서 론
Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs)는 핵 호르몬 수용체 (nuclear hormone receptor)군의 하나로 retinoid X receptor (RXR)와 heterodimer를 이루어 작용하 며 세가지 유형, 즉 α, γ, δ로 나뉜다. 인간의 PPAR 아형에 대한 연구결과, PPAR은 nutrient sensing 및 당과 지질대사 의 조절에 관여한다고 알려져 있다 (Table 1). 이들 중 PPARγ의 중요성은 에너지 대사에서 인슐린의 감수성을 증 가시키는 thiazolidinedione (TZD) 계열에 대한 수용체로서 1995년에 처음 제시되었다1). Hyperinsulinemic euglycemic clamp 검사를 시행한 결과 TZD는 간의 포도당 생성은 약 하게 억제하지만 체내 포도당 이용률 (glucose disposal rate)을 증가시켜 인슐린 감수성 (insulin sensitivity)을 향상 시켰다2-7). 이후 PPARγ에 선택적으로 작용하는 TZD는 인 슐린의 감수성을 증가시키는 효과적인 약으로 입증되었다.
PPARγ유전자는 염색체 3번에 위치하며 100 Kb에 해당
하는 영역에 산재해 있고 9개의 exon으로 구성되어 있으며 PPARγ1, PPARγ2의 2가지 단백질을 생성한다. PPARγ1에 비해 주로 지방조직 특이적인 PPARγ2는 28개의 아미노산 이 N-terminal에 더 결합되어 있으며 이것은 리간드에 관계 없이 function-1 domain의 전사 (transcription) 자극의 활성 도를 5~6배 정도 증가시킨다고 알려져 있다8-10). PPARγ는 지방조직에서 발현이 가장 높으며11-15) 지방분화에 관계된 transcriptional cascade를 조절한다16,17). 또한, 영양상태에 따른 지방조직의 지질대사에 중요한 역할을 한다18). PPARγ 의 발현은 식후에 가장 높고 이것의 활성화는 지방산의 흡 수 (uptake)와 포착 (trapping)을 전달하는 유전자의 활성을 증가시킨다19-24).
지방조직의 분화와 기능에 대한 PPARγ의 역할은 비교적 잘 정립되어 있지만 근육, 간, 췌장 베타세포 등의 조직에서 낮게 발현되어 있기 때문에 생리적 약리적 중요성에 대해서 의문을 가질 수 있다9,25,26). 또한, 비만한 사람들의 지방세포 에 침윤한다고 알려진 대식세포에서 높게 발현되는 것은 병
인슐린 저항성과 PPARγ
연세대학교 의과대학 내과학교실
차봉수․박세은 Insulin Resistance and PPAR γ
Bong Soo Cha, Se Eun Park
Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine
Table 1. Simplified Overview of Current Understanding of the Metabolic Roles of the 3 PPAR Isoforms66)
PPARα PPARγ PPARδ
Sites of highest
expression Liver, kidney, heart Adipose tissue, macrophages Adipose tissue, skin, brain, but widespread
Cellular processes activated
Fatty acid β oxidation, lipoprotein synthesis, amino acid catabolism
Adipocyte differentiation, triglyceride synthesis
Fatty acid β oxidation
Physiological function Coordination of metabolic Response to fasting
Differentiation of adipocytes, FA trapping
Muscle fiber type determination Examples of
target genes
Carnitine palmitoyl transferase I, HNG COA synthase 2, apoA-1
Fatty acid- binding protein 4, lipoprotein lipase, adiponectin
Acyl-CoA oxidase, carnitine palmitoyl transferase I
Metabolic phenotype of knockout mice
Fasting hypoglycemia, hypothermia, hypoketonemia, and hepatic steatosis
-/- Lethal, -/+ more insulin sensitve at baseline
Reduced base-line adiposity:
increased obesity on high fat feeding
리적으로 중요할 것으로 생각된다. 따라서 본 논문에서는 PPARγ의 조직별 발현과 기능을 살펴보고 이에 따른 인슐 린 저항성의 관계에 대해 설명하고자 한다.
