「新藥開發」에 관한 심포지 엄 415
대한 作用，心臟에 대한 作用， 末梢自律神經系 에 대한 作用，呼吸 및 行動에 미치는 作用, 胃 液分泌, 小腸의 운동성, 膽汁分泌, 적출장관에 의 영향, 血液의 응고성，血淸內 콜레스테를，血 糖, 항座攀作用, 內分泌作用에의 영향， 利尿作 用등，主作用외의 作用의 有無를 실험한다. 主 作用외의 他作用은 나타내지 않는 것이 理想的 이며 이러한 作用이 陽性인 경우는 그 物質의 副作用으로서 나타날 可能性이 濃厚한 결과가 된다. 때로는 기타의 作用이 主作用을 번복시킬 경우도 예상할 수 있다.
이러한 過程을 거쳐서 선택된 物質은 新藥으
로서의 候補物質 (lead substance/compound) 로서
선택될 수 있다.
3. 藥效評價의 問題點
新藥開發의 立場에서 藥效評價는 臨床應用에 力點을 두어야 하기 때문에，應用藥理學的 評價
가 요구된다. 實驗動物을 利用한 評價에는 臨床 應用과의 乖離性이 있음은 당연하지만 될수 있 는 한, 이를 좁힐 수 있는 實驗動物의 선택이 필요하다. 二次스크리닝시험에서는 動物의 種 - 系 • 性의 선택과 標本의 선택 , 즉 全動物，生體 位標本，摘出標本 둥 嚴選된 實驗計劃이어야 한 다. 또한 實驗모델은 病態를 適用함이 좋음은 周知이나, 필요에 따라서는 새로운 모델의 開發 도 行함으로써 보다 기각율이 적은 lead com-
pound를 얻을 수 있겠다•
結 言
일반적인藥效評價에 관한節次를 略述하였다. 創藥을 위한 藥效評價는 嚴選된 실험 방법과 실 험조건의 설정, 그리고 고도의 實驗技術에 의한 평가를 실시함으로서 眞藥效物質을 얻을 수 있 다고 본다.
新藥 開發에서의 毒性試驗
高 光 浩
서울ᄎ學校藥學ᄎ學 敎授
정밀화학의 급격한 발달은 인류에게 유익한물 질을 다량으로 공급하는 계기가 되었고 이러한 결과는 식품, 식품첨가물 및 의약품 등에서 두 드러지게 나타났다. 새로운 화학물질이 소개될 때마다 그 유용성 및 효능이 주로 강조되어 왔 으나 이들 물질들이 생체에 직접 접촉되거나 또 는 흡수되는 것들이기 때문에 이러한 상황에서 발생할 수 있는 위험성，즉 독성에 관해서 주의 를 기울여야 한다는 의견이 대두되었다. 20세기 초반에 의약품의 개발이 근대적 방식으로 시작 되었던 시기에는 화학물질의 안전성은 이들 물 질들이 흡수 또는 접촉된 개체에 미치는 직접적 인 영향을 기준으로 하여 파악되었고 이것은 주 로 일반독성 시험의 범주에 해당되었다. 이러한
개념에 큰 변화를 일으킨 것은 Thalidomide 및
Diethylstilbesterol 사건이다. 일반독성시험의 결
과 안전한 것으로 판명되었던 Thalidomide는 그 당시 현존하는 모든 수면제보다 그 효능이 우수 하다는 장점때문에 이 약품이 개발된 서독을 중 심으로 하여 유럽지역에서 광범위하게 사용되었 다. 그러나 이 약품을 복용한 임산부가 기형아 를 출산하는 예가 다수 보고되면서 부터 화학물 질，특히 의약품의 안전성을 파악하는 개념과 방법을 강화해야 한다는 방침이 세계 각국에서 일었고 의약품을 복용한 개체 뿐만 아니라그 개체와■ᅵ다음쎄대에 대해서도 이상유무를，특히 최기형성 여부를 확인하도록 요구하게 되었다.
