1)
서 론
임신과 동반된 비호지킨림프종은 매우 드물지만, 비호 지킨림프종의 발생 빈도의 증가와 임신연령이 지연되는 사회적 경향으로 인해 앞으로 임신과 동반된 비호지킨림 프종은 증가될 것으로 예상된다.1, 2) 임신과 동반된 악성 종양의 치료는 중요한 윤리적 문제점들을 안고 있다. 치 료에 의해 태아의 사망이나 기형이 유발될 수 있으며 또 한 태아를 위해 치료를 연기하거나 치료의 강도를 낮추었 을 때는 산모의 예후를 악화시킬 수 있다. 근래에는 항암 화학요법의 발전에 의해, 많은 비호지킨림프종 환자에서
접수 : 2002년 9월 28일, 수정 : 2002년 10월 25일 승인 : 2002년 10월 29일
책임저자 : 이종석, 경상대학교 의과대학 내과학교실 Tel : 055)750- 8066, Fax : 055)758- 9 122 E- ma il : jonglee @nongae .gs nu.ac.kr
장기간 무병 생존율을 기대할 수 있기 때문에 이러한 윤 리적 문제는 더욱 대두될 수 있다. 임신과 동반된 비호지 킨림프종이나 다른 혈액 암에서 복합항암화학요법에 의한 성공적 치료가 국내에서도 드물게 보고 되었으나 장기간 추적 관찰한 예는 없는 실정이다.3～ 5) 국외에서는 Aviles 등6)이 16례의 임신 중인 비호지킨림프종 환자에서 항암 화학요법을 시행하여, 8례의 산모가 출산 후 4년에서 9년 간 완전관해를 유지하였고, 환자들에서 출산된 15례의 소 아를 3년에서 11년간 장기추적 관찰하여 임신 중 항암화 학요법이 비교적 태아에게 안전하다고 보고하였다. 본 저 자들은 임신 28주에 비호지킨림프종으로 진단되어 임신 중 4차례의 CHOP 항암화학요법을 받고 임신 39주에 2, 660g의 남아를 정상 자연 분만하고 분만 후 3차례의 항 암치료와 방사선치료를 받은 산모와 당시 출산한 남아를 6년간 추적 관찰하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바 이다.
임신 중 발견된 비호지킨림프종의 성공적 치료와 장기 경과관찰
경상대학교 의과대학 내과학교실1, 소아과학교실2, 병리학교실3
황인규1・심기식1・김석현1・이경원1・이원섭1・윤희상2・고경혁3・이종석1
Successful Treatment of Non-Hodgkin 's Lymphoma during Pregnancy and Long-term Follow-up of a Child born to the Mother
In- Gyu Hwa ng , M. D.1, Ki- S hik S him, M. D.1, Se ok- Hyun Kim, M.D.1, Gye ong- Won Le e , M.D.1, Won S up Le e , M. D.1, He e- S ha ng Youn , M.D.2,
Gyung Hyuck Ko , M.D.3 a nd J ong- Se ok Le e , M.D.1
D ep artm en ts of I nt ernal M ed icin e1, P ed iatrics2, and P atholog y3, Gy eong - S ang N at ional Un iv ers ity Colleg e of M ed icin e, J inj u, K or ea
The occ urre nce of No n- Hodgkin's lymphoma (NHL) during pre gna ncy is ra re . The o ptima l ma nage me nt of NHL d uring preg na ncy req uire s s pe c ia l co ns ide rat io ns . Be ca use of the ir ra pid prog re ss ion, wo me n with aggres s ive NHL s ho uld rec e ive sta nda rd c he mothe ra py des pite the pote ntia l ris k to the deve loping fetus . We expe rie nced a cas e of 30- yea r- old preg na nt wo ma n d ia gnos ed as a diffus e la rge B c e ll NHL at 28 wee ks of ge statio n, who was ta ke n 4 cyc le s of CHOP co mbination c he mothe ra py
a nd de live red a ma le ba by we ig hing 2660g at 39 wee ks of gestation. Following de live ry, s he re ce ived a dd itiona l 3 cyc les of c he mothe ra py with 4500c Gy of radiot he ra py o n the nec k.
While s he has bee n in c omplete re mis s io n of NHL ove r 6 yea rs , he r ba by have deve lo pe d mild deve lopme nta l reta rdation. (Ko rean J He - matol 2002;37:302 ～306)
K e y W o rd s : No n- Ho d g kin 's lymp ho ma , Preg na ncy, Che mot he ra py
302
증 례
환 자 : 김○숙, 30세, 여자, 임신 28주 주 소 : 압통이 동반된 우 경부 종물과 연하곤란 현병력 : 임신 28주된 산모로 내원 35일 전부터 오른쪽 경부에 종물이 촉지 되었고, 내원 15일 전부터는 종물의 압 통과 함께 연하곤란, 발열, 야간발한이 있어 본원 이비인 후과 외래로 내원하여 조직 생검상 악성 림프종으로 진단 받고 혈액 종양 내과로 전과되었다.
