인공장기개발 및 장기이식과 줄기세포(stem cell)
조사분석 2팀 김 범 석
서론
▲ 인공장기개발 및 장기이식의 현주소
장기이식의 문제점
(1) 장기의 부족
장기이식을 받기 위한 대기환자 중 20%에서 25% 정도가 가까운 시일에 치료가 가능하고, 15%는 수술을 받기 전에 사망할 것으로 보고 있다. 지금까지 신장을 이식 받은 환자의 30%는 살아있는 사람에서 장기를 공급받 았으며, 70%는 죽은 사람에게서 공급을 받았다. 장기 공급을 증가시킬 수 있는 여러 가지 계획중, 특히 사고 로 죽은 시체로부터의 장기공급 방법으로 인하여 사용이 가능한 장기의 수가 증가할 것이며, 조직이 일치하는 건강한 사람을 찾는 노력은 장기의 활용성을 높여 줄 수가 있다. 제공된 장기의 보존과 사용에 관련한 기술도 그 요구도가 증가되고 있다.
(2) 신장질환과 장기이식
용혈투석과 복막투석은 말기신장질환자의 기본적인 치료수단으로서, 투석은 환자의 생명 연장을 위해 필수적 이라 할 수 있으나, 많은 치료시간과 고통이 따르는 것이 현실이다. 용혈투석은 투석센터에서 3시간씩 일주일 3번 실시하며, 복막투석은 집에서 처치가 가능하나 하루에 3번씩 용액을 교환해야 하는 번거로움을 내재하고 있다. 투석은 일반적으로 쇠약, 현몽, 오심, 복막염과 같은 부작용을 유발할 수 있다.
(3) 장기이식에 따른 면역학적 급성 거부 반응
장기이식에 수반하는 생체내에서의 가장 커다란 문제는 면역적 거부 반응이다. 이식되어 생체내에서 작용하는 기관에 대한 자가면역 시스템으로 인한 급성 거부 반응을 해결해야 한다. 이를 위한 보조 면역억제제의 개발 및 면역억제제와의 복합 투여를 통하여 장기이식환자의 급성 거부 현상을 제거하려는 연구가 이루어져 왔다.
1995년경 새로운 약물들이 개발되기 전에는 장기이식 후 6개월 이내에 해부학적인 검토를 통해서 관찰했을 때 급성 거부반응이 40%에서 50%정도로 확인되었다.
Technical Report 2 페이지 조직의 복원이나 대체조직을 체외에서 제조하는 것으로써 차세대 인공장기 제조법으로 각광을 받고 있으며 이 는 21세기 신산업으로 부상되고 있는 생명공학사업에 필수적인 요소로 떠오르고 있다.
본론
▲ 줄기세포란 무엇인가?
줄기(幹)세포는 신체 내에 있는 모든 조직을 만들어 내는 기본적인 구성요소로 뼈, 뇌, 근육, 피부 등 모든 신 체기관으로 전환할 수 있는 만능세포이다. 줄기세포에는 수정란이 첫 분열을 시작할 때 형성되는 만능 줄기세 포(embryoic stem cell)와 이 세포들이 계속 분열해 만들어진 포배(胞胚) 내막에 있는 배아 줄기세포 그리고 성숙한 조직과 기관 속에 들어있는 다기능 줄기세포(pluripotent stem cell)가 있다. 수정란 분열 초기의 만능 줄기세포는 수정란이 2개로 분열됐을 때 갈라져 각각 신생아가 된 일란성 쌍생아처럼 세포 하나하나가 한 명 의 태아가 될 수도 있어 연구용으로 사용할 경우 엄청난 윤리논쟁을 일으킬 수 있다. 성체(成體) 줄기세포 (adult stem cell)로 불리는 다기능 줄기세포는 만능줄기세포나 배아 줄기세포에 비해 윤리적 논쟁은 피할 수 있지만 추출이 어렵고 많은 연구가 이루어지지 않은 상태이다.
그림 1. 인간 조직의 분화
▲ 줄기세포가 장기이식분야에서 어떤 해결점을 제공할 것인가?