Diethylstilbesterol 또한 일반독성시험의 결과
안전한 것으로 판명되어 여성용 피임제로 사용 된 약품이지만 이 약을 사용한 경험이 있는 사
Vol. 31, No. 6, 1987
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람이 출산한 딸이 사춘기의 나이로 성장했을 때 성기에 암이 발생되는 경우가 있음이 미국에 서 보고된 사건으로서 1960년대에 Thalidomide
shock가 있은 이후에 다시한번 의약품의 안전성
문제를 심각히 취급하도록 하는 계기가 되었고 특히 장기간에 걸친 발암성 여부의 추적이 강조 되었다. 이러한 사건들이 계기가 되어 의약품의 안정성 확인이 강화된 것은 곧바로 새로운 의약 품의 제조허가를 취득하기 위한 구비조건으로서 이러한 안전성 자료를 제줄하도록 하는 규정이 각국에 제정되게 하였다. 새로운 의약품의 안전 성 자료는 크게 두가지로 나누어 사람이외의 동 물 또는 미생물에서 실시하는 비임상시험과 사 람에서 실시하는 임상시험에서 부터 얻은 자료 가 있다. 비임상시험은 일반독성시험과 특수독 성시험으로 나눌수 있다. 일반독성시험으로서 급 성독성시험, 아급성시험 및 만성독성시험이 있 고 특수독성시험으로서 생식(최기형 ) 독성시험, 발암성시험, 변이원성시험, 국소자극시험, 의존 성시험 및 항원성시험등이 있다. 임상시험은 새 로운 의약품의 안전성이 비임상시험 과정에서 어느정도 확보된 후에 이물질의 인체에 대한 안 전성을 평가하는 시험으로서 보통 제 1 상, 제 2 상，제 3 상의 3단계로 나누어 실시한다. 제 1상 임상시험은 건강한성인에서의의약품의 안전역 , 흡수，분포, 대사，배설등을 알아보는 것으로서 인체에서의 이 의약품의 안전성을 파악하는 일 차적이고도 가장 기본적인 자료가 된다. 제 2 상 임상시험은 합병증을 갖지않은 소규모 숫자의 환자에서 의약품을 사용할 경우에 나타나는 부 작용을 파악하는 것이고 제 3 상 임상시험은 합 병증을 포함해서 다양한 조건에 있는 다수의 환 자들에서 나타나는 부작용을 파악하는 것이다. 최근에는 시판후의 의약품 부작용 사례를 수집，
파악하는 제 4상 임상시험도 강화되고 있다. 새 로운 의약품의 제조허가는 이상의 모든과정을 거치지 않은 경우 취득할 수 없는것이 현재 세 계 각국의 실상이기 때문에 우리나라에서 개발 된 새로운 의약품이 국제적으로 인정받기 위해 서는 국내에서도 이상의 시험과정을 독자적으로 수행할 수 있어야 한다. 의약품의 합성과 이에
대한 효능검색， 비임상시험 및 임상시험 등이 간헐적으로 또는 의국에서 이미 수행했던 것을 부분적으로 반복시행했던 경우는 국내에서 간혹 있었으나 국제적으로 인정받을수 있는 신약의 개발을 독자적으로 추구하여 화학물질의 합성, 효능검색 , 비임상시험 및 임상시험의 전과정을 완벽하게 성공시킨 예가 현재까지 없었던 점으 로 보아 물질특허제도의 국내도입에 대비해서 이 부분의 수행능력을 갖추기 위한 시설 및 연 구인력 투자가 시급한 실정이다. 자체개발한 신 약을 국제화 시킨다는 목적으로 모든 시험을 수 행할 경우 실험결과는 국제적인 공인을 받을 수 있어야 하고 상호공인을 주고 받기 위해서는 일 정한 수준의 시설 및 실험방법등을 공유해야 한 다. 이러한 문제를 해결하기 위해 각국이 시도
하는 것이 비임상시험의 경우 GLP(Good Labo
ratory Practice) 제도의 시행이다. 미국，일본，
유럽 각국은 이미 이 제도를 실시하고 있고 우
리나라는 1986년 8월에 “의약품 안전성시험 관
리기준” 이라는 이름으로 G LP 시행규정을 공표
한 바 있다. 이 규정을 시행하는 일차적인 목표 는 비임상시험에서 얻어진 모든 자료에 대한 신 뢰성을 확보하기 위한 것이기 때문에 이 시험에 관련된 시설， 시험종사원의 규격, 수준, 자질，
전문성에 대해 구체적인 구비조건을 명시하며, 아울러 각종 시험에 대한 실험방법의 표준화를 요구한다. 그외에 비임상시험 전반에 걸친 자체 검열기관으로서 신뢰성 보증부서를 설치하고，
시험계획 수립，시험의 결과보고，기록 및 이 자료들의 안전한 보관방법도 체계화 하도록 요 구한다-
비임상시험에 해당되는 각종 독성시험 중에서 신약개발을위하여 필수적으로 거쳐야하는 일반 독성시험，즉 급성독성시험, 아급성독성시험 및 만성독성시험의 방법을 요약하면 다음과 같다.
1. 급성독성시험
급성독성시험은 검색대상이 되는 물질이 동물 에 미치는 독성의 정도와 이물질에 민감하게 영
향을 받는 동물의 종류를 알아보고자 하는 가장 J. Pharm. Soc. Korea
r新藥開發」에 관한 심포지엄 417
초보적인 독성검사 방법으로서 이 시험의 결과 는 아급성독성 및 만성독성시험의 시험계획 수 립에 필요한 기초자료를 공급한다. 급성독성시
험은 일반적인 경우 흰쥐 (rat) 를 주로 사용하며
3가지 이상의 농도로 제조된 검체를 1회 또는
24시간 이내에 수회 투여한 후 치사율 및 증상
을 관찰한다.
