소 개
조현병은 환청, 망상과 같은 양성 증상과 의욕 저하, 감정 표현 감소, 발화 감소 등 음성 증상, 그리고 인지 기능 감소를 보이면서 심각한 기능 저하를 가져오는 질환(disorder)으로, 많은 연구 노력에도 조현병의 단일 원인이나 병태생리는 아 직 밝혀지지 않았고, 따라서 조현병은 다양한 원인에 의해 나타나는 증후군(syndrome)으로 생각한다.1-3) 그렇기 때문에 원인에 따라 증상, 기능 저하, 경과가 다양한데, 한 가지 공 유하는 임상적 특징은 대체로 발병 시기가 남성에서는 10대 후반~20대 초반으로 여성에서는 좀 더 늦은 20대 초반~후반 으로 일정하다는 것이다. 따라서, 조현병의 발병 시기와 관 련한 생물학적 기전을 연구하면 조현병의 공통적인 병태생 리를 찾을 수 있을 것으로 기대한다.
조현병은 알츠하이머병이나 파킨슨병과 같은 뚜렷한 조 직병리학적인 소견이 없고,4) 첫 삽화 전부터 미약한 양성 증 상 및 기능 저하 등 전조 증상(prodromal symptom)을 보이 는 등 발달 단계의 이상을 동반하는 경우가 많아, 생애 초기
의 이상으로 조현병이 발생한다는 신경발달장애(neurode- velopmental disorder) 가설하에 연구되고 있다.3,5) 조현병을 신경발달장애로 이해하기 위해서는, 신경세포가 신경줄기세 포에서 분화하고, 신경세포 간에 시냅스(synapse)를 통해 정 보를 주고 받으며 사람의 일생 동안 연결이 변화하고 적응 하는 과정인 신경 가소성(neuroplasticity)에 대한 이해가 필 요하다.6)
신경가소성에는 크게 시냅스 가소성(synaptic plasticity), 항상성 가소성(homeostatic plasticity), 그리고 세포 가소성 (cellular plasticity)이 있다. 시냅스 가소성은 시냅스에서 받는 자극 즉, 정보가 많아질수록 시냅스가 더 강하게 유지되고 연결된다(it fires, it wires)고 심리학자 Donald Hebb이 처음 제안한 가설(Hebbian plasticity)로 잘 알려져 있으며, 이후에 노벨상을 받은 Eric Kandel을 포함한 신경과학자들의 연구 를 통해 생물학적으로 확인되어 현재까지도 활발히 연구 중 이다.7) 조현병 환자에서는 청소년기에 나타나는 시냅스 가지 치기(synaptic pruning)의 장애가 시냅스 가소성과 연관이 있 으며, 여러 연구를 통해 조현병 환자에서 시냅스 가지치기가 REVIEW ARTICLE
J Korean
Neuropsychiatr Assoc 2021;60(1):28-35 Print ISSN 1015-4817 Online ISSN 2289-0963 www.jknpa.org
조현병의 병태생리 기전에서 성체 신경줄기세포 이상이 미치는 영향
국립정신건강센터 정신건강연구소
김양식
Implications of Adult Neural Stem Cell Abnormalities in the Pathophysiological Mechanism of Schizophrenia
Yangsik Kim, MD, PhD
National Center for Mental Health, National Mental Health Center, Seoul, Korea
Received October 12, 2020 Revised November 18, 2020 Accepted December 10, 2020 Address for correspondence Yangsik Kim, MD, PhD
National Center for Mental Health, National Mental Health Center, 127 Yongmasan-ro, Gwangjin-gu, Seoul 04933, Korea
Tel +82-2-2204-0109 Fax +82-2-2204-0393 E-mail psykim@korea.kr
Schizophrenia is a syndrome involving positive symptoms, negative symptoms, and cognitive decline due to several causes. The neuropathological findings of schizophrenia are unclear, but the age of onset of schizophrenia is consistent from the late teens to twenties, and patients with schizophrenia usually have prodromal symptoms. Research on schizophrenia is ongoing accord- ing to the neurodevelopmental hypothesis. Neural stem cell abnormalities are suggested to affect the pathophysiology of schizophrenia through brain imaging studies, genomic studies, and post- mortem brain studies in patients with schizophrenia and are consistent with the existing striatum- centered dopamine hypothesis. This paper briefly introduces neural stem cells, particularly adult neural stem cells, and striatal abnormalities and explains their effects on the pathophysiology of schizophrenia. J Korean Neuropsychiatr Assoc 2021;60(1):28-35 KEY WORDS Schizophrenia · Neural stem cell · Neurogenesis · Ventral striatum ·
Nucleus accumbens · Dopamine · Trace amine-associated receptor 1.