줄기세포를 이용한 장기이식은 기존 행하여져 왔던 장기이식의 방법을 탈피하였다. 타인의 장기를 기증받아 자신의 신체내로의 이식을 통하여 장기이식이 행하여져 왔는데 반하여, 성체 줄기세포의 발견으로 자신의 신 체에서 분리된 줄기세포를 특정의 조직으로 변화하여 자신으로 다시 이식하는 것이다. 이렇게 함으로써, 기존 의 장기이식이 갖는 가장 큰 문제점인 자가면역적 거부반응은 해결될 수 있는 것이다. 기존의 장기이식이 갖 는 또 다른 문제점인 이식 장기의 부족의 문제도 자연히 해결된다.
▲ 줄기세포에 관한 연구 과제
줄기세포에 관한 연구를 수행하는데 있어, 문제점은 다양한 형태의 줄기세포를 분리해내는 것과 그 분리한 세 포가 줄기세포인지를 식별하는 것이다. 일단 분리 및 식별이 완성된 상태에서 줄기세포에 관한 기초연구의 첫 번째의 목표는 줄기세포의 지속적인 증식에 관한 유전적 또는 분자적인 기초를 확립하는 것이다. 이러한 확립 된 줄기세포 증식의 메커니즘을 바탕으로 인간의 손으로 줄기세포 증식을 조작해서 원하는 방향으로 분화한 형태의 세포를 얻는 것이다. 원하는 형태로 분화한 세포를 이식분야로 대표되는 질병 치료에 이용하는 것이다.
과학자들은 줄기세포가 질병치료에 가장 유용할 것으로 예상하고 있다. 뇌질환에서 당뇨병, 심장병, 알츠하이 머병, 파킨슨병 등 많은 난치병을 치료하는데 줄기세포를 이용할 수 있을 것으로 기대를 걸고 있다. 각종 장기 나 조직으로 분화시키는 인체 신호체계를 밝혀내면, 배아 줄기세포를 질병이 발생한 조직과 기관을 재생시키 거나 대체할 수 있는 새로운 세포로 만드는 것이 가능하리라는 것이다.
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▲ 줄기세포를 통한 장기개발 및 장기이식에 관한 특허출원 동향
- 국내 출원 동향
줄기세포를 통한 장기개발 및 장기이식에 관한 국내 특허 출원은 주로 외국인 출원이 다수를 차지하고 있으 나, 아래에서는 소수의 내국인 출원기술에 관하여 기재하였다.
출원번호 공개번호 출원인 발명의 명칭
10-2001-0055795 10-2001-0099203 (주) 가이아진 신경 줄기세포를 도파민성 신경세포로 분화시키는 방법
요 약
신경 줄기세포(neural stem cell)를 도파민성 신경세포(dopaminergic neuron)로 분화시키는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 신경 줄기세포의 배양액에 아스코르브산(ascorbic acid)을 처리하여 신경 줄기세포를 도파민성 신경세포로 분화시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 신경 줄기세포에서 도파민 성 신경세포로의 분화율을 높일 수 있으며, 상기 도파민성 신경세포는 파킨슨 씨병을 포함하는 뇌신경 퇴행성 질환의 세포치료에 유용하게 이용될 수 있다.
출원번호 공개번호 출원인 발명의 명칭
10-2001-0055509 10-2001-0103077 (주) 가이아진 아스코르브산을 이용한 에리트로포이 에틴의 생산방법
요 약
아스코르브산(ascorbic acid)을 이용한 에리트로포이에틴(erythropoietin)의 생산 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 신경 줄기세포(neural stem cell) 배양 액에 아스코르브산을 첨가하여 에리트로포이에틴을 발현시키는 단계 및 상기 신경 줄기세포 배양액에서 이를 회수하는 단계를 포함하는 에리트로포이에틴의 생산방법에 관한 것이다. 본 발명의 아스코르브산을 이용하여 신경 줄기세포에 서 생산한 천연형 에리트로포이에틴은 빈혈의 치료와 조혈모세포의 분화에 이 용될 수 있다.
출원번호 공개번호 출원인 발명의 명칭
10-2001-0052853 10-2002-0018143 (주)마리아 바이오 텍
동결 융해된 배아로부터 유래한 인간 배아 간 세포
요 약
동결보존된 인간 배아, 바람직하게는 포배기 배아를 융해시키고, 미분화된 인간 배아 간 세포를 확립하기 위해 미분화된 배아 간 세포를 유지할 수 있는 배지 상에서 배아의 일부 또는 전부를 배양하는 미분화된 인간 배아 간 세포를 확립 하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 동결보존된 인간 포배기 배아 를 융해하는 단계; 상기 배아의 일부 또는 전부를 미분화된 배아 간 세포를 유 지할 수 있는 배지 상에서 배양하여, 미분화된 인간 배아 간 세포를 확립하는 단계를 포함하는, 미분화된 인간 배아 간 세포의 확립 방법에 관한 것이다.
