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퇴행성 관절염의 새로운 약물 치료

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퇴행성 관절염의 새로운 약물 치료

주 영 실

을지의대 을지병원 류마티스내과

서 론

퇴행성관절염(골관절염)은 25세에서 75세 사이의 인구의 10~15%가 갖고 있는 가장 흔한 관절염이다.

이전에는 이 질환이 노화에 수반되는 자연적인 퇴화 현상(degenerative change)인 것으로 생각되었으나 최 근 그 병태 생리에 있어 노화 현상 이외의 여러 가지 다른 요인 들, 즉 유전적 소인, 국소적 염증, 물리 적 충격, 연골 대사의 세포 생화학적 이상들이 관여한다는 사실이 밝혀지면서 ‘퇴행성관절염’ 대신 ‘골 관절염(osteoarthritis)’라는 명칭을 사용하게 되었다.

골관절염은 ‘관절 연골의 손상과 연골 주위 뼈의 변화(osteophyte, subchondral bone remodeling)에 의하 여 생기는 관절 증상을 특징으로 하는 다양한 증상 군’으로 정의할 수 있다. 관절을 구성하는 모든 구 조물, 즉 연골, 연골하골, 활막, 관절낭, 인대에 이상이 오지만 가장 현저한 변화는 연골에서 발견되며, 관절에 가해지는 물리적 충격이나 손상에 대하여, 노화와 연관된 역동적 반응이 일어나면서 다양한 병 리 현상이 초래되고 궁극적으로 관절 기능이 소실되게 된다.

관절 연골의 기능을 개선시키고 구조적 손상을 억제함으로써 관절 기능을 정상화시키는 것은 골관 절염 치료제가 도달해야할 궁극적 목표이겠지만 아직은 이상에 머무르고 있는 실정이다. 골관절염의 병태생리에 대한 실험적 연구를 통하여 새로운 사실들이 밝혀지면서 위의 기능을 지향하는 신약과 건 강 보조식품들이 임상 의사들의 앞에 놓인 또 하나의 선택으로 대두되게 되었다. 본 고찰에서는 실험 적 연구를 거친 과학적 근거와 미국 및 유럽의 류마티스학회에서 권장하는 골관절염의 약물치료에 대 한 최근 권장 사항을 근거로 골관절염의 새로운 약물 요법에 대하여 정리하여 보기로 한다.

골관절염의 치료 원칙

골관절염의 치료는 통증을 완화시키고 구조적 손상을 억제하여 관절 기능을 유지 또는 향상 시켜 기능 장애를 최소화하고 삶의 질을 향상시키는 것을 목표로 한다. 또한 환자로 하여금 질환에 대하여 올바른 지식을 갖게 하고 장기간의 약물 투여에 의한 약물의 부작용을 줄이는 것 또한 치료에 있어서 반드시 고려해야 할 사항이다.

골관절염의 치료는 크게 비약물적 치료, 약물치료, 수술적 치료의 세 가지로 나눌 수 있다. 이 중 가 장 중요한 것은 비약물적 치료이다. 또한 각각의 환자마다 생활 습관, 침범된 관절의 종류, 통증의 정 도와 원인, 동반 질환, 치료에 대한 기대 수준이 다르므로 치료법의 선택은 환자에 따라 개별화되어야 한다(Fig. 1).

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Figure 1. 골관절염의 단계적 치료.

Oral

Acetaminophen COX-2-specific inhibitor Nonselective NSAID

plus misoprostol or a proton pump inhibitor Nonacetylated salicylate

Other pure analgesics ; Tramadol, Opioids

Table 1. 골관절염의 약물 요법

골관절염의 일반적 약물치료

약물치료는 환자 교육, 체중 감량, 운동 요법 등의 비약물적 치료와 병행되어야 좋은 치료 효과를 기대 할 수 있다는 점을 반드시 염두에 두어야 한다. 또한 어느 한 약제가 모든 환자에게 똑같이 유효하지는 않기 때문에 약제의 종류가 다양하며 선택은 각 환자의 임상적 특성에 따라 개별화되어야 한다. 약물 요 법은 경구용 제제, 관절강내 주사제, 국소 요법제로 나눌 수 있다(Table 1). 경구용 제제는 기능상 증상 완 화제와 연골 구조 개선을 지향하는 구조 개선

제(structure modifying agents)로 구분할 수 있 다.