과거력 및 가족력 : 특이 사항이 없었다.
신체진찰 소견 : 급성 병색으로 내원시 혈압 90/ 60 mmHg, 맥박수 분당 82회, 호흡수 분당 17회, 체온은 3 7℃였다. 오른쪽 경부에 5×7cm 크기의 압통을 보이는 비 교적 단단한 종물이 만져졌다. 구강 내에도 구강의 4/ 5를 차지하는 충혈 소견과 압통이 동반된 종괴가 관찰되었다.
서혜부와 액와 림프절의 종대는 없었으며, 간, 비장 및 복 부 종괴도 없었다.
검사 소견 : 내원 당시 말초혈액 검사상 혈색소 9. 6g/
dL, 헤마토크리트 28. 3%, 백혈구 13, 880/ µL (호중구 85. 4%, 림프구 5. 6%, 단구 7. 8%, 호산구 0. 5%) , 혈소 판 250, 000/ µL, 적혈구 침강속도는 55mm/ 시간이었다.
일반화학검사상 혈청 LDH만 184U/ L (정상치 ; 30～170U/
L) 로 약간 증가되었다. 구개 편도의 조직생검상 대세포 형 태의 비정형적 림프구가 미만성으로 침윤되어 있었으며 (Fig. 1A) , 면역 조직화학 검사 (immunohistochemistry) 상 종양세포들은 B세포 표지자인 CD20에 양성소견을 보여 (Fig. 1B) , 악성 비호지킨림프종, 미만형, 대세포형, B 세포형 (diffuse large B cell lymphoma)로 진단되었다. 병 기 결정을 위해 후두 부위의 전산화 단층촬영상 경부 림프 절, 구개 편도와 비인두를 침범한 악성림프종에 합당한 소 견이었다 (Fig. 2A) . 임신 28주에 시행한 산과 초음파 검사 상 태아는 정상 소견이었으며 흉부 자기공명영상촬영과 복 부 초음파 소견상 경부 림프절만이 관찰되었고, 그 외에 특 이소견은 없었다. 골수 검사상 비호지킨림프종의 침범은 없었다.
Fig . 1. A) The re is a diffus e prolife ration of la rge atypica l lymphocytes be neath the norma l s qua mous e pithe lium of the s kin. (H & E sta in, ×400). B) The tumor ce lls a re pos itive for CD20 a long the ce ll me mbra ne (immunohistoche mica l sta ining for CD20, ×400)
A B
치료 및 경과 : 환자는 악성 비호지킨림프종, 미만형, 대 세포 형, B 세포형, 병기ⅡA로 진단받고, 1995년 11월부 터 3주간격으로 복합항암화학요법 (CHOP regimen : Cy- cloph osphamide 750mg/ m2 IV D1, Doxorubicin 50mg/
m2 IV D1, Vincristine 2mg IV D1 & D8, Prednisolone 60mg P. O D1- 8) 을 3회 시행 받은 후 완전 관해로 판명 되었다 (Fig. 2B) . 1회 추가로 CHOP 항암화학요법을 시 행한 후 1996년 2월 임신 39주에 2660g의 남아 (Apgar score : 1분 9점, 5분 10점) 를 정상 자연 분만하였다. 출산 후 1회 CHOP을 추가 시행한 후 1996년 3월부터 1996년 4 월까지 경부에 4, 500cGy의 방사선 치료를 시행하였다. 이 후 공고요법으로 1996년 4월부터 EISHAP (CDDP 25 mg/ m2 IV D1- 4, VP- 16 40mg/ m2 IV D1- 4, Ifosfamide 1. 0g/ m2 IV D1- 4, Cytosine arabinoside 2. 0g/ m2 IV D5, Dexamethasone 30mg P. O D1- 5) 항암화학요법을 2 회 추가 시행 후 치료를 종료하였다. 이후 내과 외래로 추 적 관찰 중이며 환자는 현재까지 치료종료 후 69개월간 무 병상태를 유지하고 있다. 당시 출산 남아는 9일간의 신생 아실 관찰상 수유나 배변 등에 특이 장애 없이 잘 지냈으 며, 생후 10개월에 키 72cm, 몸무게 10kg, 머리둘레 45 cm, 가슴둘레 46cm으로 정상적인 성장을 보였으며, 생후 75개월인 2002년 5월에는 키 109. 8cm (10 백분위수) , 몸 무게 18kg (10 백분위수) , 머리둘레 50cm (10～25 백분위 수)로 같은 성의 같은 연령의 아이들보다 약간 작은 편이었 다. 또한 출산 남아의 성장과 발육에 관한 지연성 부작용을 평가하기 위하여 신체 성장 지표, 지능지수 (IQ) , 언어와
행동 발달영역을 평가하였다. 언어와 행동 발달영역은 한 국판 Denver 발달 선별 검사표에 따라 평가되었다. 개인성 과 사회성을 평가하는 항목에서 혼자 옷을 입을 수 있었으 며, 미세운동, 적응 평가에서는 몸의 다섯 부분을 그릴 수 있었으며, 언어 평가에서는 반대말을 알며, 춥다, 배고프 다, 피곤하다의 의미를 알았으며, 전체운동을 평가하는 항 목에서는 한쪽발로 10초간 서 있을 수는 있었지만, 앞 뒤꿈 치를 붙이고 걷지 못했으며 튀어 오르는 공도 잡지 못했다.