- 해외 출원 동향
줄기세포를 이용한 장기 이식과 관련된 해외 출원으로는 미국 및 일본에서 다수의 출원을 보이고 있다.
출원인별 동향을 살펴보면, 기업의 출원 및 대학 및 연구기관의 출원이 거의 동등한 비율을 차지하고 있어, 기 초분야 및 응용분야에서 동시에 줄기세포에 관한 관심 및 연구를 진행하고 있음을 보이고 있다.
그림 2. 국가별 출원건수 비교
출원인에 있어서 California Institute of Technology가 가장 우세를 보이고 있으며, 그 외에 THE GENERAL HOSPITAL CORPORATION 및 NeuroSpheres Holdings Ltd.가 소수의 출원을 보이고 있다.
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※ 줄기세포 관련 주요 국외 출원 (2000년 이후 공개자료)
공고번호 공개일 출원인 발명의 명칭
EP0987024 05/30/2001 Xu, Qiang Immunosuppressive agents EP1011694 06/28/2000 BAXTER INTERNATIONAL
INC.
CONDITIONING FOR ALLOGENEIC STEM CELL TRANSPLANTATION
EP1067141 01/10/2001 Rijksuniversiteit te Leiden A male-specific protein homologue involved in histocompatibility
JP2000019179 01/21/2000 OTSUKA TOKYO ASSEI KENKYUSHO:KK
DETECTING METHOD FOR VERY SMALL REMAINING LESION PART IN PERIPHERAL BLOOD STEM CELL SAMPLE
JP2000210078 08/02/2000 NATIONAL INSTITUTE OF ANIMAL HEALTH
ANIMAL CELL LINE PREPARED BY MODIFYING PRION GENE INTO NONFUNCTIONAL ONE AND USE THEREOF JP2001095569 04/10/2001 TOSOH CORP METHOD FOR EVALUATING ESTABLISHMENT OF
HEMATOPOIETIC STEM CELL
JP2001161353 06/19/2001 JAPAN OPHTHALMIC CONSULTANTS:KK
CELL PIECE FOR TRANSPLANTATION AND METHOD FOR PREPARING THE SAME
JP2001321434 11/20/2001 UNIV TSUKUBA ARTIFICIAL BONE MARROW AND METHOD FOR PROLIFERATING HEMOCYTE
US20010036664 11/01/2001 HSIEH MICHAEL
L-LEUCYL-L-LEUCINE METHYL ESTER TREATMENT OF DONOR LYPMHOCYTE INFUSIONS IN BONE MARROW TRANSPLANT PATIENTS
US20020004240 01/10/2002 BIOAGRI CORP. METHOD AND SYSTEM FOR INTRODUCING A GENE INTO A HUMAN STEM CELL
US20020006663 01/17/2002 CHENG TAO P27 AND P21 IN GENE THERAPIES US6013067 01/11/2000 ZymoGenetics, Inc. Methods for increasing hematopoietic cells US6043348 03/28/2000 Antibody recognizing a small subset of human
hematopoietic cells
US6068836 05/30/2000 University of
Massachusetts Cell compositions for use in transplantation US6093531 07/25/2000 NeuroSpheres Holdings
Ltd.
