다발골수종은 정말 불치병인가?
전남대학교 의과대학 내과학교실
이 제 중
Figure 1. Changes in the age-standardized incidence rate and
mortality rate of multiple myeloma in Korea (Korean J Intern Med 2016;31:820-834).Figure 2. Pathogenesis of multiple myeloma. Multiple myeloma
(MM) cells interact with bone marrow stromal cells (BMSCs) and extracellular matrix proteins via adhesion molecules, triggering adhesion-mediated signaling as well as cytokine production. This triggers cytokine-mediated signaling that provides growth, surviv- al, and antiapoptotic effects as well as development of drug resist- ance (Harrison’s 19thedition, chapter 136).다발골수종(multiple myeloma)이란 무엇인가?
다발골수종은 골수에서 단일클론으로부터 유래된 악성 형질세포(clonal malignant plasma cell)가 증식하여, 고칼슘혈 증, 신부전, 빈혈, 골병변 등의 증상이나 면역기능 저하로 인 하여 감염 등이 초래되는 질환이다.
국내에서는 인구 10만 명당 2.5명 정도 발생하며, 발병 연령 은 평균 67세이다. 50대 이상의 환자가 80%이고, 이 중 70대 이상의 고령 환자가 30%를 차지한다. 지난 20년간 10배가 증 가하였고, 최근 10년 사이에 2배가 증가하였다(Fig. 1). 2012 년 국내 혈액암 발생률 통계에서 다발골수종이 전체 혈액암 의 13%를 차지해서, 림프종 다음으로 2번째로 흔한 혈액암 이 되었다.
원인은 불명이다. 2차 세계대전시 핵에 노출된 사람들에 서 20년 후에 발생 빈도가 증가하였다. 농부, 벌목공, 가죽제 품 노동자 그리고 석유제품에 노출되는 사람에게서 발생률 이 증가한다. 또한, 다양한 염색체 이상이 발견되는데 고배
수성(hyperdiploidy), 13q14 결손, t(11;14)(q13;q32), t(4;14) (p16;q32), t(14;16), 17p13 결손 등이 있으며, N-ras, K-ras와 B-raf 유전자 변이가 비교적 흔하게 나타난다.
다발골수종에서 악성전환은 형질세포보다 초기의 B-세포 분화기에 일어나며, IL-6가 골수종 세포의 증식을 유도하는 역할을 하고 있다. 다발골수종 세포는 세포 표면의 adhesion molecule을 통하여 bone marrow stromal cell의 extracellular matrix protein과 상호작용하여 adhesion-mediated signaling과 cytokine-mediated signaling을 통하여 다발골수종 세포의 성 장, 생존, 약제 내성, 골수 환경으로의 이동을 유발한다(Fig.
2).
진단 기준은 Revised IMWG diagnostic criteria (Table 1)가 이용되며, 1) 골수내 클론성 형질세포가 10% 이상이거나 조 직학적으로 입증된 형질세포종이 있으면서 2) 골수종과 연 관된 소견(myeloma defining event)이 하나 이상 보이면 진단 을 할 수 있다. 다발골수종과 연관된 소견으로는 다음과 같
Clonal bone marrow plasma cells ≥ 10% or biopsy-proven bony or extramedullary plasmacytoma and any one or more of the following myeloma defining events:
• Myeloma defining events:
• Evidence of end organ damage that can be attributed to the underlying plasma cell proliferative disorder, specifically:
• Hypercalcaemia: serum calcium > 0.25 mmol/L (> 1 mg/dL) higher than the upper limit of normal or > 2.75 mmol/L (> 11 mg/dL)
• Renal insufficiency: creatinine clearance < 40 mL per min or serum creatinine > 177 μmol/L (> 2 mg/dL)
• Anaemia: haemoglobin value of > 20 g/L below the lower limit of normal, or a haemoglobin value < 100 g/L
• Bone lesions: one or more osteolytic lesions on skeletal radiography, CT, or PET-CT
• Any one or more of the following biomarkers of malignancy:
• Clonal bone marrow plasma cell percentage ≥ 60%
• Involved:uninvolved serum free light chain ratio ≥ 100
• > 1 focal lesions on MRI studies
Table 1. Definition of multiple myeloma (Lancet Oncol 2014;15:e538-48)
Prognostic Factor Criteria
ISS stage I II III CA by iFISH High risk Standard risk LDH Normal High
Serum β2-microglobulin < 3.5 mg/L, serum albumin ≥ 3.5 g/dL Not ISS stage I or III
Serum β2-microglobulin ≥ 5.5 mg/L
del(17p) and/or translocation t(4;14) and/or translocation t(14;16) No high-risk CA
Serum LDH < the upper limit of normal Serum LDH < the upper limit of normal A new model for risk stratification for MM
R-ISS stage I II III
ISS stage I and standard-risk CA by iFISH and normal LDH Not R-ISS stage I or III
ISS stage III and either high-risk CA by iFISH or high LDH
CA, chromosomal abnormalities; iFISH, interphase fluorescent in situ hybridization; ISS, International Staging System; R-ISS, re- vised International Staging System.