따라서 전체운동 발달영역에서 발육이 늦고, 지능 지수 (IQ) 또한 65로 경증의 정신지체 소견을 보였다.
고 찰
가임기 여성에서의 비호지킨림프종의 발생률은 10만 명 당 약 1～8명이기 때문에,1, 2) 임신과 동반된 비호지킨림프 종은 매우 드물어 현재까지 세계적으로 약 100여 례의 임신 과 동반된 비호지킨림프종이 문헌에 보고되었다. 이들 문 헌을 종합하여 96례를 분석한 자료에 의하면1, 2) 임신과 동 반된 비호지킨림프종은 조직학적으로 대부분이 공격형이 고, 병기III 이상의 진행된 상태에서 발견되는데 이것이 임 신과 연관된 생물학적인 현상인지 또는 진단이 지연되기 때문인지는 확실하지 않다. 또한 몇몇 보고에 따르면 임신 중 비호지킨림프종은 빨리 자라고,7 , 8) 예상치 않게 유방, 자궁, 난소의 침범이 흔한데,8～ 12) 이는 임신에 의해 이러 한 장기의 호르몬의 변화와 혈류량의 증가에 의한 것으로 설명하고 있다.10 , 1 1, 13)
대개 임신 중 병기 결정에 있어서 정 F ig . 2 . A) CT image s hows la rge lymph node in the right inte rna l jugula r
cha in (bla ck a rrow) a nd e nla rged right pa latine tons il (white a rrow). B) Dis a ppe a ra nce of the previous la rge lymph node a nd e nla rge d pa latine tons il afte r che mothe ra py.
A B
확한 병력청취, 신체 검사, 말초 혈액 검사 및 생화학 검 사, 골수 천자 및 생검, 복부 차폐 상태에서의 흉부 방사선 촬영 등이 비교적 안전하게 이용되고 있으며, 초음파 검사 는 태아와 산모에 안전하나 복부 및 골반내의 육안적인 병 변을 찾는데 도움이 될 수 있어 자기공명영상촬영술로 대 신하여 비교적 안전하고 정확한 임상병기를 결정할 수 있 다.2) 일반적으로 림프관조영, 전산화 단층 촬영이나 방사 성 동위원소를 이용한 검사는 임신과 동반된 림프종 환자 에서는 금기이다. 임신과 연관된 비호지킨림프종의 치료시 가장 문제가 되는 것은, 항암화학요법의 태아에 대한 부작 용이다. 태아는 매우 빠르게 성장 분화하기 때문에,14) 이 론적으로 항암제의 세포독성에 매우 민감하며, 특히 임신 1분기에는 다양한 조직 분화가 이루어지기 때문에 심각한 부작용이 나타날 수 있다. 비록 항암제에 노출시기와 부작 용과의 관계가 정확히 밝혀지지 않았지만, 일반적으로 임 신 1분기에 항암치료를 받았을 때 자연유산, 선천성 기형 그리고 미숙아가 주요한 부작용이고 임신 2, 3분기에 항암 치료를 시행 받을 경우에는 불임, 저체중아, 발육 지연, 발 암이 나타날 수 있다.15) 따라서 임신과 동반된 비호지킨림 프종의 치료 시에는 비호지킨림프종의 아형, 병기, 진행양 상, 임신의 분기, 환자의 출산에 대한 욕구 정도 등 여러 요인을 고려하여야 한다. 병의 진행이 느릴 경우는 출산까 지 치료를 늦출 수도 있지만, 대부분의 비호지킨림프종은 빨리 자라고, 진행된 상태에서 발견되기 때문에 즉각적인 항암치료가 필요하다. 임신 1분기에는 태아에 대한 부작용 의 위험이 높기 때문에, 일반적으로 임신 8～12주 이후까 지 항암화학치료를 늦추거나, 급히 치료가 필요한 경우에 는 치료적 유산 후에 항암화학요법이 권장된다. 