건강 대조군에 비하여 더 많이 일어나는 것으로 나타났다.8) 항상성 가소성은 시냅스 연결의 변화에 의한 이차적인 변 화로 신경세포의 활동전위(action potential)에 결정적인 Na, K, Ca 이온 통로 등의 변화를 일으켜 활동전위의 역치(thresh- old)가 변화하여, 신경세포에 유입되는 전기 신호에 따른 활 동전위의 반응 양상이 변화하는 것을 말한다.9)
마지막으로, 세포 가소성은 태아 시기뿐만 아니라 출생 이 후 성장기를 거쳐 성인기에도 지속적으로 신경줄기세포가 증식, 분화하여 신경세포 및 교세포가 만들어지는 것을 말하 며, 신경 가지치기 가설과 마찬가지로 개체의 성장 시기와 밀 접한 연관이 있다.10-12) 세포 가소성의 이상은 주요우울장애 및 양극성 기분장애에서 주로 연구되었는데,10,11,13,14) 기분장 애 환자의 뇌 영상 및 사후 뇌 연구에서 해마 등의 뇌 부위가 위축되고 또한 신경세포 숫자의 감소가 관찰된다. 그리고 항 우울제 및 lithium, valproate 등 치료 약물이 신경세포 신생 을 증가하는 방향으로 발달 및 스트레스 관련 대사 과정에 작용하는 결과를 보였기 때문에, 이를 바탕으로 세포 가소성 가설이 제기되었다. 세포 가소성의 이상에 의한 조현병 발병 가설은 신경줄기세포(neural stem cell)의 기능 이상으로 신 경세포 및 교세포를 충분히 만들어내지 못하거나 비정상적 인 세포를 만들게 됨으로써 조현병 등의 정신질환이 발병하 게 되고, 신경줄기세포의 기능 이상이 지속되어 발병 이후에 도 양성 증상, 음성 증상 및 인지 기능 감소가 지속 또는 악화 된다는 가설로,15) 조현병 환자의 사후 뇌 연구에서 해마 등 뇌 부위의 신경줄기세포 증식의 감소, 뇌 영상 연구에서 신 경줄기세포가 존재하는 가측 뇌실부의 위축 및 뇌실의 확장 등이 근거로 제시되었다.5)
본 논문에서는 세포 가소성에 결정적인 역할을 하는 신경 줄기세포 특히 성체 신경줄기세포(adult neural stem cell)에 대해 알아보고, 신경줄기세포와 조현병 연구에 대한 탐색을 통하여 신경줄기세포 이상이 조현병의 병태생리에 미치는 영향을 검토하고자 한다.
배아 신경줄기세포와 성체 신경줄기세포
뇌와 척수를 포함하는 중추신경계는 특징적으로 전기적 흥 분성을 가진 신경세포(neuron)와, 신경세포를 지지하고 대사 적, 면역적인 역할을 하는 교세포(glia)로 구성되어 있다.16,17) 교세포에는 성상세포(astroglial cell), 희소돌기세포(oligo- dendrocyte), 그리고 미세아교세포(microglia)가 있고, 성상 세포와 희소돌기세포는 신경세포와 같이 외배엽에서 유래한 신경상피세포(neuroepithelium)에서 유래하고, 미세아교세 포는 대식세포(macrophage)에서 분화한 세포로 중배엽에서
유래한다. 발달 초기의 신경상피세포는 뇌실 주변부에 위치 한 배아 신경줄기세포(embryonic neural stem cell)로 분화 하고, 배아 신경줄기세포는 증식하고, 신경세포 및 교세포로 분화 및 유전자 발현에 따라 정해진 뇌 부위로 이동하여 뇌, 척수를 포함한 중추신경계를 구성한다. 분화의 방향은 안쪽 에서 바깥쪽으로(medial to lateral), 즉 안쪽에 위치한 뇌실 에서 뇌수막의 가장 안쪽에 위치한 연질막(pia mater) 방향 (ventricle to pia)으로 분화하며 이동(migration)하고 뇌의 층 과 모양을 형성한다.
