합성물질로 반감기가 13시간 정도로 길어서 하루 한번 투여로 충분
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한 효과를 나타낸다. 알부민과 결합하고, 약물 분자들끼리 결합하는 성질이 있어 반감기가 길며, DPP-4의 분해에 저항성을 가지고 있다. Exenatide와 같이 피하주사로 투여한다.
3) DPP-4 억제제
dipeptidyl peptidase 4는 아미노 말단의 2개의 아미노산을 절단하는 효소로 GLP-1 작용에 중요하게 작용한 다. DPP-4 억제제로 Vildagliptin과 Sitagliptin이 시판 중이다. DPP-4 억제제는 경구로 투여가 가능하며 GLP-1 의 농도를 2배 정도 올리며 GLP-1 mimetics와 달리 위배출 지연이나 식욕억제 효과는 보이지 않는다.
Vildagliptin은 DPP-4 억제제로 하루 1∼2회 경구로 50∼100 mg을 투여한다. 메트포르민을 투여받는 환자 들에게 병용 시 당화혈색소를 약 0.7% 정도 감소시켰고 식사 후 분비되는 GLP-1 수치를 2∼3배 높여주었다.
그러나 exenatide와는 다르게 포만감을 유도하지 않았으며 체중 감소 효과도 없었다. 저혈당이 vildagliptin
투여 환자 56 명 중 2명에게서 한차례씩 있었으나 기타 다른 부작용은 대조군과 차이가 없었다. Exenatide에
비해 식사 후 인슐린 분비 자극 효과가 약한 것으로 알려져 있다. 또 다른 DPP-4 억제제인 Sitagliptin (Januvia)
은 1일 1회 투여하는 선택적 DPP-4 억제제로 혈당이 증가하였을 때 신체 스스로 혈당을 낮출 수 있는 능력
을 향상시키며 24시간 내내 DPP-4를 억제한다. 1년 이상의 기간 동안 메트포르민과 sitagliptin을 처음부터
병용 투여하였을 때 메트포르민 단독 투여에 비해 혈당 조절에서 유의하고 지속적인 개선이 나타났고,
DPP-IV 억게제의 경우 일반적으로 내약성이 우수한 것으로 나타났다. 우리나라에서도 임상적으로 큰 효과
가 있을 것으로 기대되는 약물이다.
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결 론
아직까지는 노인 환자를 대상으로 한 대규모 임상 연구가 적고 장기간 사용에 따른 안정성이 확립되지 않았으며 비용이 고가인 단점이 있으나 여러 임상 연구를 통해서 새로운 당뇨병 치료제가 내약성이 뛰어나 고 저혈당 등의 부작용이 적어 노인 환자에게 효과적으로 사용될 수 있겠다.
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