임신 2-3 분기에는 태아에 대한 항암제 부작용의 가능성이 적기 때 문에 일반적인 강도의 복합항암화학요법이 권장되지만, 임 신 중 항암치료의 안정성에 관하여는 논란이 많은 실정이 며, 일반적으로 가장 권장되는 약제는 CHOP 복합항암화 학요법이다.2) 본 증례에서는 환자의 종양이 급격히 자라 기도를 압박하여 즉각적인 치료가 필요하였으며, 환자와 항암제의 태아에 대한 부작용에 관하여 상담 후 환자가 태 아의 출산을 강력히 원하여 CHOP 치료를 시행하였으며 4 차례의 항암치료 후 건강한 남아를 출산하였다. 출산 후 1 회의 CHOP 치료 후, 국소 방사선 치료를 시행하였으며, under - staging의 가능성 때문에 2 차례의 EISHAP 공고요 법 후 치료를 종결하였다. 이후 추적 관찰에서 산모는 치료 종료 후 6년 이상 무병생존 중이다. 그러나 출생 당시에는 비교적 정상소견을 보였던 남아에서 75개월간 추적 관찰 중 신체적, 지능적 발육 장애 소견을 확인할 수 있었다.
항암제의 태아에 대한 부작용의 가능성에도 불구하고, 실
제 태아에 대한 항암치료의 지연성 부작용에 관한 보고는 극히 드물며, 이는 대부분의 보고들이 출산 직후에 태아의 상태를 기술하였기 때문이다. 가능성 있는 지연성 부작용 으로는 Gulati 등16)이 보고한 성장지연과 저혈색소 소견을 포함한 정신지체, 발육지연, 발암, 불임, 면역저하, 흡수 장애증후군, 신부전 등이 있다.17～ 19) 임신 중 항암화학요 법을 시행 받았던 산모에서 태어난 태아에게 출생 당시에 는 나타나지 않았던 심장, 폐 그리고 중추신경계에 대한 항 암제의 지연성 부작용이 발생할 수 있으며 또한 생식 능력 이나 다음세대의 돌연변이의 가능성을 확인하기 위하여 장 기적인 추적관찰이 필요하다. 최근 Aviles 등은 임신 중 혈 액종양으로 항암치료를 받은 산모로부터 출생한 84명의 출 산아를 평균 18. 7년 추적 관찰하여 학습장애, 정신장애, 발암 등의 지연성 부작용을 관찰할 수 없음을 보고하여, 임 신 중 항암화학요법이 안전하다고 보고하였다.20 ) 그러나 항암제의 태아에 대한 독성은 임신분기뿐만이 아니라, 항 암제의 종류, 약제의 투여강도, 투여기간 등도 관여하기 때문에14) 상기 Avile 등의 결론은 주의를 요한다. 본 환자 의 경우도 비교적 높은 강도의 항암화학요법이 장기간 (4주 기) 투여되었기 때문에 출산남아의 발육장애와 연관이 있 을 수 있다. 따라서 본 증례에서 관찰된 발육장애가 태아 시기에 노출된 항암제의 부작용의 가능성을 배제할 수 없 기 때문에 임신 중 항암치료의 부작용에 대하여는 좀 더 신 중한 연구가 필요하다. 임신과 연관된 비호지킨림프종의 항암화학요법의 안전성 및 치료의 지침을 제시하기에는 항 암치료를 받은 산모에 대해서는 태아에 미칠 수 있는 약물 치료의 부작용에 대한 좀 더 세밀하고 장기간의 추적 관찰 연구가 필요할 것으로 보인다.
요 약
저자들은 30세 임신부가 임신 28주에 비호지킨림프종으 로 진단받고 4 차례의 항암화학요법 후 임신 39주에 2660g 정상 남아를 정상 자연 분만한 후 국소 방사선 치료와 추가 로 3차례의 항암화학요법을 시행 받고 현재까지 69개월째 치료 후 무병상태를 유지중인 산모와 장기간의 추적관찰에 서 경증의 발달장애 소견을 보인 소아를 경험하였기에 문 헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
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