성체 신경줄기세포의 증식 및 분화는 중추신경계 전반에 서 일어나는 배아 신경줄기세포의 발달과는 다르게, 특정한 뇌 부위에서만 일어나는 것으로 알려져 있다.18,19) 신경세포 신생(neurogenesis)이 일어나는 대표적인 뇌 부위는 가측 뇌 실(lateral ventricle) 인접부인 뇌실막하 부위(subependymal zone, 이하 SEZ)와 해마의 치아이랑(dentate gyrus)의 과립 층하 부위(subgranular zone, 이하 SGZ)이다. 생쥐를 이용한 동물 연구에서는, SEZ의 성체 신경줄기세포는 선조체(stria- tum)를 가로지르는 입쪽 이동 흐름(rostral migratory stream) 을 통하여 쥐에서는 후각망울(olfactory bulb)로, 원숭이에서 는 복측 선조체(ventral striatum)의 일부인 후각 결절(olfac- tory tubercle)로 이동하여 억제성 과립세포(granule cell)로 분화하고,20-23) SGZ의 성체 신경줄기세포는 안쪽에서 바깥쪽 으로 분화하며 치아이랑 내에서 흥분성 과립세포로 분화하 여 해마의 3번째 암몬각(cornus ammonus 3)의 피라미드 신 경세포와 연결되는 것으로 알려져 있다.
이와 같은 신경줄기세포의 성장 과정을 체외의 실험실 환 경(in vitro)에서 확인할 수 있는 방법이 역분화 만능 줄기세 포(induced pluripotent stem cell, 이하 iPSC)를 이용한 실험
이다.24,25) 뇌신경과학과 정신과학의 한계는 다른 장기에 비
하여 뇌 조직을 얻는 것이 어렵다는 점이다. 뇌 조직의 생검 은 두피 및 두개골을 절개하고 뇌막 내로 접근해야 하기 때 문에 매우 침습적이며, 뇌 조직을 얻는 것으로 인하여 개인의 기능 손실을 가져올 가능성이 높으므로, 병리학적 관찰이나 수술이 필요한 치료저항성 경련이나 뇌종양 같은 병리 소견 이 뚜렷한 질병이 아닌 정신질환에서는 사후 뇌 연구 이외에 뇌를 직접 연구하기 어렵다. 하지만 노벨상을 수상한 Shinya Yamanaka 연구 이후 iPSC 기술이 뇌신경과학에도 도입되 어, 피부 내 섬유아세포나 혈액 내 백혈구 등의 세포를 얻어 특정 인자를 이용해 줄기세포로 역분화하여 iPSC를 얻고 이 를 다시 신경줄기세포 및 신경세포로 분화하는 기술이 지속 적으로 발달해왔다.26-28) 그리고 역분화 과정을 거치지 않고 체세포를 직접 신경세포로 분화하는 기술도 개발되어 원하 는 신경세포를 침습적인 수술 없이 실험실에서 관찰할 수
있게 되었다.
iPSC는 도입하는 유전자의 종류와 실험관 내 배양 환경에 따라—발달 초기 태아줄기세포의 유전자 발현과 체내 환경 에 따라 대뇌피질, 선조체, 해마, 중뇌 등 각 뇌 부위의 특정 세포로 분화 과정을 거치는 것과 같이—특정 신경줄기세포, 신경세포(흥분성, 억제성 등) 또는 교세포(성상세포, 희소돌 기세포 등)로 분화하는 과정을 거친다. 따라서 시험관에서 진행되는 분화 과정을 직접 관찰할 수 있고, 정상 대조군과의 비교를 통하여 발달 및 분화 과정의 이상을 찾아 교정할 수 있게 된다. 본 논문에서 주목하는 성체 신경줄기세포의 분화 연구도 생쥐 등 동물 연구와 함께 iPSC 연구를 이용하면, 생 체 내(in vivo) 연구 및 시험관(in vitro) 연구로 각 연구의 단 점을 보완하여 종합적인 정신질환 연구를 할 수 있을 것으로 기대한다.
건강한 성인에서도 신경세포 신생이 일어날까?
