Figure 1. Approximate pharmacokinetic profiles of insulin and analogues
Insulin Treatment, Revisited
인제의대 부산백병원 당뇨병센터/내분비대사내과
박 정 현
인슐린의 발견
의학사에서 가장 중요한 발견 중의 하나가 바로 인슐린이 다. 1921년 캐나다의 외과의사인 프레드릭 밴팅(Frederick Banting)은 생리학자였던 찰스 베스트(Charles Best) 및 매클 로드(John Macleod)와 함께 개를 이용하여 당뇨와 연관되어 췌장으로부터 분비되는 호르몬을 분리하는 연구를 했다. 개 에서 췌장을 떼어내는 경우 당뇨병이 발생되고, 떼어낸 췌장 추출물을 개에게 투여하자 혈당치가 감소되는 것을 확인하 였고, 이후 췌장 추출물에서 인슐린을 분리하는데 처음으로 성공하였다. 이 연구는 당뇨 치료에 혁명을 일으킨 사건이 었고 밴팅과 베스트는 1923년 노벨생리의학상을 받았다.
인슐린의 진화
1930년대 처음으로 지속형 제재인 protamine zinc insulin 이 개발되면서 속효성 인슐린을 사용하지 않고 neutral pro- tamine Hagedon(NPH)과 insulin zinc(lente)를 이용하여 하루
한번 인슐린을 투여하는 방법이 1950년대까지 지속되었다.
그 이후에 NPH와 속효성 인슐린을 사용하여 하루에 두 번 투여하는 “split-mix" 방법이 최근까지 지속되었다. 1980년대 에는 사람 인슐린과 비슷한 약동학적 성질을 가지는 돼지나 소의 인슐린을 사용하여 인슐린 알러지와 면역매개 지방 위 축증 등을 줄일 수 있었다. 1990년에 들어오면서 대규모 연 구인 United Kingdom Prospective Diabetes Study를 통해 혈 당조절이 당뇨 합병증을 예방하고 진행을 지연시킬 수 있는 지에 대한 연구가 이뤄졌다. 그러나 당화혈색소 (HbA1C)를 정상 수준까지 낮추기 위해서 사용하는 인슐린 용량은 저혈 당을 자주 유발시켰고 이러한 단점을 보완하기 위해 더 안전 한 인슐린 유사체 개발과 기초 인슐린 투여와 식후 인슐린으 로 나눠서 투여하는 방법에 대한 연구가 진행되었다. 현재 인슐린의 작용 시간에 따라 초속효형, 속효형, 중간형, 지속 형 등으로 분류되고 있다(그림 1). 또한 주사제 외에도 경구 용 인슐린과 흡입형 인슐린에 대해서도 활발한 연구들이 진 행되고 있다. 초기에 사용되던 인슐린들과 비교해서 최근 새 로이 개발된 인슐린들의 특징은 실제 임상 진료에서 보다 생 리적으로 내인성 인슐린 분비를 모방할 수 있도록 개선되었 다는 점이다.
최근 새로이 개발된 인슐린 유사체들과 그 임상적 의의
1. 초속효형 인슐린 유사체(Rapid acting analogue)
식후에 분비되는 생리적인 인슐린 형태를 모방하기 위해 개발된 제제이며 Insulin lispro, aspart, glulisine 3종류가 있 다. 이들은 regluar insulin에 비해 혈중 최대 농도에 도달하 는 시간이 1/2로 빠르며 도달되는 최대 약물 농도도 2배이다.
초속효형 인슐린은 주로 Insulin pump 치료와 식후 인슐린 보충을 위해 사용되어진다. 식후 고혈당을 줄이는데 속효형 인슐린보다 우수하며 식전 혹은 식사 직후에 투여할 수 있어 환자들의 순응도(compliance)와 편리성(convenience)을 높일 수 있다. 또한 속효성 인슐린에 비해 다음 식사 전에 흔히 발
생할 수 있는 저혈당의 위험을 현저하게 줄일 수 있다.
