Volume 13, Number 1, June, 2010
서 론
대퇴골두 골괴사증(osteonecrosis of the femoral head)은 여러 가지 원인으로 대퇴골두 에 부분 또는 전부에 걸쳐 허혈(ischemia)을 일
으켜 진행성으로 골괴사를 나타내는 질환을 총칭 하는 것으로 모든 연령대에서 나타날 수 있으나, 주로 20~40대의 젊은 연령층에 영향을 준다1). 대 퇴골두 골괴사증은 크게 외상성(traumatic)과 비외상성(nontraumatic)으로 분류할 수 있는데,
※ 통신저자: 배 정 연
경남 양산시 물금읍 범어리 양산부산대학교병원 정형외과
TEL: 055) 360-2495 FAX: 055) 360-2155 E-mail: nari1006@hanmail.net 접수일: 2010년 4월 12일, 게재확정일: 2010년 5월 27일
�이 review article은 여러 문헌의 고찰 및 인용을 토대로 현재까지 알려진 지견을 정리하여 작성한 논문임.
�이 논문은 부산대학교 자유과제 학술연구비(2년)에 의하여 연구되었음.
비외상성 대퇴골두 골괴사 발생에 있어서 중간엽 줄기세포의 영향
부산대학교 의과대학 정형외과학교실, 울산대학교 의과대학 서울아산병원 교육연구부*
송민정*∙배정연∙조형준∙서근택
= Abstract =
Role of Mesenchymal Stem Cells in Patients with Nontraumatic Osteonecrosis of the Femoral Head
Min Jung Song, M.D.*, Jung Yun Bae, M.D., Hyung Joon Cho, M.D., Kuen Tak Suh, M.D.
Department of Orthopedic Surgery, Pusan National University School of Medicine, Busan, Korea Department of Education, Asan Medical Center, University of Ulsan, College of Medicine, Korea*, Seoul, Korea
Mesenchymal stem cells are stem cells originated from the mesoderm have the capacity to differentiate into cells of connective tissue lineages, including bone, fat, cartilage and muscle. Nontraumatic osteonecrosis of the femoral head has been suggested the cause is likely relevant to the poor proliferation activity of mesenchymal stem cells in the femoral head region. The altered function of mesenchymal stem cells may be responsible for the pathogenesis and progression of osteonecrosis, in steroid or alcohol induced nontraumatic osteonecrosis of femoral head.
Key Words: Mesenchymal stem cells, Nontraumatic osteonecrosis, Femoral head
그 중 비외상성 대퇴골두 골괴사는 대퇴골두 골괴 사증의 약 70%를 차지하며, 남자에서 호발한다1). 이 질환은 통증이 심한 질환으로 점차 진행하여 후기에 이르면 대퇴골두의 붕괴(collapse)을 유발 하여 최종적인 치료로 고관절 전치환술을 필요로 한다2). 그 동안의 많은 연구를 통해서, 비외상성 대퇴골두 골괴사의 발생 원인은 스테로이드 치료 와 알콜 남용, 흡연, 고지혈증 등이 위험인자로 이 질병과 밀접한 관련이 있다고 알려져 있고, 지 방 색전, 골소주(trabecular bone)의 미세골절, 골수 지방의 비대로 인한 대퇴골두의 미세 혈관의 압박, 골수 지방의 역행성 색전 등이 질병의 발생 기전으로 생각되어 왔다3-5). 그러나 발생의 위험인 자 혹은 유발인자에 대한 객관적이며 타당성 있는 자료들이 제시되고 있음에도 불구하고 초기의 병 리기전에 대해서는 아직 확실하게 밝혀지지 않고 있다. 최근에는 비외상성 대퇴골두 골괴사의 발생 원인으로서 중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cell)의 역할이 주목 받고 있다. 인간의 골 수에서 분리된 중간엽 줄기세포는 다형성능을 가 진 세포로 뼈, 연골, 지방세포, 건, 근육, 골 실 질 등을 포함한 수많은 결합조직 세포로 분화 가 능하다6,7). 이러한 특성으로 중간엽 줄기세포는 연 골과 뼈의 항상성 유지와 손상 후 조직의 재생에 중요한 역할을 한다6). 여러 보고에 의하면, 비외 상성 대퇴골두 골괴사 환자에서는 골수 내의 중간 엽 줄기세포의 수와 활동성 정도가 정상인에 비해 감소되어있는 것이 관찰 되었고8), 또한 골아세포 (osteoblast)의 증식력도 정상인보다 감소되어 있 는 것이 보고되었다10). 뿐만 아니라 골괴사 환자 에서는 중간엽 줄기세포의 골원성 분화능력 (osteogenic differentiation ability)이 정상인 에 비해서 감소되어 있다고 보고되었다3,8,10,11). 이 에 따라 비외상성 대퇴골두 골괴사를 골아세포 혹 은 중간엽 줄기세포의 질병으로 보는 의견도 점차 늘어나고 있다10). 위와 같은 사실을 토대로 본 저 자들은 비외상성 대퇴골두 골괴사의 발생에 있어 서 중간엽 줄기세포와의 관련성에 대해 논하고자 한다.