관찰기간은 2주일 가량으로서 관찰기간 동안 에 사망한 동물은 부검하고 생존동물은 시험관 찰 종료시에 도살 부검한다. 관찰기간 동안에 관찰해야 할증세는 다음의 종류들로서 A ) 호 홉기계소견은 비강의 차단여부, 호흡의 횟수와 깊이，체표면의 색깔변화등을기준한 5항목, B ) 행동 및 활동성 소견은 자연스런 신체움직임의
양상 및 빈도의 변화를 기준한 10항목， C ) 경
련에 대한 소견은 수의근의 수축, 불수의근의 수축 등에 의한 경련여부 및 경련종류를 기준한
5항목，D ) 반사에 대한 소견은 시각, 청각，자
세, 각막 등의 자극에 대한 반사여부를 기준한
6항목， E ) 눈에 대한 소견은 눈동자，눈꺼풀
상태 및눈물분비 등을 기준한 8항목，F ) 심혈
관계에 대한 소견은 심장박동수，부정맥 및 피 부색깔변화등을 기준한 5항목，G ) 침분비，H )
체모의 일어섬, I ) 진통，J ) 근육의 긴장도,
K ) 소화기계 소견 및 신장 소견， L ) 피부의
부종 및 발적여부에 대한 소견 등이다.
일반적인 관찰사항과 더불어 50% 치사용량인
L D 50(검체량/체중 kg) 을 구하며 이때 가능하면
용량-치사율 곡선을 구하면 더욱 바람직하다.
2. 아급성독성시험
아급성독성시험은 검색대상이 되는 물질이 약
3개월 미만의 기간동안 반복투여 되었을 때 이
물질이 동물에 미치는 독성의 정도와 종류, 체 내죽적여부，잠복기간등에 대한 정보와 아울러 독성을 나타내지 않는 최대용량을 구하는 방법 이다. 아급성독성시험에 사용되는 시험동물은 흰쥐, 토끼, 기니픽 및 개 등이 있고 보통 흰쥐 또는 토끼를 사용한다. 검색대상물질의 투여용 량은 3가지 종류 이상으로 하여 급성독성시험의
결과로 부터 아급성독성시험에 사용할 용량을 결정하며 전혀 독성이 나타나지 않는 용량과 전
시험 기간을 통하여 10% 이하의 치사율을 나타
내는 용량을 각각 최저 및 최고용량으로 정하도 록 한다. 그의 별도 시험군에는 위의 세가지 용 량보다 더 높은 농도를 투여하여 시험종류후에 회복여부를 관찰한다. 전시험기간을 통하여 시 험동물에 대한 일반적인 관찰사항은 급성독성시 험의 경우와 같다. 그외에 중요한 관찰사항은
A ) 사료 및 물 섭취량, B ) 체중변화，C ) 혈
액검사(적혈구수， 백혈구수， 혜마토크리트치，
혈소판수，혈액응고시간 등) 및 혈액화학검사
(G O T , GPT , BUN, 알부민, 빌리루빈，혈당，
총단백 등 )， D ) 실험종료후의 안구검사 및 실
험시작전의 안구검사， E ) 실험종료후 생존한 모든 실험동물들을 도살하여 각 조직의 중량 및 병리조직 검사를 실시하여 이에 대한 소견을 제 시한다.
3. 만성독성시험
만성독성시험은 검색대상이 되는 물질이 최소 한 1년 이상의 기간동안 반복투여 되었을 때 이 물질이 동물에 미치는 독성을 평가하기 위해 실 시하는 것으로서 검색대상 물질의 독성정도를 장기간의 사용을 전제로 해서 최종 평가하는 것 이목적이다. 만성독성 시험에 사용되는 시험동 물은 2종 이상의 포유동물 이어야 하며 설치류 및 비설치류 사용을 모두 요구하며 보통 흰쥐, 토끼 및 개 등을 사용한다. 검색대상물질의 투 여용량은 3가지 종류 이상으로 하여 급성 및 아 급성독성시험의 결과로 부터 만성독성시험에 사 용할 용량을 결정하며 전시험기간을 통하여 전 혀 독성이 나타나지 않는 용량과 독성은 관찰되 지만 동물의 사망이 초래되지 않는 용량을 각각 최저 및 최고 용량으로 정하도록 한다. 시험기 간은 최소한 일년 이상으로서 이 기간중의 측정 및 관찰사항은 아급성시험의 경우와 동일하게 분류하여 관찰소견을 작성하여야 한다. 이상의 시험방법에서의 요구사항중 일부는 세계 각국에 따라 다소 차이가 있다.
Vol. 31, No. 6, 1987