체내 세포들은 일정한 수명을 갖는다. 백혈구는 1~2일, 적 혈구는 120일가량의 생존기간을 갖는데, 사람의 뇌신경세포 는 60년 이상의 수명을 갖고, 동물 개체의 수명과 뇌 내 가장 오래된 신경세포의 수명이 일치하는 것으로 예상한다.29,30) 한편, 사람에서 정확한 뇌신경세포의 수명을 측정하기 위해 서는 동물 실험에서와 같이 thymidine 유사체인 bromode- oxyuridine (이하 BrdU) 등을 이용하여 신경줄기세포에서부 터 분화한 신경세포를 추적할 수 있으나, BrdU의 독성과 윤 리적인 문제 및 장기간의 실험이 필요하기 때문에 실험적 검 증을 할 수가 없다.31) 따라서, 연구 방법의 제한점으로 인하여 사후 뇌 연구 및 쥐, 영장류 등 인간 이외의 다른 동물의 연구 결과를 바탕으로 신경세포 신생을 추측한다.
사후 뇌 연구를 통하여, 신경전구세포(neural progenitor cell)가 가장 많은 뇌 부위는 해마와 선조체임을 알 수 있
다.32,33) 생쥐에서는 해마와 후각망울이 가장 신경전구세포가
많고 신경세포 신생이 활발히 일어나는 곳이고, 후각에 비해 시각, 청각 등 다른 감각이 발달한 인간에서는 후각망울보다 는 대뇌피질과 피질하 회색질을 연결하는 선조체에서 해마 만큼 활발한 신경세포 신생이 일어난다고 보고된다. 신경세 포 신생은 태어나기 전부터 죽을 때까지 지속되며, 해마 신경 세포의 이상은 알츠하이머병과, 선조체 신경세포의 이상은 헌팅턴병, 파킨슨병, 조현병, 중독 등 다양한 신경정신질환 과 연관되어 있다.34-36)
생쥐 및 영장류를 이용한 연구에서는 일반적인 생리적 상 황에서는 대뇌피질의 신경세포가 새로 태어나지 않는 것으
로 알려져 있다.37) 동물 실험에서는, 뇌졸중 및 뇌 외상 이후 에 대뇌피질의 신경세포가 새로 만들어지는 것으로 나타난 다.38) 뇌졸중 등으로 인하여 신경세포가 병리적인 상태에 놓 이면, 이후 주변의 성상세포 및 희소돌기세포가 활성화되고 성상세포의 증식 및 희소돌기세포의 증식 그리고 신경세포 의 신생이 관찰된다. 이는 생쥐뿐만 아니라 유인원인 침팬지 또는 비유인원 원숭이인 붉은털원숭이(macaque)의 연구에 서도 일관성 있게 관찰되는 연구 결과이다.
사람을 대상으로 한 신경세포 신생 연구로는, 원자폭탄 실 험으로 만들어진 공기 중 14C를 이용한 사후 뇌 탄소 동위원 소의 측정 연구가 있다.39) 이 연구를 통해서 3분의 1가량의 해마의 신경세포가 새로운 세포로 교체되었으며, 해마다 1.75% 정도 새로운 신경세포로 교체되고 있다는 것을 알 수 있었다. 추가로, 성인에서 지속적으로 해마 신경세포가 만들 어진다는 연구도 있으나40,41) 이를 반박하는 연구도 있어,42) 건강한 성인의 해마에서 신생되는 신경세포에 대한 연구는 추가 연구가 더 필요한 상황이다. 사후 뇌를 잘 보존하는 방 법 및 생체에 해를 끼치지 않고 신경줄기세포를 측정할 수 있는 연구 방법이 개발된다면 건강한 성인에서의 신경세포 의 신생과 수명을 더 명확히 알 수 있으리라 기대한다.