최근 유럽 류마티스학회에서 골관절염의 약물 치료에 대해 제시한 권장 사항은 다음 과 같으며 새로운 약물 치료라 할 수 있는 관

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2. 슬관절 골관절염(knee OA)의 경우, 다음 사항을 고려하여 약제를 선택한다.

① 슬관절 골관절염의 위험 인자 유무(비만, 관절의 물리적 악조건, 활동정도)

② 일반적 위험 인자 유무(연령, 동반질환, 다른 약물 복용 유무)

③ 통증과 기능 장애의 정도

④ 염증의 존재 유무(관절 종창)

⑤ 관절 내 구조적 손상의 위치와 정도

3. 비약물요법으로, 정기적인 관절 강화 운동, 교육, 보장구(지팡이, insole, 무릎 보호대)의 사용, 체중 감량을 반드시 병행한다.

4. Acetaminophen을 반드시 초기 사용제로 선택하고 효과가 있을 경우 장기간 유지한다.

5. 국소 요법제(NSAIDs, capsaicin)로 효과가 있을 경우 장기간 안전하게 사용할 수 있다.

6. NSAIDs는 acetaminophen에 효과가 없을 때 사용하며, 위장관 부작용의 우려가 있을 때는 위장관 보 호제와 병행 하거나 선택적 COX-2 억제제를 사용한다.

7. 마약성 진통제는 COX-2 inhibitor나 NSAIDs가 금기인 환자, 효과가 없거나, 부작용 때문에 사용하기 곤란한 환자에게 사용한다.

8. Symptomatic slow-acting drug for osteoarthritis(SYSADOA; glucosamine sulphate, chondroitin sulphate, ASU, diacerein, hyaluronic acid)는 증상을 완화시키고 연골의 구조적 손상을 억제하는 효과를 기대할 수 있다.

9. 스테로이드의 관절강 내 주사는 슬관절통이 급격히 악화된 경우, 특히 급성종창과 관절삼출액이 동반되었을 경우에 시행한다.

10. 비수술적 치료에 반응하지 않는 통증과 기능 장애가 있는 골관절염의 경우에는 관절치환술을 고려 한다.

골관절염의 새로운 약물치료

골관절염이 연골의 비가역적인 퇴행성 변화에 의한 것이라기보다는 관절 전체의 생역학적, 생화학적 염증변화라는 개념이 도입되면서 손상된 관절을 구조적으로 개선시킬 수 있는 약물의 탐색과 개발에 대한 연구가 최근 활발히 진행되고 있다. 이 약제들은 이전에는 chondroprotective agents로 표현되기도 하였고 최근에는 structure modifying agents 또는 SYSADOA (symptomatic slow acting drugs for OA)라 불리 고 있으며 하며 Diacerein, tetracycline 계 약물 등의 처방약과 건강보조식품으로 분류되는 glucosamine sulfate, chondroitine sulfate 이외에도 기타 ASU (avocado and soya unsafonifiables), s-adenosylmethionine, SKI306X 등이 있고 이들 실험적 약제가 증상을 완화시키고 손상된 연골 구조를 개선시키는 효과가 있 는지에 대한 연구가 현재 활발히 진행 중이지만, 골관절염 치료제의 전형적 모형으로 수용하기에는 아 직 과학적 근저가 충분하지는 않은 실정이다.