Table 2. Standard risk factor for MM and the R-ISS (J Clin Oncol 2015;33:2863-69)
다: 1) 여러 장기의 손상 증거(① 고칼슘혈증, ② 신부전, ③빈혈, ④ 단순 x-선 촬영/CT/PET-CT에서 한 개 이상의 골융 해성 병변[osteolytic lesion]), 2) 악성을 시사하는 한 개 이상 의 다음의 마이오마커(biomarker) 소견 (① 골수내 클론성 형 질세포 ≥ 60%, ② 침범:비침범 혈청 유리 경쇠 비율 ≥ 100,
③ MRI 검사에서 국소 골병변 > 1). 상기의 소견 중에서 골 수종과 연관된 증상이 없는 경우를 무증상 다발골수종 (smoldering multiple myeloma, SMM)이라고 명명하는데, SMM은 일반적으로 치료의 대상이 되지는 않지만, 근래에는 고위험도 SMM의 경우 임상연구의 일환으로서 치료가 권고 되기도 한다.
병기는 근래에 개정된 국제병기(Revised-International Staging
System, R-ISS)를 사용하며, 1) 혈청 베타-2 마이크로글로블 린(< 3.5 mg/L) 과 알부민(≥ 3.5 g/dL)이 정상이면서 FISH 검 사에서 표준 위험군이고 LDH치가 정상인 경우를 1기, 2) 1 기나 3기에 속하지 않는 군을 2기, 3) 혈청 베타-2 마이크로 글로블린(≥ 5.5 mg/L)이 증가되어 있으면서 FISH 검사에서 고위험군(del(17p), t(4;14), t(14;16))이거나 LDH치가 상승되 어 있는 경우를 3기로 구분하여서, 예후를 예측하는데 사용 한다(Table 2).
다발골수종 환자에 대한 치료 접근법은?
치료는 1) 다발골수종에 대한 전신치료(systemic therapy)
Figure 3. Summary of frontline therapy (Blood 2015;125:3076-84).
Table 3. Determinants of therapy in relapsed or relapsed/refractory multiple myeloma (Leukemia 2016;30:1005-17)
와 2) 여러 동반되는 증상에 대한 지지요법(symptomatic supportive care)으로 구분할 수 있다. 진단 후 전신치료를 시 행하는데 있어서 가장 먼저 고려되어야 할 것이 자가 조혈모 세포이식의 가능 여부이며, 1) 이식대상군과 2) 비이식군으 로 구분하여 치료를 접근한다(Fig. 3).