Generation of hematopoietic cells from multipotent neural stem cells
US6129911 10/10/2000 Rhode Island Hospital, A
LifeSpan Partner Liver stem cell
US6130061 10/10/2000 Human Genome Sciences,
Inc. Human stem cell antigen 2
US6143292 11/07/2000 Baxter International Inc. Allogeneic cell therapy for cancer following allogeneic stem cell transplantation
US6162427 12/19/2000 Roche Diagnostics GmbH Combination of G-CSF with a chemotherapeutic agent for stem cell mobilization
※ 줄기세포 관련 주요 국외 출원 (2000년 이후 공개자료) - (계속)
공고번호 공개일 출원인 발명의 명칭
US6210668 04/03/2001 GSF Forschungszentrum fur Umwelt und
Gesundheit GmbH
Destruction of contaminating tumor cells in stem cell transplants using bispecific antibodies
US6225051 05/01/2001 SUGIYAMA, Haruo Method of detecting solid cancer cells and tissue atypia and method of testing tissues for use in bone marrow
transplantation and peripheral blood stem cell transplantation
US6242579 06/05/2001 Antigen found on a small subset of human hematopoietic cells which binds to monoclonal antibody MG1
WO0003001 01/20/2000 RHODE ISLAND HOSPITAL LIVER STEM CELL WO0027433 05/18/2000 IDEC PHARMACEUTICALS
CORPORATION
CHIMERIC ANTI-CD20 ANTIBODY TREATMENT OF PATIENTS RECEIVING BMT OR PBSC TRANSPLANTS
WO0030668 06/02/2000 BROLIDEN, Kristina USE OF PARVOVIRUS CAPSID PARTICLES IN THE INHIBITION OF CELL PROLIFERATION AND MIGRATION
WO0056350 09/28/2000 REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MINNESOTA
METHODS OF USE OF BETA 1-INTEGRIN INHIBITORS
WO0077046 12/21/2000 RIJKSUNIVERSITEIT LEIDEN
A MALE-SPECIFIC PROTEIN HOMOLOGUE INVOLVED IN HISTOCOMPATABILITY
WO0078930 12/28/2000 OREGON HEALTH SCIENCES UNIVERSITY
METHOD FOR ENHANCING HEMATOPOIESIS
WO0121767 03/29/2001 Morphogenesis, Inc. PLURIPOTENT EMBRYONIC-LIKE STEM CELLS, COMPOSITIONS, METHODS AND USES THEREOF WO0129206 04/26/2001 ADVANCED CELL
TECHNOLOGY, INC.
METHODS OF PRODUCING DIFFERENTIATED PROGENITOR CELLS AND LINEAGE-DEFECTIVE EMBRYONIC STEM CELLS
WO0134775 05/17/2001 UNIVERSITEIT LEIDEN MESENCHYMAL STEM CELLS AND/OR PROGENITOR CELLS, THEIR ISOLATION AND USE
WO0166699 09/13/2001 THE GENERAL HOSPITAL
CORPORATION P27 AND P21 IN GENE THERAPIES
WO0170243 09/27/2001 NEXELL THERAPEUTICS
INC. A METHOD FOR TREATING EARLY BREAST CANCER WO0176507 10/18/2001 THE UNIVERSITY OF
MIAMI
USE OF OXYGEN CARRIERS TO IMPROVE GRAFTED CELL SURVIVAL IN NEURAL TRANSPLANTATION
WO0176615 10/18/2001 THE UNIVERSITY OF
BRITISH COLUMBIA CXCR4 AGONIST TREATMENT OF HEMATOPOIETIC CELLS WO0190313 11/29/2001 THE JOHNS HOPKINS
UNIVERSITY
METHODS FOR ASSAYING GENE IMPRINTING AND METHYLATED CpG ISLANDS
WO0211529 02/14/2002 CENTRAL INSTITUTE FOR EXPERIMENTAL ANIMALS
METHOD OF CONSTRUCTING GENE MANIPULATION ANIMAL AND CLONE ANIMAL
WO0226977 04/04/2002 FRETEK, CO., LTD. HOST CELL OBTAINED BY TRANSFERRING VHL GENE INTO CANCER CELL OR EMBRYONIC STEM CELL AND EXPRESSING
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결론
줄기세포에 관한 연구는 장기이식 및 인공 장기의 개발 분야에 있어 새로운 시대를 개막할 것이라는 기대를 하고 있다. 성체 줄기세포(Adult Stem Cell)의 발견으로 윤리성의 문제도 생기지 않게 되었다.
기존의 장기이식이 갖는 가장 큰 문제점인 자가면역적 거부반응 및 이식 장기의 부족의 문제를 해결하여 장기 이식 분야에 있어 커다란 반향을 제공할 것이다. 장기이식 분야 아닌 다른 질병의 치료에 있어서도 유용한 해 결책을 제공할 것이다.
하지만, 줄기세포가 제공하는 이러한 가능성과 아울러 해결해야 하는 문제는 적지 않다. 줄기세포 연구를 위한 줄기세포의 식별 및 분리의 문제, 세포 분화에서의 신호체계의 규명과 같은 문제가 줄기세포 연구분야에서 선 결해야할 과제로 남겨져 있다.