본 론
1.골괴사 발생과 중간엽 줄기세포에 대한 스테 로이드의 영향
중간엽 줄기세포의 성장과 증식
골수에는 조혈에 관계되는 조혈모세포뿐만 아니 라, 특정한 조건에서 연골, 뼈, 근육, 인대, 지방 세포 등 각종 중간엽 조직으로 분화될 수 있는 중 간엽 줄기세포가 존재한다. 이들 줄기세포는 골조 직의 형성, 유지, 회복에 중요한 역할을 한다.
Hernigou 등8)이나 Hernigou와 Beaujean9)은 스 테로이드 치료를 받은 후 이차적인 골괴사가 일어 난 환자에서는 대퇴 근위부의 골수 내 줄기세포 수 가 감소되어 있고, 골수의 조혈 공간과 기질공간의 세포들의 수도 감소되어 있다고 보고하였다. 또한 Yin 등12)의 실험에서 스테로이드를 처리한 중간엽 줄기세포와 정상 중간엽 줄기세포를 배양하여 비 교한 결과, 스테로이드는 중간엽 줄기세포의 증식 을 억제하여 골수 내 줄기세포의 수를 크게 감소시 키고 골아세포의 수를 감소시킨다고 보고하였다.
이와 같은 중간엽 줄기세포 수의 감소는 골의 재형 성에 필요한 충분한 골아세포를 공급하지 못하므 로, 골의 형성과 흡수간의 불균형을 초래하게 되 고, 골괴사의 발생과 악화에 기여한다8).
중간엽 줄기세포의 지질원성 분화(adipogenic differentiation)
스테로이드성 골괴사(steroid induced oste- onecrosis)의 병인에 대해서는 많은 가설이 존재 한다. 그 중 하나가 지방의 축적인데, 스테로이드 는 골수 세포를 자극하여 지방의 합성을 유도하는 것으로 알려져 있다13). 골수 지방세포의 증가는 골수 내압을 증가시키고14), 동양혈관(sinusoid)을 압박하게 된다. 이로 인해 동양혈관의 혈류가 감 소하게 되어 골조직의 허혈이 초래되는데, 이것은 골괴사의 발병에 중요한 역할을 한다15). 실제로 대퇴골두 골괴사를 가진 환자에서는 골수 내 압력 이 증가하고 동양혈관의 혈류가 감소해 있는 것을 관찰할 수 있었다4). 이와 같은 스테로이드와 관련 된 골괴사 초기의 작은 크기의 지방세포의 수적 증가는 중간엽 줄기세포의 지질원성 분화로 인한
것으로 생각된다16). Yin 등12)은 스테로이드를 처 리한 중간엽 줄기세포에서 정상 중간엽 줄기세포 에 비해서 지방세포로의 분화가 더 두드러지게 나 타났고, 또한 지방세포에 특이적인 유전자의 mRNA 발현이 증가되어 있는 것을 보고하였다.