성체 신경줄기세포에 영향을 미치는 인자들
성체 신경줄기세포는 성장인자(growth factor), 성호르몬, 글루코코르티코이드(glucocorticoid), 산화 스트레스(oxida- tive stress) 및 염증물질에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있다.43)
성체 신경줄기세포에 영향을 주는 성장인자로는 brain de- rived neurotrophic factor(이하 BDNF), epidermal growth factor(EGF), fibroblast growth factor 2(FGF2)와 insulin- like growth factor 1(이하 IGF1) 등이 있으며, 이 인자들은 성체 신경줄기세포의 증식과 분화에 역할을 하는 것으로 알 려져 있다. 운동은 가장 일관적으로 성체 신경줄기세포의 증 가를 보이는 요소로 알려져 있는데,44) 운동으로 인하여 생쥐 의 해마 세포 수가 늘어나고, 치아이랑의 성체 신경줄기세포 가 늘어나는 것으로 나타나며, 이는 운동으로 인한 BDNF의 증가가 성체 신경줄기세포의 증식을 촉발하는 것으로 밝혀 졌다. BDNF는 우울증에서 감소하는 성장인자로도 알려져 있는데, 생쥐 연구에서, SSRI 투약 이후 BDNF가 증가하고 또한 성체 NSC의 증식이 늘어나는 것으로 보고되었다.45) BDNF는 TrkB 수용체에 작용하는데, TrkB 수용체 신호의 이상은 조현병 환자의 전사체(transcriptome) 연구에서 신경 의 분화, 이동, 성장과 연관이 있는 것으로 나타났다.46) 사후
뇌 연구 및 전사체 연구에서, IGF1은 SEZ의 신경전구세포 표 지인자인 doublecortin 표현과 양적인 상관관계를 보였으며, 또한 SEZ의 IGF1 mRNA가 감소한 것으로 보고되었다.47,48)
산화 스트레스는 성장하는 신경세포 축삭 등에 존재하는 높은 농도의 고도불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid) 이 지방 과산화(lipid peroxidation)에 취약하기 때문에 발생 한다. 산화 스트레스를 방어할 수 있는 항산화 작용은 성인에 비해 성장기에 있는 아동청소년에서 덜 발달하였기 때문에 신경발달질환의 발병에 중요한 역할을 한다.49) Clozapine 저 항을 보이는 조현병 환자 1예를 대상으로 한 iPSC 연구에서 는, 미토콘드리아 외부의 산소 소모가 대조군에 비해 차이가 있는 것으로 나타났다.50) 그리고 조현병 환자의 섬유아세포 를 이용해 만든 iPSC에서 활성산소가 더 높은 것으로 나타났 으며, 활성산소는 valproic acid의 항산화 작용에 의하여 감 소하였다.25) 다수의 조현병 환자-대조군에서 유래한 iPSC를 분화하여 형성한 신경전구세포에서도 산화-환원 과정에 이 상이 있음을 확인하였다.51)
조현병 환자의 성체 신경줄기세포에서의, 세포 내 신호 이 상으로는 mTOR, WNT 신호 이상이 주로 나타나며, mTOR 은 단백질 생성에 중요한 세포 내 신호 체계에 속해있으며, 영양 상태가 좋아서 에너지를 축적할 수 있는 상황에서 활성 화된다.52) mTOR이 활성화되면 단백질이 만들어지고(동화 과정), 신경세포의 수도 단기간 증가한다. 하지만 mTOR의 지속적인 활성은 신경줄기세포의 줄기성(stemness) 유지를 방해하고 분화하는 방향으로 촉진하기 때문에, 결국 증식할 수 있는 신경줄기세포가 줄어들고 신경세포 신생이 감소하 게 된다. 조현병 환자에서 얻은 iPSC-신경전구세포를 전사 체 분석(RNA sequencing)을 이용하여 분석한 연구에서는 WNT 신호 관련 유전자가 3.6배 증가되어 있었다.53) 해당 논 문에서는 비정형 항정신병 약물인 loxapine을 조현병 환자 에서 유래한 iPSC-신경전구세포에 투여하였더니 WNT7A 등 WNT 관련 인자가 대조군과 같이 정상화되었다.
뇌 내의 면역반응과 염증반응은 미세아교세포의 역할이 큰데, 미세아교세포는 IGF1, BDNF 등 신경전달물질을 분비 하고, cytokine을 분비하여 염증을 조절한다.54,55) 특히, in- terleukin 1β, tumor necrosis factor α와 같은 cytokine으로 세포 증식 및 신경 분화를 억제하기도 한다.56-58)
부신피질 자극호르몬 방출인자(corticotropin releasing factor, 이하 CRF)는 시상하부-뇌하수체-부신 축(hypothal- amus-pituitary-adrenal axis)을 조절하는 시상하부 호르몬으 로 스트레스 상황에서 증가하여 부신자극호르몬(adenocor- ticotrophic hormone)-글루코코르티코이드 분비를 늘린다.