2. 혼합형 인슐린 유사체 (Premixed insulin analogue) 혼합형 인슐린 유사체는 insulin lispro가 25% 포함되어 있 는 neutral protamine lispro 와 insulin aspart가 30% 혼합되어 있는 protamine crystalline aspart가 있다. 이 두 제제의 pro- tamine 성분은 NPH의 성분과 동일하다. 혼합형 인슐린 유사 체는 식전, 식후 혈당을 조절하는 목적으로 사용되며 하루 2 회 주사한다. 그러나 혼합 비율이 고정되어 있기 때문에 insulin의 약동학적 특성에 따라 환자의 일상생활과 식사를 맞춰야 하는 불편함은 있다.
3. 지속형 인슐린 유사체 (Long acting analoaue) Insulin glargine은 2001년 처음 소개되었던 장시간 지속형 인슐린으로 유전자 재조합 기술을 이용하여 인슐린 분자 일 부를 바꾸어 피하조직에 침전을 일으키며 잘 녹지 않는 특성 을 지니고 있다. 그 결과 서서히 용해되어 피크 인슐린 작용 시점이 없으면서 효과가 거의 24시간 동안 지속된다. 두 번 째로 개발된 지속형 인슐린 유사체는 insulin determir로 중 성 PH를 나타내는 인간 인슐린의 아세틸화된 산물로 NPH에 비해 저혈당과 체중변화의 위험이 적으며 insulin glargine에 비해 작용시간이 조금 짧아 1일 1회 혹은 2회 투여할 수 있 다. 지속형 인슐린 유사체의 가장 큰 장점은 피크 인슐린 작 용시간이 없이 일정하게 효과가 발현된다는 점이다.
인슐린에 대한 과거의 오해
1970년대에 들어오면서 제2형 당뇨병의 병태생리가 인슐 린저항성과 인슐린의 상대적인 분비결함으로 이해되게 되었 다. 이 당시는 제2형 당뇨병이 유병기간이 길어지게 되면 내 인성 인슐린의 분비가 점차 감소하게 된다는 사실을 명확히 알지 못했을 뿐만 아니라 크게 주목하지도 않았던 시기였었 다. 인슐린저항성이 있는 상태에서 외부에서 인슐린을 투여 하는 경우 고인슐린혈증이 나타날 것이고, 인슐린이 혈당강 하 작용 이외에 성장인자와 유사한 작용도 있기 때문에 당뇨 병의 장기적인 만성합병증의 발생에 오히려 해가 될 수도 있 다고 염려하여 인슐린의 투여는 가급적 마지막 수단이었고, 도저히 다른 방법으로는 혈당 조절을 할 수 없는 상황에서의 선택으로 간주되었었다. 이러한 염려는 1990년대 후반까지 존속되었었고, 1980년대 후반부터 이 부분에 대한 본격적인 임상연구들이 시행되어 결과들을 발표하였지만 2000년대에 들어가면서 UKPDS 연구결과가 발표되고 나서야 임상적인
의미가 없는 기우였음을 확인하게 된 것이다.
인슐린 치료 적응증의 변화
인슐린 치료는 제1형 당뇨에서는 필수적이지만 제2형 당 뇨에서는 최근 20여년간 적응증에 대한 개념이 많이 변화되 어 왔다. 과거에는 제2형 당뇨병의 경우 경구용 약물들을 여 러 종류 최대 용량까지 증량시켜도 혈당 조절이 되지 않는 경우와 진단 초기라도 아주 고혈당이 심한 경우, 임신시, 외 과 수술시 및 여러 가지 다양한 응급상황 등 당뇨병 치료의 말기나 극단적인 내외과적 상황에서만 인슐린을 사용하는 것으로 규정되어 왔었다.