이것은 스테로이드가 중간엽 줄기세포를 직접적으 로 자극하여 지방세포로의 분화를 유도하고, 지방 의 생성을 증가시킨다는 것을 의미한다17). 최근에 는 스테로이드가 골아세포나 지방세포로 분화할 수 있는 능력을 가진 D1 multipotential cell line에 영향을 주어 골아세포의 분화는 50% 감소 시키고, 지방세포로의 분화는 2배 증가시킨다는 연구 결과도 보고되고 있다18). Qin 등19)은 동물실 험에서 스테로이드와 관련되어 중간엽 줄기세포의
지방세포분화의 관계를 보고하였다. 이 실험에 따 르면 스테로이드를 주입하여 골괴사를 유발시킨 쥐의 대퇴골두에서 지방세포의 밀도와 크기가 증 가하였고 지방세포가 차지하는 면적도 더 넓었다.
뿐만 아니라 대퇴골두의 지방세포 수가 증가하였 고, 분자적 수준에서 지방세포의 발생에 주된 조 절자로 알려진 PPARγ-2 유전자의 발현이 1.8 배 이상 증가하는 등 중간엽 줄기세포의 지방세포 로의 분화능력이 골괴사가 유발되지 않은 군에 비 하여 2.7배 이상 증가하는 소견을 보였다(Fig.
1)19). 이와 같이 스테로이드는 골수 세포의 지질 원성 분화를 유도하고 지질형성을 증가시킴으로써 골수 내 지질의 축적을 일으킨다. 골수 내 지질의 축적은 혈액의 관류 기능(blood perfusion
Fig. 1. Adipogenesis of MSCs from different groups. Representative pictures showing much more a adipocyte like cell formation in ON+group (B) than ON-group (A) (Oil red O staining 100x);
(C) Quantification result showed much more lipid droplet in ON+ and MON group as com- pared with ON-and SON group (p<0.05).18)ON, the group that had at least one osteonecrotic lesion; ON-, the group that had no osteonecrotic lesion; MON, multiple-lesion group: with more than one osteonecrotic lesion; SON, single-lesion group: with one osteonecrotic lesion.(Quoted from Sheng HH, Zhang GG, Cheung WH et al: Elevated adipogenesis of marrow mesenchymal stem cell during early steroid-associated osteonecrosis development. J Orthop Surg Res, 2, 15- 21, 2007)
A
C
B
function)에도 영향을 미쳐, 혈액의 관류를 낮춤 으로써 골괴사를 유발 한다19). 중간엽 줄기세포는 노출된 스테로이드의 용량과 기간이 증가함에 따 라 지질원성 분화능 또한 증가하게 되는데, 중간 엽 줄기세포의 지질원성 분화능이 커질수록 골괴 사가 더 잘 유발되고, 괴사 면적도 넓으며, 다수 의 괴사병변이 나타나게 된다17,19).
중간엽 줄기세포의 골원성 분화
스테로이드는 중간엽 줄기세포의 지질원성 분화 를 유도함과 동시에 골아세포로의 분화를 억제한 다20). Gangji 등10)은 대퇴골두 골괴사 환자에서 골아세포의 분화능력이 정상인에 비해 현저히 감 소되어 있음을 관찰하고 비정상적으로 저하된 골 아세포의 분화가 대퇴골두 골괴사의 병태 생리에 관여한다고 주장하였다. Wang 등21)은 실험적 연 구를 통해서 스테로이드가 직접적으로 골수 중간 엽 줄기세포의 골원성 분화 경로에 영향을 미치 며, 임상적 연구 또한 스테로이드성 골괴사 환자에 서 세포의 골원성 분화가 감소되어 있다고 보고하 였다. 이 연구에서 스테로이드를 처리한 중간엽 줄 기세포에서 알칼린인산효소(alkaline phos- phatase)의 활동도가 감소되어 있고, 골형성 유전 자의 mRNA 발현이 감소되어 있는 것은 스테로 이드가 중간엽 줄기세포의 골원성 분화를 억제하 고 골 형성을 방해한다는 것을 뒷받침 해준다3,21). Weinstein 등20)은 동물 실험을 통하여 스테로이드 로의 중간엽 줄기세포에 대한 영향을 보고하였다.