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1. Glucosamine sulfate

최근 202명의 환자를 대상으로 3년 간 진행된 무작위 이중 맹검 대조군관 비교한 임상연구에 의하 면 위약 투여 군에서는 관절강 협착이 0.19 mm 진행된 것에 비해 glucosamine 투여 군에서는 협착이 진행되지 않았고(P=0.01), 증상 개선은 두 군에서 비슷하였지만, 통증, 관절 기능, 및 강직감(stiffness)에 서는 glucosamine 투여군에서 더 유효했다. 골관절염의 심한 정도를 관절강 협착 정도를 기준으로 환자 군을 분류하여 실행된 또 다른 임상연구에 의하면, 심한 골관절염에서는 구조개선 효과가 없었던 반면 덜 심한 골관절염 환자군에서는 3년간 관절강 협착이 위약군에서는 14.9% 진행한 반면 glucosamine 투 여군에서는 6.0%만 진행했다(P<0.01)는 유효성을 보고하고 있다. 그러나 위의 연구결과들은 대조군과 의 차이가 미미하고, 연구 시행 방법에 약간의 문제(표본수 부족)가 있는 등의 한계를 지니고 있다. 또 한 glucosamine과 chondroitine sulfate의 복합제제의 효과, NSAIDs와 비교했을 때의 효과는 아직 유효성이 검증되지 않은 실정이며 이 부분에 대한 연구가 미국 국립보건원 주도로 진행 중이다.

Glucosamine이 연골 손상을 억제 또는 예방하는 기전은 아직 정확하게 밝혀져 있지 않다.

2. Diacerein

Diacerein은 연골세포로부터 interleukin-1 beta (IL-1β)의 생성을 억제하고 동물실험에서 collagenase 의 생성과 관절 손상을 을 억제한다고 알려져 있다. 슬관절 골관절염 환자를 대상으로 한 초기의 연구에 서 위약군에 비해 유의한 통증완화 효과가 있고 효과 발현이 늦으며(4주 이후) 복약을 중지한 후에도 통증완화 효과가 장기간(1~2개월) 유지된다고 보고되었다. 고관절 골관절염 환자를 대상으로 한 최근 의 연구에서는 방사선 사진 상 관절강 협착을 지연시키는 구조개선 효과(structure modifying effect)가 있 다는 결과가 보고되었으나 부작용 등의 이유로 인한 대상 환자들의 탈락율(drop-out rate)이 높았고 통 증 완화 효과에 대한 유의성은 없었다.

3. Tetracycline 계 약물

Tetracycline은 항균 효과 이외에도 연골 손상에 중요한 역할을 하는 matrix metalloproteinase를 억제한 다고 알려져 있으므로 골관절염의 진행을 억제하는 효과가 있을 것으로 기대할 수 있다. 2년에 걸쳐 다기관 연합으로 Dxycycline 100 mg (하루 2회)을 편측 골관절염을 가진 비만여성에 투여하여 30개월간 관찰한 연구 결과에 의하면 미미하나마 대조군에 비하여 관절강 협착을 억제했으나(P=0.047) 반대편 정상 관절에서 새로이 관절강 협착이 생기는 것은 억제하지 못하였다고 보고하고 있다. 이 결과는 아 직 논문의 형태로 게재되지는 않은 상태이다.

4. 기타 제제들

아보카도와 콩 단백 추출물인 ASU (avocado and soya unsafonifiables)는 실험실적으로 연골세포로부터의

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S-adenosylmethionine은 체내에서 여러 생화학 반응의 transmethylation 과정에서 methyl donor로 작용하는 물질로, 1980년대에 안전하면서도 연골 보호 효과가 있는 골관절염 치료제로 많은 관심을 모았었다.

연골세포 기능에 미치는 영향에 대한 과학적 근거는 아직 부족한 상태이며 다수의 환자를 대상으로 한 최근의 임상 연구 결과가 필요하다.

요 약

1. 골관절염 환자의 치료에 있어서 가장 중요한 것은 환자 교육, 체중 조절, 적절한 운동이다.

2. 경구용 약물요법으로는 비스테로이드성 항염제(NSAIDs), COX-2 선택적 억제제(CSI; cyclooxygenase-2 specific inhibitors), 비마약성 진통제 및 마약성 진통제가 있고, 치료에 도움이 된다.

3. 관절강 내 주사제로는 부신피질호르몬제와 하이얄루론산이 있고 증상 완화에 도움이 된다.

4. 약물 투여에 의한 부작용을 최소화하기 위한 노력을 반드시 해야 한다.

5. 관절 구조 개선을 지향하는 약물의 개발(Pharmacologic structure-modifying interventions)을 위한 노력은 현재 진행 중이다.

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수치

Figure 1. 골관절염의 단계적 치료.

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