1990년대 이후 인슐린을 사용한 다양한 임상연구들의 결 과가 발표되면서 몇 가지 인슐린에 대한 관점의 변화가 나타 나게 되었다. 먼저 인슐린의 장기적인 사용이 제2형 당뇨병 환자들에서도 경구용 약물들과 비교해서 장기적인 합병증의 측면에서 전혀 문제가 되지 않았다는 점이다. 그리고 전세계 적으로 당뇨병을 병원에서 치료받고 있는 환자들의 약 1/3 만이 제대로 혈당조절의 목표치에 도달하고 있고, 이렇게 된 중요한 원인 중의 하나가 인슐린의 사용이 꼭 필요한 환자들 에서 너무 늦게 인슐린의 투여가 시작되기 때문이라는 점이 알려지게 된 것이다. 또한 제2형 당뇨병 환자들에서 유병기 간이 길어질수록 베타 세포의 절대적인 수와 그 기능이 감퇴 되기 때문에 내인성 인슐린의 분비가 줄어들게 되고, 이것 역시 인슐린을 사용하지 않는 경우는 결코 극복할 수 없는 문제가 되는 경우가 흔히 있다는 것 역시 최근의 대규모 연 구들을 통해 알려지게 되었다.
이러한 배경에서 지난 10년간 세계적인 당뇨병 단체들에 서 발간하는 당뇨병 진료 지침에서 인슐린 치료의 순서와 의 미가 점점 현실적인 것으로 바뀌게 되었으며, 그 결과 가장 최근인 2009년도 미국당뇨병학회 및 유럽당뇨병학회의 진료 지침에서는 제2형 당뇨병 치료의 비교적 초기에도 인슐린을 투여할 수 있는 것으로 수정이 된 것이다(그림 2).
인슐린 치료 방법의 변화
인슐린을 제2형 당뇨병 환자에게 투여하고, 그 용량을 조 절해 나가는 방법도 가장 최근에야 지침이 합리적으로 만들 어졌으며, 이렇게 새로이 만들어진 인슐린 사용 지침은 과거 와는 확연히 구별되는 새로운 실용적인 의미를 배후에 담고 있다.
과거 인슐린을 투약하던 가장 보편적인 방법은 사용해 오 던 경구용 약물들을 모두 다 중단하고, 중간형 인슐린을 아
Figure 2. Algorithm for the management of type 2 diabetes. Diabetes Care 32:193–.203, 2009
침 식전 30분에 하루 한 번으로 시작해서 점차 그 용량과 용 법을 조정해 나가는 방법을 사용해 왔었다. 최근 발표된 미 국당뇨병학회의 인슐린 치료 지침은 내면적으로 과거와 비 교해서 중대한 변화가 있는데, 제2형 당뇨병 환자의 혈당치 를 조절함에 있어 공복혈당치의 조절과 식후혈당치의 조절 을 순서대로 구분해서 접근한다는 것이다. 아울러 기존에 사 용하던 경구용 약물들을 중단하는 것이 아니라 계속 사용하 면서 인슐린을 추가하는 소위 “add-on”의 방법을 사용한다 는 것이다. 인슐린을 처음 투여할 때는 중간형 인슐린과 장 시간 지속형 인슐린 모두를 사용할 수 있으나 가급적 피크가 없는 장시간 지속형 인슐린을 먼저 사용하도록 하였고, 투여 시간도 피크가 없는 인슐린으로 저혈당의 위험이 적어진 만 큼 취침 전에 투여를 시작해서 아침 공복혈당치를 측정 하여 투여되는 인슐린의 용량을 3일 간격으로 조정하도록 한 것 이다. 이렇게 최소 2개월에서 3개월간 공복혈당치를 안정시 킨 후 당화혈색소치를 검사하여 목표치에 도달되지 못한 경 우 식후 혈당치를 아침, 점심, 저녁 식후로 구분하여 초속효 성 인슐린의 추가적인 투여를 고려하도록 하여, 순서대로 공 복혈당치와 식후혈당치를 분리해서 조절하도록 하였다(그림 3).
이 방법은 과거의 경험적인 투여 방법과 비교해서 몇 가 지 특색이 있는데, 앞서 언급한 것 처럼 혈당치의 조절에 있
어 공복혈당치와 식후혈당치를 분리해서 접근한다는 점, 기 존에 사용하던 경구용 약물들을 계속 사용하면서 인슐린을 추가한다는 점, 투여하는 인슐린의 용량을 조절하기 위해서 는 자가혈당측정치를 활용하도록 하였고 인슐린 치료 방법 자체의 변경을 결정하기 위해서는 당화혈색소치를 사용하도 록 명확히 구분한 점 등이다.