CRF는 신경세포 신생을 억제하는 것으로 알려져 있다.43)
조현병에서 성체 신경줄기세포와 도파민, 그리고 선조체 이상의 역할
신경줄기세포의 이상이 조현병의 병태생리에 중요하다는 가설을 뒷받침하는 근거를 살펴보면,59) 먼저, 조현병 환자에 서 일관되게 보고되는 구조 뇌 영상 소견은 뇌실 확장과 해 마, 전두엽, 시상과 같은 뇌 부위의 뇌실질 위축이며, 특히 해 마와 뇌실 주변부는 신경줄기세포가 존재하는 곳이다.5,60) 뇌 실 확장은 음성 증상 및 인지 기능 저하와도 연관을 보이며, 특히, 전조 증상을 보이는 청소년에서는 이미 조현병 환자와 유사한 정도의 뇌 영상 소견이 보고되었다.61-64) 두 번째, 조 현병 환자의 사후 뇌를 이용한 microarray 유전자 발현 연구 에서 전시냅스 기능(presynaptic function), 수초화(myelina- tion), 그리고 신경줄기세포 발달 과정 중 이동(migration)과 관련된 유전자 발현 이상이 발견되었다.5) 전시냅스 기능은 시냅스 가소성에 중요하고, 수초화 또한 청소년 후기에 활발 히 이루어지므로 조현병 발병 시기와 맞물린다. 그리고 신경 줄기세포 발달 과정 중 이동은 신경세포가 정해진 뇌 부위 및 위치로 이동하는 과정으로, 이동 과정의 문제는 heterotopia 를 유발할 수 있고, 뇌신경회로의 효율성 저하 및 기능 이상 으로 인한 인지 저하 및 감각신호 처리 이상에 따른 환청, 망 상 등 양성 증상을 가져올 수 있다.65) 마지막 근거로는, 조현 병 환자의 사후 뇌 연구에서 해마에서 Ki-67과 같은 세포 증 식의 표현이 감소되어 있다는 것이다.15) 해마는 신경줄기세 포 증식 및 분화가 가장 활발히 일어나는 뇌 부위로, 신경줄 기세포 이동의 이상과 함께 조현병과 신경줄기세포 이상을 명확히 보여주는 결과이다.
조현병 환자에서 iPSC를 이용하여 신경세포 분화 실험을 한 연구들은, 수상돌기(dentritic spine) 및 축삭(axon) 숫자 의 감소, 흥분성 시냅스 표지자인 PSD-95 감소 등을 보고하
였다.25,53,66-68) 조현병 환자의 iPSC를 분화하여 만든 신경세포
를 이용한 microarray 유전자 분석에서는, glutamate, cAMP, WNT 신호의 변화가 나타났는데, 특히 WNT 신호는 시냅스 및 신경세포 신생에 중요한 역할을 하는 세포 내 신호체계이 다.25) 신경줄기세포 이동은 액틴 섬유(actin filament)에 의해 조절이 되는데, cofilin과 profilin 등 액틴 섬유를 조절하는 단백질들이 증가한 것을 조현병 환자의 iPSC을 분화한 신경 전구세포에서 확인하였다.51)
조현병 환자에서 선조체의 시냅스 전 도파민이 증가한다 는 position emission tomography 뇌 영상 연구 결과와 조현 병 및 정신증상 치료에 D2 수용체 길항제인 항정신병 약물의 임상적 경험은 조현병 및 정신병적 증상의 병태생리에 핵심 적인 역할을 담당해 왔다.69) 선조체, 특히 측좌핵(nucleus ac-
cumbens)이 속한 복측 선조체는 원숭이, 유인원 및 사람에 서 SEZ 신경줄기세포가 증식, 분화, 이동하여 신경세포 신생 이 활발히 일어나는 뇌 부위로,32) resting fMRI 연구에서 조 현병 환자의 선조체의 과활성은 정신병적 증상과 연관을 보
였다.70,71) 쥐(rat) 연구에서, 도파민의 증가에 의한 D2 수용체
자극은 신경줄기세포의 증식을 억제하고, haloperidol 처리 시 신경줄기세포가 증가하는 결과를 보였는데,72) 이는 조현 병 환자에서 보이는 도파민 과활성화가 신경세포 신생에 악 영향을 미칠 수 있고, 도파민 체계와 신경줄기세포 모두 조 현병 환자의 병태생리에 중요한 역할을 가지고 있음을 시사 한다.