실험용 쥐를 3개 집단으로 나누어 각각 위약 (placebo), 저용량, 고용량 스테로이드를 투여하 여 비교한 결과, 스테로이드 투여군에서 위약을 투여한 집단에 비해 골밀도가 현저하게 낮은 것을 관찰 할 수 있었다. 또한 골아세포의 활동도를 나 타내는 표지자인 osteocalcin의 혈중 농도는 위약 군에 비해, 스테로이드 투약군에서 50%이상 감 소되어 있다고 보고하였다. 이것은 골 형성 저하 와 관련되어 있으며, 전반적인 골 형성 기능과 속 도의 감소는 스테로이드의 농도와 노출된 기간이 길수록 심하게 나타난다22). 이와 같이 중간엽 줄 기세포의 골아세포로의 분화 감소는 골형성률을 감소시키고, 가역적인 단계의 골괴사가 일어난 후 뼈의 회복에 필요한 골아세포의 보충을 방해함으
로써 비가역적인 비외상성 대퇴골두 골괴사의 발 생에 중요한 역할을 한다8).
중간엽 줄기세포 자멸사(Apoptosis)
스테로이드에 의해 유발된 골질환은 뼈의 형성 의 감소와 고립된 분절의 골조직의 사멸이 특징이 다. Calder 등23)은 가장 유력한 위험 인자인 스테 로이드와 알콜에 의한 대퇴골두 골괴사에서 골괴 사 보다는 광범위한 골세포의 세포 자멸사가 발생 한다고 주장하였고, 스테로이드성 골괴사를 가진 환자의 상당수에서 세포 자멸사에 의한 세포사를 의미하는 DNA 조각을 발견할 수 있다고 하였다.
이것은 스테로이드가 골세포의 생성과 사멸에 영 향을 주어 골세포의 수를 감소시키는 것이라 생각 할 수 있다. 세포 자멸사에 의해 스테로이드를 투 여 받은 사람에서는 자발성 골절(spontaneous fracture)이 잘 일어나고, 가끔은 대퇴골두의 붕 괴로 진행되기도 한다24). 그러므로 비외상성 대퇴 골두 골괴사의 발생에서 세포 자멸사는 중요한 원 인으로 작용한다. 한편 Glimcher와 Kenzora25) 는 스테로이드가 직접적인 세포독성 효과를 나타 냄으로써 중간엽 줄기세포를 비롯하여 골아세포와 골세포의 세포사를 유도하여 뼈의 형성을 지연시 키는데, 대퇴골두와 같이 혈류 공급이 불안정한 부 위에는 스테로이드와 같은 약물이나 그 대사산물 이 축적되기 쉬워 골세포의 사멸이 잘 일어날 것이 라 보고하였다. 실험에 따르면 통제군에 비해서 고 농도의 스테로이드을 투여한 군에서 골아세포의 자멸이 3배 이상 증가한 것을 볼 수 있었고20), 또 한 세포 자멸 이후 포식작용(phagocytosis)이 억 제되는 것을 관찰 할 수 있었다26). 이로 인해 미세 손상이 축적되고, 골의 취약성이 증가함으로써 골 의 무혈성 괴사가 발생된다. 그 발생률은 스테로이 드의 용량과 비례하는 것으로 생각 된다27).
2.골괴사 발생과 중간엽 줄기세포에 대한 알콜 의 영향
Matsuo 등28)에 의하면 전신적인 스테로이드 복 용의 기왕력이 없는 대퇴골두 골괴사 환자 112명 을 168명의 대조군과 비교한 결과, 알콜 남용 환 자에서 상대적인 위험성의 증가와 함께 용량-반응
관계(dose-response relationship)도 있었다고 보고하였다. 이전의 많은 연구에서 알려진 바와 같이 알콜은 스테로이드와 더불어 가장 널리 알려 진 비외상성 대퇴골두 골괴사의 위험 인자 중의 하나로 질병의 발생과 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다29). 알콜은 골의 순환과 형성을 억제 하고, 골아세포의 증식을 억제하는 것으로 보고되 고 있다. 그러나 어떤 기전에 의해 골 대사에 관 여하는지 정확히 알려져 있지 않고, 골괴사 후 골 의 재생과 회복이 안 되는 이유를 설명하지 못하 고 있다. 다만 스테로이드에 의해 유발된 골괴사 와 알콜에 의해 유발된 골괴사 간의 병리학적 변 화의 유사성을 생각해 볼 때, 두 요소간의 질병 유발 기전은 유사할 것이라고 생각 된다30).