이식대상군에서 1차 유도요법의 목표는 치료에 대한 반응 율의 깊이를 최대한 증진시키면서, 조혈모세포 채집에 악영 향을 줄 수 있는 약제의 노출을 최소화하고, 치료에 따른 부 작용을 줄이는 것이다. 1차 유도요법으로는 흔히 botezomib (V)을 이용하는 VD, VTD, VCD 요법(D, dexamethasone; T, thalidomide; C, cyclophosphamide) 등이 있으며, lenalidomide (R)를 이용한 Rd 요법이나 VRd 요법이 있다. 1차 유도요법 의 치료 기간은 3-6주기(흔히 4주기)를 사용한다. 그후 항암 제와 G-CSF 병합요법 또는 G-CSF 단독요법으로 조혈모세포 를 가동화시킨 후 자가 말초혈액 조혈모세포를 채집한다. 조 혈모세포가 충분히 채집되면, melphalan 등을 이용한 고용량 항암화학요법으로 전처치(conditioning)한 후에 자가 말초혈 액 조혈모세포이식(autologous peripheral blood stem cell transplantation)을 시행한다. 이후에 공고요법(consolidation)이 나 유지요법(maintenance therapy)이 시행되기도 하지만, 임상 의사마다 치료 여부나 약제 선택에 있어서 다양한 의견이 있 다. 비이식군에서는 1차 요법으로 흔히 VMP 요법(bortezomib, melphalan, prednisolone, 9주기)이 이용되고, 이외에도 Rd 요 법도 이용된다.
1차 치료에 반응을 보인 후에 재발(relapsed)하거나 1차 치료에 불응(refractory)을 보이는 경우 구제요법(salvage therapy)이 시행되는데, 치료제를 선택하는데 있어서 다음의 몇가지 사항이 고려되어야 한다: 1) 질환의 생물학적 특징,
2) 선행 치료의 특징(치료 반응 기간이나 반응 정도, 신경병 증과 같은 독성), 3) 환자의 특징(전신상태, 동반 질환 등) (Table 3).
구제요법은 선행치료 후 6개월이 경과하여 재발을 보이는 경우에는 동일한 약제로 재치료(re-treatment)를 시행할 수 있 다. 치료 약제로는 proteasome 억제제(bortezomib, carfilzomib, ixazomib 등), 면역조절제(immunomodulatory drug) (thalidomide, lenalidomide, pomalidomide 등), 기타 항암요법(복합항암요 법, bendamustine 등) 등이 이용되며, 자가 조혈모세포이식이 나 동종 조혈모세포이식도 구제요법의 옵션으로 사용할 수 있다.
최근 여러 신약들이 개발되어서 다양한 분야에 임상연구 가 활발히 진행되고 있다. 대표적인 치료법으로는 1) 차세대 프로테아좀 억제제(carfilzomib, ixazomib, marizomib 등), 2) HDAC 억제제(panobinostat 등), 3) 암면역치료(cancer immu- notherapy): ① 종양항원 표적 단클론성항체(elotuzumab, daratumumab, isatuximab 등), ② 면역체크포인트 차단제 (nivolumab, pembrolizumab, durvalumab 등), ③ 세포치료제 (수지상세포, 자연살해세포, CAR T-세포 등) 등이 임상연구 단계에 있고, 이외에 수많은 약제들(venetoclax, selexinor, nelfinavir 등)이 개발 단계에 있어서, 향후 신약에 대한 전망 이 매우 밝겠다.
다발골수종에서는 동반되는 여러 증상에 대한 적절한 지 지요법(symptomatic supportive care)이 매우 중요하다. 1) 골 병변(bone disease)은 진단시 환자의 80% 정도에서 보이는 가 장 흔한 증상이며, 골융해성(osteolytic) 병변부터 척추나 다
Table 4. Response criteria (J Clin Oncol 2014;32:587-600)
른 뼈의 병절골절(pathologic fracture)을 유발한다. 치료는 진 통제, bisphosphonate, 방사선치료, 척추성형술, 수술 등이 있 다. Bisphosphonate 제제(pamidronate, zoledronic acid)는 골파 괴성 골흡수를 감소시키는데, 일상 수행능력과 삶의 질을 유 지시켜 주고, 골-관련 합병증을 줄여주며, 항종양 효과도 가 지고 있다. 증상이 있는 경우 3-4주 간격으로 투여하며, 치료 에 따른 저칼슘혈증 예방을 위해서 칼슘과 비타민 D 복합체 의 병용 투여와 신기능에 대한 모니터링 및 치료 전에 철저 한 치아 검진/치료가 요한다. 부작용으로 턱뼈의 괴사 (osteonecrosis of the jaw, ONJ)가 발생하면 bisphosphonate 투 여가 중지되어야 한다. 2) 면역기능 저하로 인하여 감염(폐 렴이나 요로감염)이 흔히 발생해서 적절한 항생제 요법이 요 한다. 예방적인 조치로 독감(인플루엔자 바이러스) 예방 주 사는 매년, 폐렴구균에 대한 폐렴구균 다당체 백신은 3-5년 간격으로 권고되지만, 이에 대한 항체반응이 없을 수 있다.반복되는 중증 감염이 발생하면 예방적인 감마글로블린 정
맥주사가 필요하며, bortezomib이나 lenalidomide 등을 투여 하는 경우 대상포진 예방을 위한 항바이러스제제와 세균감 염 예방을 위한 예방적인 항생제 요법이 필요하다. 3) 빈혈이 흔히 발생되는데 빈혈 원인에 따라 철분, 엽산, 코발라민과 적혈구 조혈촉진인자(recombinant erythropoietin) 투여가 요 하며, 수혈치료도 이용된다.