본 론
1. 지방조직에서 PPARγ와 TZD의 작용
PPARγ활성화에 따른 인슐린 감수성의 증가는 PPARγ가 지방세포 형성 시 지방조직을 증가시켜 생긴 직접적 결과로 서 설명될 수 있다. 그러나 TZD는 주로 과도한 지방조직의 축적이 있는 제2형 당뇨병환자들에게서 인슐린 감수성을 증 가시킨다. 이런 역설은 PPARγ 활성화에 대해 지방조직이 부위 특이적으로 반응한다는 것으로 부분적으로 설명될 수 있다. TZD는 내장지방의 축적의 변화없이 피하지방조직의 선택적인 축적을 가져온다27). 또, ex vivo연구에서 같은 사 람의 내장지방조직에서 얻은 세포보다 피하지방조직에서 얻은 경우 더 분화가 잘 일어났다고 보고되었다28-30). TZD 가 모든 신체부분에서 똑같이 피하지방조직을 증가시키는 지에 대해서는 아직 알려져 있지 않지만 상체와 하체 (대퇴- 둔부) 피하지방조직사이에 중요한 기능적 대사의 차이가 있 다는 증거들이 늘고 있다31,32). 따라서 TZD가 인슐린 저항 성을 감소시키는 기전을 설명하는 한가지 가설은 이런 지방 리모델링이 간이나 문맥순환에 직접 접근하지 않으면서 호 르몬에는 덜 민감한 부위인 피하지방에 지방축적을 증가시 키는 것이다. 또, 지방조직에서 PPARγ를 활성화시키면 지 방세포의 기능도 변한다. 만약 TZD로 인한 지방산 유입에 관련된 유전자가 인간에서도 발견된다면 TZD가 지방세포 에 음식물로부터 섭취한 지방산을 저장하기 때문에 이 지방 산이 골격근 등과 같은 인슐린에 감수성이 예민한 조직들에 작용하는 것을 감소시킬 수 있는 것으로 생각되고 있다. 이 것은 "lipid steal" 가설로 알려져 있으며 최근에 설치류에서 직접 관찰된 바 있으며33) 임상연구들에서도 TZD가 대개 공 복 유리지방산을 낮춘다고 보고되어 지지받고 있다5,6,34).
제시되는 또 다른 기전은 지방세포로부터 분비되는 호르 몬 (adipocytokine)에 의해 인슐린에 감수성을 가진 다른 기 관들에 영향을 미친다는 것이다. 최근에 지방세포가 여러 다양한 작은 분자들을 생성하여 자기자신이나 다른 세포의 기능에 영향을 준다고 알려져 있다. 이런 adipocytokine 중 leptin은 지방이영양증 (lipodystrophy) 환자에서 근육에서 포도당 이용과 지방산 산화를 증가시킴으로 인슐린 sensitivity를 증가시킨다35,36). 그러나 leptin은 TZD에 의해 농도가 감소하기 때문에 이것이 TZD 작용에 중요한 역할을 할 것으로 생각되지 않는다. 또 다른 adipocytokine인 resistin은 근육의 인슐린 저항성을 증가시키고 TZD에 의해 그 농도가 감소하는 것으로 알려져 있다37). 따라서 지방세
포와 근육세포사이를 매개할 수도 있을 것으로 보인다. 그 러나 TZD의 resistin에 대한 영향에 상반되는 결과가 보고 되어 아직 의문이 많다38). 이외에 지방조직은 인슐린 저항 성에 관련된 싸이토카인을 분비하는데 이 중 tumor necrosis factor (TNF)α는 인슐린 수용체의 신호전달을 손 상시키고 lipoprotein lipase를 억제하고 지방세포에서 지방 분해 (lipolysis)를 증가시켜 근육세포가 지방산 이용을 증가 시켜 결국 인슐린 저항성을 유발한다. TNFα mRNA는 비만 한 대부분의 동물 모델에서 과발현되어 있는데 TZD는 지방 세포에서 TNFα의 표현을 감소시키고 혈중농도를 낮추며 분화된 지방세포에서 TNF에 의한 인슐린 신호전달의 억제 를 길항한다39).
Adiponectin은 TZD의 지방세포와 근육조직 사이의 인슐 린 감수성을 매개할 것으로 생각되는 가장 유력한 물질이다.
Adiponectin은 혈중 농도가 매우 높고 이것은 인슐린 감수 성과 직접적으로 상관관계가 있으며40-42) 지방조직의 부피와 는 역의 상관관계를 보인다43,44). 또한 비만과 지방이영양증 모델에서 인슐린 감수성과 포도당 이용율을 향상시킨다45). Adiponectin의 효과는 근육의 지방산 산화를 증가시켜 세포 내 지방산과 fatty acyl-CoA의 농도를 낮춰 이것들이 인슐 린에 의한 포도당 이용의 방해를 감소시키는 것으로 생각되 고 있다. 간과 근육에서는 AMP activated protein kinase (AMPK)를 활성화시키는데 이것이 근육의 포도당 수송을 활성화시키고, acetyl CoA carboxylase (ACC)를 억제, 지 방산 산화를 촉진시킨다46,47). 아울러 TZD는 adiponectin 유 전자의 발현과 단백질 농도를 증가시킨다. 그러나 TZD에 의한 인슐린 감수성과 혈중 adiponectin 농도사이의 유의한 상관관계를 보임에도 불구하고 사람에서 adiponectin에 의 해 인슐린 감수성이 증가된다는 직접적인 증거는 아직 부족 한 실정이다. 이외에 TZD의 작용에 매개하는 또 다른 물질 로는 adipocytokine인 retinol binding protein 4 (RBP 4)이 있다. RBP 4는 설치류에서 TZD치료를 했을 경우 지방세포 에서 인슐린 저항성을 떨어뜨린다고 보고된 바 있다48).