중간엽 줄기세포의 지질원성 분화
중간엽 줄기세포에 대한 알콜의 주된 영향은 지 질원성 분화를 유도하는 것으로 볼 수 있다31). 스 테로이드성 대퇴골두 골괴사 환자에서와 마찬가지 로 알콜성(alcohol induced) 대퇴골두 골괴사 환 자에서도 골수 내 지방세포의 증식, 지질의 축적 등이 관찰되는데, 이것은 알콜이 중간엽 줄기세포 의 골세포로의 분화 능력과 지방세포로의 분화 능 력을 변화시킴으로써 대퇴골두의 골괴사를 유발 하는 것으로 생각 할 수 있다11,32). 이러한 가정을 토대로 한 실험의 결과에 따르면, 알콜성 대퇴골 두 골괴사 환자에서는 중간엽 줄기세포의 골원성 분화가 감소되어 있고, 중간엽 줄기세포의 증식력 또한 감소되어 있는 반면 중간엽 줄기세포의 지방 세포로의 분화는 증가된 것으로 나타났다11,33). Wang 등30)은 토끼와 쥐에 매일 체중 kg당 10 ml의 알콜을 6개월간 주입한 후 관찰한 결과 알 콜이 직접적으로 지방 생성을 증가시키고 골수에 서 골세포의 형성을 억제하며 골괴사를 유발 시킨 다고 보고하여 실험적인 근거를 제시하였다. 장기 간 알콜에 노출된 사람에서는 지방세포에서 발현 되는 유전자의 발현이 증가되어 있는 것을 볼 수 있다. Weznman과 Gong31)은 채취한 인간의 골 수 내 중간엽 줄기세포에 알콜을 처리한 결과, 중 간엽 줄기세포에서 지방세포 분화 경로가 촉진되 는 것으로 보고하였다. 이 실험에서 알콜 존재 하 에서는 지방 형성에 관련된 유전자인 PPARγ의
발현이 증가하고 422(aP2) 유전자의 단백질 생산 이 증가하는 것을 관찰할 수 있었다. Cui 등34) 의 실험에서도 유사한 결과를 얻을 수 있다. 이 실험 에서 알콜을 처리한 중간엽 줄기세포를 배양한 결 과 지방세포의 수와 비율이 두드러지게 증가하였 고, 분자적인 수준에서 PPARγ와 422(aP2)의 유 전자 발현이 증가한 것을 볼 수 있었다. 알콜의 중간엽 줄기세포에 대한 영향은 노출된 알콜의 농 도가 증가함에 따라 증가 하였다34). 다른 실험에 서는 알콜이 중간엽 줄기세포의 지방세포로의 분 화를 유발하고 세포내의 지질 축적을 유발하는 것 에 Wnt/β-catenin 신호전달이 관여할 것이라고 보고하였다35). 또한 중간엽 줄기세포의 지질원성 분화는 지질형성 유전자인 adipsin의 mRNA의 발현이 증가되어 있는 것으로 관찰 할 수 있다35). 이를 통해서 알콜은 인간의 골수세포가 골세포로 분화되기 보다는 지방세포로 분화 되게 유도하고, 이것이 알콜성 대퇴골두 골괴사의 하나의 병리 기 전으로 생각 될 수 있다.
중간엽 줄기세포의 골원성 분화
알콜은 중간엽 줄기세포의 골원성 분화를 억제 하는 것으로 알려져 있다8,11). 이것은 알콜을 처리 한 중간엽 줄기세포에서는 알칼린인산효소의 활성 이 감소되는 것과 osteocalcin 등의 골 형성에 관 여하는 유전자의 발현이 감소되어 있는 것으로 알 수 있다30). 또한 알콜을 처리한 중간엽 줄기세포 에서는 골 형성에 관련된 유전자인 BMP2, Runx2 그리고 osteocalcin의 mRNA의 발현이 억제되어 있는 것을 관찰할 수 있었다35). BMP는 줄기세포의 운명을 결정하는 매우 중요한 조절자 역할을 한다36). 즉 알콜은 중간엽 줄기세포에 작 용하여 중간엽 줄기세포가 골세포로 분화되는데 필요한 유전자의 발현을 억제함으로써 골괴사의 발생에 기여한다.