다발골수종에서 치료를 어느 단계까지 하여야 완치가 가능한지?
다발골수종에서 치료에 대한 반응의 평가는 revised uniform response criteria (Table 4)가 이용되는데, 다른 질환에 서와 같이 완전반응(complete response, CR), 부분반응(partial response), 안정성 질환(stable disease) 그리고 진행성 질환 (progressive disease) 등으로 평가한다. 이외에도 다발골수종 에서는 엄격한 완전반응(stringent CR, sCR), 면역표현형 완
Figure 4. Schematic representation to illustrate the paradigm of the deeper the response, the longer the
(progression-free) survival (filled lines). However, distinct biological subgroups exist, and their clinical course may dif- fer from the paradigm (dotted lines): a, those patients with a baseline MGUS-like signature and prolonged survival irre- spectively of CR; b, those patients with unsustained CR (high-risk cytogenetics and persistent MRD); c, MRD-positive patients who may also experience extended outcomes if small residual clones are quiescent (MGUS-like) or under con- trol (eg, by immune cells); d, an MRD-negative result does not preclude the risk of relapse, and optimization of MRD monitoring together with follow-up MRD studies are likely crucial to predict relapses early on; e, long-term disease control (ie, functional cure) could potentially be achieved if therapy eradicates (detectable) MRD levels. This is a hypo- thetical model, which does not translate to the real behavior of individual patients (Blood 2015;125:3059-68).전반응(immunophenotypic CR), 분자학적 완전반응(molecular CR), 아주 좋은 부분반응(very good partial response, VGPR) 그 리고 미세 반응(minimal response, MR) 등이 추가로 이용된다.
2000년대 중반부터 새로운 약제들이 임상에 도입되면서 환자의 생존율이 급격히 향상되었으며, 특히 신약이 투여되 었던 환자들에서 생존율의 유의한 증가를 가져왔다. 또한, 치료에 의해서 미세잔존질환(minimal residual disease, MRD) 이 검출되지 않을 정도의 깊은 반응이 장기간(최소한 1년 이 상) 유도된 환자에서 생존율이 유의하게 증가되어서, MRD 의 중요성이 임상에 대두되었다(Fig. 4). MRD를 검출하는 방
법으로는 next-generation sequencing (NGS), multiparametric flow cytometry (MFC), allele-specific oligonucleotide (ASO)-PCR 등이 있으며, 각 기법마다 장단점이 있고, MFC 와 NGS 기법이 흔히 이용된다. 현재 MRD negativity는 10-5 sensitivity로 정의하며, MRD 검사의 적절한 시기는 치료에 의 해서 환자가 완전반응에 도달하였을 때 이 검사를 시행한다.
최근 여러 신약들이 임상에 이용됨으로 인해서 많은 환자 들이 장기 생존이 가능해졌고, 또한 많은 약제들이 개발 단 계에 있어서, 향후 다발골수종 환자를 완치할 수 있는 날이 도래할 것으로 기대된다.