도파민과 관련한 iPSC 연구에서는, 조현병 환자에서 유래 한 신경세포에서 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌의 양이 대조군에 비해 높았으며, tyrosine hydroxylase를 가진 신경 세포의 비율이 더 높게 나타났다.73) 이는 조현병 환자에서 시 냅스 전 도파민 분비가 증가한다는 연구 결과와 일맥상통하 는 결과이다.
조현병 환자에서, 도파민과 연관된 유전자 변이는 AKT1, AKT3, BDNF, COMT, DISC1, DRD2, PDE4A 등이 있다.74,75) Genome-wide association study(GWAS) 연구에서, DRD2는 D2 도파민 수용체 single nucleotide polymorphism으로 환 자군에서 발견되었고, 생쥐 실험에서 DRD2 변이는 스트레 스에 의한 선조체 도파민 분비가 늘어나는 결과를 보였다.76,77) AKT1과 AKT3는 도파민 수용체 하부 신호에 존재하는 ser- ine/threonine kinase로 mTOR 단백질의 활성을 조절하여, 따라서 신경세포 신생에도 중요한 역할을 하는 단백질이다.78) DISC1은 전시냅스 도파민 기능을 조절하고 WNT 신호와 관련하여 신경세포 신생에도 영향을 주는 것으로 알려져 있 는데, 유전자 연구뿐만 아니라 조현병 환자의 iPSC 연구에 서도 감소한 것으로 나타났다.25,79) 또한 DISC1 유전자 변이 생쥐 연구에서도 도파민 신경세포의 발달 이상과 암페타민 에 의한 선조체 도파민 분비가 증가를 보였다.80) PDE4A는 DISC1의 기능과 연관되어 있는데, DISC1이 PDE4A를 수상 돌기에 붙잡아 두는 역할을 하고, 조현병 환자 유전체 연구 에서 PDE4A 이상이 발견되었다.81,82)
추가로, 사후 뇌 연구에서 복측 선조체의 측좌핵 내 미량 아민(trace amine, 이하 TA) 신경세포 또는 D-신경세포가 조 현병 환자에서 감소했다는 보고가 여러 연구에서 일관되게 나타났고, 이를 기반으로 개발한 trace amine associated re- ceptor 1(이하 TAAR1) 효현제가 임상 시험에서 유의미한 조 현병 증상 호전을 보였다.83,84) 미량 아민은 ρ-tyramine, m- tyramine, β-phenylethylamine, m-octopamine, ρ-octopa- mine, tryptamine, and synephrine 등을 말하며, 도파민과
같이 monoamine 대사 과정을 통해 세포 내에서 만들어진 다.85) 선조체 내 TA 신경세포에서 분비되는 미량 아민은 중 뇌에서 오는 복측 덮개 구역(ventral tegmental area) 도파민 신경세포의 신경 말단에 위치한 축삭의 TAAR1에 작용하여 선조체 내 도파민 신경세포의 발화(firing)를 억제하는데,86) TAAR1 유전자 결손(knock out) 생쥐에서는 조현병 양상 행동 중 하나인 암페타민에 의한 활동 증가(locomotor ac- tivity) 및 도파민 분비 증가를 보고하였다.87) 이와 같은 연구 들을 바탕으로, Iketmoto83)는 신경세포 신생 감소로 인한 TA 신경세포의 감소가 유발되면, 그로 인한 도파민 신경세포의 과활성화를 유발하고, 선조체 내 도파민 과다분비로 인하여 신경세포 신생이 더욱 감소하는 악순환의 고리에 빠지면서 조현병 증상은 만성화 단계에 이를 수 있다는 가설을 제안하 였다. 이 악순환의 고리를 끊기 위해서는, 현재까지 가장 효 과적인 치료인 항정신병 약물로 도파민 수용체를 막거나,72) 최근 개발된 약물인 TAAR1 agonist를 사용하여 선조체 내 도파민 분비를 억제해야 한다고 제안하였고,84,88) 결국, 도파 민 신경세포의 과활성화를 정상화시켜 신경줄기세포의 기 능을 찾고 신경세포 신생을 회복하는 것이 조현병 병태생리 에 대한 치료이며, 이는 기존 도파민 가설과 신경줄기세포 가설을 통합하여 설명하려는 시도라고 평가할 수 있다.