물론 최근의 다양한 연구 결과들은 다른 형태의 인슐린 치료방법들도 제2형 당뇨병 환자들에서 충분히 효과가 있음 을 보고하고 있다. 하지만 진료 지침이라고 하는 것이 바로 하나 혹은 두 개의 연구결과들 만을 가지고 만들어 질 수는 없는 것이다. 2009년 미국당뇨병학회의 인슐린 사용 지침은 당뇨병 전문의나 내과전문의사들 이외에도 인슐린을 사용하 고자 하는 많은 의사들이 효과적이면서도 위험성이 적고, 간 편하게 외래 진료에서 인슐린을 시작하고 용량을 조절해 갈 수 있도록 하는 나름대로 최선의 방법을 제시하고 있는 것이 기 때문에 단순한 임상연구 결과 이상의 현실적인 가치를 가 지고 있다고 보아야 할 것이다.
Insulin, revisited
인슐린은 1921년 처음으로 발견된 이후 바로 환자의 진료 에 사용되기 시작하였고, 이후 수십년간 당뇨병의 기적의 치 료제로 사용되어 왔었다. 1970년대부터 제2형 당뇨병의 병
Figure 3. Initiation and adjustment of insulin regimens. Diabetes Care 32:193-203, 2009.
태생리로 인슐린저항성이 대두되고 경구용 혈당강하제들이 개발되면서 제2형 당뇨병 환자에서의 인슐린 사용은 특별한 적응증을 가진 경우에 한해서 제한적으로 사용하도록 교육 되어 왔었다.
1990년대로 들어오면서 대규모 임상연구들의 결과가 하 나 둘 씩 발표되면서 이전에 인슐린에 대해 가지고 있던 잘 못된 편견들이 사라지게 되었고, 2000년도 UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) 시리즈의 논문들이 계 속 발표되면서 제2형 당뇨병 환자들에서 인슐린의 사용에
대한 막연한 불안감들이 거의 완전히 없어지게 되었다. 2009 년 개정된 미국당뇨병학회와 유럽당뇨병학회의 진료지침에 서는 인슐린이 초기 메트폴민의 단독투여 이후 혈당치가 조 절이 되지 않을 때 바로 사용할 수도 있는 수준의 초기 치료 로도 자리를 잡음으로써 1921년 발견된 이후 근 80여년간 제2 형 당뇨병의 치료에서 제한된 위치에 머물러 있던 인슐린이 최근 새로이 중요한 치료 수단으로 자리를 새로 잡게 된 것이 다.
개인적으로는 인슐린 치료의 재조명이라는 상황이 인슐린
의 발견 이후 지난 90여년간 인류가 제2형 당뇨병의 치료에 있어 인슐린보다 강력하고 인슐린보다 효과적인 약물을 개 발해내지 못했던 것을 우울하게 반영한다는 측면에서 결코 좋은 일은 아니라고 생각한다. 이것은 또한 지난 시간 동안 제2형 당뇨병의 병태생리가 연구됨에 있어 과학자들이 엉뚱 한 방향과 시각에서 연구를 이끌어 온 침울한 결과가 아닌지 반성해야 할 수도 있다고 결과론적으로 생각한다.
맺음말
현재 제2형 당뇨병의 치료에 사용될 수 있는 약물은 그 범주도 다양하고, 각각의 범주에도 여러 가지의 약물들이 있 어 총 수십가지의 약물들이 사용될 수 있다. 하지만 그 어떤 경구용 약물도 인슐린이 가지는 장점들을 대치할 수는 없으 며, 인슐린 투여가 꼭 필요한 제2형 당뇨병 환자에서 인슐린 을 대치할 수도 없다. 인슐린 치료는 비록 병태생리의 측면 에서 완전한 치료법은 당연히 아니지만 지난 수십년간 받아 왔던 오해를 최근의 대규모 연구들을 통해 불식하고, 현재는 제2형 당뇨병 환자들의 혈당치를 목표까지 조절함에 있어 어쩌면 가장 중요할 수도 있는 방법의 하나로 재조명 되고 있는 것이다.
REFERENCES
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Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. European Association for Study of Diabetes.
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