중간엽 줄기세포의 증식과 자멸사
알콜성 대퇴골두 골괴사 환자에서의 중간엽 줄 기세포의 유전자발현 정도에 대한 분석에서는 알 콜성 대퇴골두 괴사의 발생에 Wnt/β-catenin 경 로가 관여 한다고 보고 하였다36). Wnt 신호전달 경로는 형태형성, 기관형성, 종양형성, 세포 운명
결정, 배아기 세포의 증식, 분화를 조절하는데 관 여하고, 최근 연구에 의하면 골질량의 항상성을 조 절하는데도 관여하는 것으로 알려져 있다37). Gaur 등38)은 Wnt signaling이 직접 Runx2를 자극함 으로써 골 형성을 촉진한다고 보고하였다. β- catenin 은 세포의 증식과 생존을 조절하는 것으 로 알려져 있다37). 에탄올은 인간의 골수 중간엽 줄기세포에서 β-catenin 의 양을 감소시키고, 세 포핵 내의 β-catenin 의 전위를 방해하는 역할을 한다35). 알콜의 이러한 역할은 골수의 중간엽 줄기 세포의 증식을 억제하고, 세포자멸을 유도하는데 중요한 역할을 한다. 한편 에탄올을 처리한 중간 엽 줄기세포에서는 LRP5와 Wnt3a의 유전자 발 현이 감소하였고, 반면에 Wnt 길항체인 SFRP2 의 발현은 증가되었다35). LRP5는 Wnt/β-cate- nin 신호전달에 반드시 필요한 세포막 단백질로 Wnt 보조수용체로 작용한다. LRP5의 결손은 골 감소를 유발하고39), LRP5의 과도 발현은 골 질 량을 증가시키고 골아세포의 세포자멸을 감소시킨 다. 위와 같은 자료들을 바탕으로 종합하면, 알콜 은 골수의 줄기세포에서 골세포로 분화시키는 유 전자의 발현을 억제하고, 지방세포로 분화를 일으 키는 유전자의 발현이 증가하도록 유도시킨다. 또 한 골수세포의 자멸을 유도함으로써 알콜성 대퇴 골두 괴사의 발생에 기여하는 것으로 생각된다.
알콜이 줄기세포의 지방세포로의 분화를 직접적으 로 유도함으로 인해서 지방세포의 비대와 증식이 일어나게 되고, 이로 인해 대퇴골두의 연골하 공 간에서의 조혈작용이 감소하게 된다30). 또한 중성 지방이 골세포에 침착 되기 시작하면서 점점 농축 되고, 골세포 내에 빈 공간을 많이 만들게 된다.
골세포내 지방의 과도한 축적은 결국 골세포의 사 멸을 유도하게 된다. 이러한 현상은 알콜에 노출 된 기간이 길수록 알콜의 농도가 높을수록 더 증 가하게 된다28).