2. 골격근에서 PPARγ와 TZD의 작용
PPARγ 단백질은 골격근에서 비교적 낮게 발현되지만25), 근육조직에서 인슐린에 의한 포도당 이용률이 70% 이상이 라는 점을 고려할 때 PPARγ가 생리적으로 매우 중요할 것 으로 생각할 수 있다. 그러나 TZD가 일관되게 인슐린에 의 한 포도당 이용률은 증가시키지만 인슐린 감수성을 가진 기 관들사이의 에너지 대사가 관계가 복잡하기 때문에 근육 자 체에서 PPARγ의 역할은 in vivo에서 분석하기 어렵다. In vitro 연구에서 TZD는 인간의 골격근 세포배양에서 인슐린 에 의한 PI3K 의 활성도 증가와 GLUT 4의 전위에 의해 인 슐린에 의한 포도당 이용의 증가를 보였다49-53). 제2형 당뇨 병환자의 골격근세포에 in vitro로 TZD를 처리했을 때 근육
세포 내의 중성지방이 감소되고 근육세포 내의 지방산 산화 가 증가되었다고 보고된 바 있다54). 하지만 근육에서 PPAR γ의 생리적 중요성은 아직 확실하지 않다. 근육에서 특이적 으로 PPARγ를 결손시킨 경우 한 연구에서는 중등도의 전 신적 인슐린 저항성, 근육의 정상 포도당 이용률을 보고한 반면55), 다른 연구에서는 인슐린에 의한 근육의 포도당 이 용의 문제로 점진적이고 심각한 인슐린 저항성을 나타내었 다고 보고하였다56). 이런 결과는 연구들 사이의 방법적인 차이점도 있겠지만 현재로서는 잘 설명되지 않고 있다.
3. 간에서 PPARγ와 TZD의 작용
TZD 투여는 간의 당생성을 감소시킨다고 알려져 있으나 항상 그런 것은 아니다23). 임상 연구결과 인간의 간에서 PPARγ mRNA 발현이 매우 낮지만 (지방세포의 10~30%)9,26) 지방간이 있는 많은 당뇨병과 인슐린 저항성 쥐모델에서는 간의 PPARγ발현이 증가되어 있었다57-61). 아데노바이러스 를 이용하여 쥐의 간에 PPARγ를 과발현시켰을 때 adiponectin, adiposin, fatty acid-biding protein 4와 같은 지방세포 특이적으로 생각되는 PPARγ에 반응하는 유전자 들이 활성화되면서 지방간을 일으켰으나62) 아직 인간에서는 보고된 바가 없다. 여러 연구들에서 TZD치료는 인간에서 비알콜성 지방간을 줄인다고 보고되었다63-65). 따라서 앞서 언급한 바대로 만약 TZD가 간에서 지질축적을 일으킨다 하 더라도 이것보다는 TZD에 의한 지방세포에서의 지방산의 포착 (trapping) 등에 의한 인슐린 저항성을 감소 시키는 이 로운 효과들이 더 중요성을 가질 것으로 생각된다.
결 론
PPARγ의 리간드인 TZD는 인간과 동물의 제2형 당뇨병
에서 혈당과 고인슐린혈증, 중성지방을 낮추는 강력한 당뇨 병 치료제이다. PPARγ가 지방조직에 주로 존재하고 근육에 는 거의 없기 때문에 TZD가 인슐린 저항성을 호전시키는 기전에 대한 지방세포, 근육, PPARγ의 관계에 대한 여러 연구들이 진행되었다. PPARγ 활성화는 지방산을 지방세포 안으로 집어넣어 혈중 내의 농도를 낮추고 이 결과로 지방산 이 근육에서의 이용이 감소되어 인슐린 저항성을 감소시킨다.
또, 지방세포와 근육사이의 아디포넥틴과 같은 adipocytokine 들이 작용하여 인슐린 감수성을 증가시킨다고 알려져 있다 (Fig. 1). 이런 기전들은 복합적으로 인슐린 저항성의 개선 에 관여할 것으로 생각된다. 그러나 이런 지방세포외의 세 포에서 PPARγ의 병태생리적인 중요성은 아직 확실치 않다.
PPARγ 활성화에 대한 특이적 반응이 결정되는 것 또한 아 직 완전히 이해되지 않았고 PPAR의 조직 발현, 내인성 PPAR response element-containing promoter의 순차적 특 이성, 또는 내인 성 리간드의 발현 등은 아직 완전히 설명되 지 못하고 있다. 향후 TZD의 장기간 사용에 따른 결과 및 PPARγ의 내인성 리간드에 의한 생리적 병태생리적 역할에 대한 연구 등이 진행되어야 할 것으로 생각된다.
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