결 론
종합해보면, 조현병 환자에서의 유전적 취약성과 산화 스 트레스, 염증 반응, 심리적 스트레스 등에 의한 환경적 영향 으로 인하여 신경줄기세포의 증식, 분화, 이동 과정이 영향을 미치게 된다. 신경줄기세포의 분화 및 발달 과정 이상은 뇌 부위 중 신경세포 신생이 많이 일어나는 복측 선조체 신경 세포의 기능에 영향을 미치게 되어, 비정상적 현저성(aber- rant salience) 및 동기보상 체계(motivation-reward system) 에 중요한 도파민 체계에 이상을 유발하여 양성 증상과 음성 증상을 포함한 조현병 증상이 나타날 수 있다. 이와 같은 도 파민 체계 이상에 의한 최종 공통 경로(common final path- way) 가설은 조현병 환자의 증상과 치료를 모두 설명할 수 있는 병태생리 모델로 1960년대부터 받아들여졌고,89) 대뇌 피질 내 도파민 기능 저하 및 도파민 분비 이상 등으로 수정 되어 왔다.69,90) 이 논문에 소개된 여러 연구들은 도파민이 작 용하는 복측 선조체 신경세포의 기능 이상을 신경발달질환 가설 중 하나인 신경줄기세포의 병리와 함께 설명하는 결과 들을 보고하였고,72,73,80,83) 추가 연구를 통하여 도파민 가설과 신경발달질환 가설을 보완 및 통합하고 조현병의 병태생리 가설을 한 단계 더 발전할 수 있을 것으로 생각한다. 추가로,
선조체는 대뇌피질, 해마, 편도체 등 glutamate 흥분성 신경 세포로부터 신호유입(input)을 받는 창(window)으로서, 여러 뇌 부위의 신호를 통합하는 피질하 뇌 부위(subcortical brain region)이기 때문에, 선조체의 이상 발생 시 인지 기능 및 감 정 기능을 포함한 여러 뇌 기능의 이상이 발생할 수 있으며, 조현병 환자들의 환청, 망상 등 공통적인 증상과 함께, 인지 기능 저하, 감정 문제 등 다양한 증상을 설명하는 신경생물 학적 근거가 된다고 생각한다.
끝으로, 조현병 환자의 향후 연구 방향과 새로운 치료를 위해서는, 신경줄기세포와 신경세포 신생에 더욱 초점을 맞 추어 조현병 환자의 피부세포나 혈구세포 등 체세포를 이용 한 iPSC로 선조체의 주요 신경세포인 중간 크기 가시 신경 세포(medium spiny neuron) 및 특히 조현병 환자에서 감소 한 세포형인 TA 신경세포를 실험실에서 형성하여 전사체 분석, 단백질 분석, 신경세포 형태 분석 및 전기생리학 등 기 능 분석을 고려할 수 있다. 그리고 신경세포 신생 감소와 TA 신경세포의 감소의 직접적인 인과관계에 대한 추가적인 연 구로, 신경줄기세포 감소-TA 신경세포 감소-도파민 신경세 포 과활성화로 이어지는 악순환 고리의 확실한 입증이 필요 하다. 그리고 인간 및 동물 연구에서, 대뇌피질, 해마, 편도체 등 뇌 부위 이상과 그와 연결된 선조체의 이차적 변화에 대한 연구도 필요하다. 이 연구들을 바탕으로 치료 약물이나 기술 을 마련하면, 음성 증상과 인지 기능 저하를 포함한 항정신병 약물로 치료가 어려운 조현병 증상 호전 및 기능 회복에도 도움을 줄 수 있을 것으로 기대한다.
중심 단어: 조현병・신경줄기세포・신경세포 신생・복측 선조체・측좌핵・도파민・미량 아민 연관 수용체.
Acknowledgments
본 논문은 2020년도 국립정신건강센터 임상연구사업(과제번호 2020-18)의 지원을 받아 수행된 연구임.
Conflicts of Interest
The author has no financial conflicts of interest.
ORCID iD
Yangsik Kim https://orcid.org/0000-0003-1841-727X
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