3.혈관 형성과 중간엽 줄기세포
비외상성 대퇴골두 괴사의 원인은 아직까지 명 확하게 밝혀져 있지 않았지만 많은 연구에서 대 퇴골두로 가는 혈행의 차단을 주원인으로 보고 있 다38). 골의 발생과 골손상의 치유 과정에서 혈관
의 충분한 형성은 골 형성에 필요한 연골세포, 골 아세포, 파골세포 등의 유도에 매우 중요하다. 여 기에서 중요한 것이 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor)이다. 혈관내피성장 인자는 혈관 형성 전구체로 국소적인 저소산증에 빠르게 반응하여 생산이 유발되고, 신생혈관 형성 을 일으키는 물질이다41). 대퇴골두 부분에서 어떤 원인으로 인해 국소적인 혈류 감소가 생겼을 경 우, 혈관내피성장인자의 생산이 증가된다. 이것은 중간엽 줄기세포를 병변 부위로 이동시키고, 중간 엽 줄기세포가 혈관세포로 분화 할 수 있도록 조 절하는 역할을 함으로써 신생 혈관을 만들어 부족 한 혈류를 보충하고자 한다. 혈관내피성장인자가 중간엽 줄기세포의 분화와 조절에 영향을 미침과 동시에 중간엽 줄기세포 또한 혈관내피성장인자의 생산에 중요한 역할을 한다42). 생체 외 시험관 실 험 결과, 저산소 환경에서는 중간엽 줄기세포의 증식과 골 형성 세포로의 분화가 감소한다. 반면 에 중간엽 줄기세포는 혈관 형성 단백질인 혈관내 피성장인자를 상당량 분비함으로써 저산소 상태인 조직에서 신생 혈관의 형성이 일어나고 골의 재생 이 일어날 수 있도록 유도한다42). 혈관내피성장인 자의 생산은 중간엽 줄기세포에서뿐 아니라 골아 세포, 연골세포 등에서도 일어난다. 비외상성 대 퇴골두 골괴사 환자에서는 중간엽 줄기세포의 수 적 및 질적 감소가 일어나고 전반적인 골수 강 내 세포의 수적 감소가 일어나는데, 이것은 저산소 상황이 일어났을 때 보상해주는 혈관 신생 과정의 장애를 유발한다. 이로 인해 원활한 혈류 공급이 방해되어 질병이 발생, 악화되고, 병변의 재생에 장애를 가지게 된다. 비외상성 대퇴골두 괴사의 발생에 있어서 위험인자들은 중간엽 줄기세포의 활성을 감소시키고, 골아세포의 증식 능력을 감소 시킨다. 이것은 골괴사 발생 과정이나 발생 이후 재생 과정에서 혈관내피성장인자의 발현과 상호작 용을 감소시킴으로써 혈관 생성능력을 감소시켜 골괴사의 발생이나 발생 이후 재생과 치료에 영향 을 미치는 것으로 생각 할 수 있다43).
결 론
그 동안 비외상성 대퇴골두 골괴사의 발생 원인
에 대한 많은 연구가 진행 되었고, 스테로이드, 알콜 등이 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있 으나 그 병태 생리에 대한 이해는 불충분한 상태 이다. 최근에 들어서 비외상성 대퇴골두 골괴사의 발생에서 중간엽 줄기세포가 차지하는 역할이 점 차 부각되고 있다. 여러 연구 결과 비외상성 대퇴 골두 골괴사 환자에서는 중간엽 줄기세포의 수와 활성도가 감소되어 있는 것을 발견할 수 있었다.
또한 알콜, 스테로이드 등의 위험요인이 비외상성 대퇴골두 골괴사를 발생시키는 기전 중에 하나로 중간엽 줄기세포에 대한 영향을 꼽을 수 있다. 알 콜과 스테로이드는 중간엽 줄기세포에 유사한 기 전으로 영향을 미치게 되는데, 이들은 중간엽 줄 기세포에서 지질원성 분화를 유도하고, 골원성 분 화를 억제함으로써 골수 내 지방세포의 수를 증가 시킨다(Fig. 2). 지방세포의 수적 증가와 더불어 지질의 생산 증가도 일어나게 되고, 이것은 결과 적으로 골수 내압을 증가시켜 골괴사를 유발할 수 있다. 한편 골원성 분화의 억제는 골형성과 손상 시 골재생과 회복을 억제하고 골구조를 약화시킴 으로써 골괴사의 발생과 악화에 중요한 역할을 한 다. 또한 세포에 대한 알코올과 스테로이드의 독 성은 중간엽 줄기세포의 증식과 성장을 억제하고, 세포 자멸사를 유도함으로써 중간엽 줄기세포의
수와 활동도의 감소를 유발 한다. 골수 내에 존재 하는 중간엽 줄기세포는 다양한 세포로 분화할 수 있는 능력을 가지고 있다. 공통의 중간엽 줄기세 포에서부터 여러 종류의 세포로의 분화능 사이의 균형은 비외상성 대퇴골두 골괴사의 발생과 치료 에 중요한 역할을 할 것이라고 생각되며 이러한 특성을 바탕으로 다각도의 접근이 필요하다.
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