Vol. 9, No. 4, December, 2002
전신성 홍반성 루푸스에 동반된 다발성 골수종 1예
전남대학교 의과대학 내과학교실
이수정․이신석․김윤아․박미정․이제중․김형준
= Abstract =
A Case of Multiple Myeloma in a Patient with Systemic Lupus Erythematosus
Soo-Jung Lee, M.D., Shin-Seok Lee, M.D., Yun-A Kim, M.D., Mi-Jeong Park, M.D., Je-Jung Lee, M.D., Hyeoung-Joon Kim, M.D.
Department of Internal Medicine, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Korea
It has been suggested that there is an increased risk of cancer in patients with systemic lupus erythematosus (SLE), even when cytotoxic drugs are not used. The coincidence of plasma cell tumor and lupus nephritis has been documented in animal models, but multiple myeloma is rarely associated with SLE in humans. No case of multiple myeloma in SLE has been reported in Korea. We report a case of multiple myeloma in a patient with SLE. The patient was a 49-year-old woman, who had polyarthralgia for 2 years. Progressive, painful swelling in both elbow joints developed 3 months before admission. The diagnosis of SLE was based on the findings of nondeforming arthritis, neutropenia, and positive ANA and anti-Sm antibody.
Laboratory studies showed hypergammaglobulinemia and an elevated serum immunoglobulin (Ig) G level. Serum protein electrophoresis disclosed an M spike and serum immunoelectrophoresis showed a monoclonal IgG lambda type. Bone marrow aspiration revealed 15% plasma cells.
Therefore, we diagnosed this patient as having multiple myeloma and SLE simultaneously.
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Systemic lupus erythematosus, Multiple myeloma
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
＜접수일：2002년 3월 11일, 심사통과일：2002년 5월 3일＞
※통신저자：이 신 석
광주광역시 동구 학동 8번지 전남대학교 의과대학 내과학교실
Tel：062) 220-6291, Fax：062) 225-8578 E-mail：[email protected]
서 론
전신성홍반성루푸스(이하 루푸스) 환자에서는 악 성종양의 발생이 증가되어 있다고 알려져 있으며 유 병률은 2.6∼11.4%로 보고되고 있다1-3). 루푸스와 관 련된 악성종양으로 가장 흔한 것은 림프종이고, 그 외에도 유방암, 자궁경부암, 피부의 편평세포암, 폐, 위, 대장의 선암 등이 관련이 있는 것으로 알려져 있다4). 루푸스와 다발성골수종의 병발은 매우 드물 게 보고되고 있으며 국내에서는 아직 보고된 예가
없다3,5-7). 그 기전은 정확히 알려져 있지 않으나 루
푸스에서 정상적인 조절기능으로부터 벗어난 비정상 적인 B 세포들이 증식하여 발생한다는 가설과 루푸 스에서 나타나는 면역학적 감시기능의 결함이 악성 종양의 발생을 증가시킨다는 가설이 있다7). 저자들 은 49세 여자 환자에서 루푸스에 병발한 다발성 골 수종 1예를 경험하였기에 보고하는 바이다.
증 례
환자: 정○○, 여자, 49세 주소: 다발성 관절통
현병력: 내원 3년 전부터 간헐적으로 전신피로감 과 쇠약감을 느껴왔으며, 내원 2년 전부터 양측 견 관절, 주관절, 및 수지관절의 통증과 종창이 반복되 었고 내원 3개월 전부터는 양측 주관절의 종창과 관 절의 통증이 심해져서 내원하였다. 환자는 조조강직 은 호소하지 않았고 발열, 레이노 현상, 광과민증 및 탈모증 등의 증상은 없었다.
과거력 및 가족력: 가족력상 특이 소견은 없었고 5년 전 교통사고 후 요통이 있어왔으며 1년 전 대상 포진을 앓았다.
신체검사 소견: 내원 당시 혈압 130/80 mmHg, 맥 박 80회/분, 호흡 20회/분 및 체온 37.5oC이었다. 환 자는 만성병색을 보였으며 의식상태는 명료하였고 전신에 발진은 관찰되지 않았으며, 두부에 탈모증 소견을 보이고 있었다. 경부촉진상 만져지는 림프절 은 없었고, 협부발진이나 구강내 궤양은 관찰되지 않았다. 흉부청진상 양측폐에서 천명이나 악설음은 청진되지 않았으며 심잡음은 없었고, 복부에서 간이
나 비장은 촉지되지 않았으며 하지에 부종은 없었 다. 양측 주관절에 종창이 촉지되었으며 압통이 있 었다.
검사실 소견: 말초 혈액 검사결과 백혈구 2,200/
mm3 (호중구: 70%, 림프구: 23%, 단핵구: 5%), 혈색 소 12.0 g/dL, 혈소판 155,000/mm3이었고, 혈구침강속 도는 67 mm/hr, C-반응 단백은 0.325 mg/dL였다.
생화학적 검사결과 총단백 8.5 g/dL, 알부민 3.7 g/dL였고, AST 29 IU/L, ALT 19 IU/L, alkaline phos- phatase 65 IU/L, LDH 280 IU/L, 총빌리루빈 0.91 mg/dL이었으며, BUN 14.8 mg/dL, 크레아티닌 0.8 mg/dL였다. 혈청 전해질은 Na 137 mEq/L, K 3.8 mEq/L, Cl 104 mEq/L, total calcium 4.6 mEq/L, ionized calcium 2.1 mEq/L였고, 요산 4.7 mg/dL, 혈청 콜레스테롤 178 mg/dL, 혈청 중성지방 211 mg/dL였 으며 소변검사결과 단백뇨는 관찰되지 않았다. VDRL 과 류마티스 인자는 음성이었고, 항핵항체는 1：320 으로 speckled pattern이었다. 항dsDNA 항체는 6.8 IU/ml (정상: 0∼7 IU/ml )였고 항Sm/RNP/Ro/La 항체 는 각각 +/+/+/-이었다. 루푸스항응고인자, IgG 항 cardiolipin 항체, IgM 항cardiolipin 항체, IgG 항 2-glycoprotein I 항체는 모두 음성이었고, C3 48.1 mg/dL (정상: 90∼180 mg/dL), C4 17.0 mg/dL (정상:
10∼40 mg/dL), CH50 28 IU/mL (정상: 23∼46 IU/
Fig. 1. Serum protein electrophoresis showed a M com- ponent.
mL)로 모두 감소되어 있었다.
환자는 고글로불린혈증을 보여 혈청단백전기영동 검사를 시행하였는데 fraction이 35.9%로 증가되어 있었으며(그림 1), 혈청면역전기영동검사결과 IgG type의 단일클론 감마병증을 보였다(그림 2). Bence Jones 단백뇨는 관찰되지 않았고 요단백전기영동검 사에서 M-peak는 관찰되지 않았으며, 혈 중 IgG는 3230 mg/dL (정상: 700∼1600 mg/dL), β2 micro- globulin은 3395μg/L (정상: 700∼3400μg/L)였다. 말초
혈액도말검사결과 비정상형질세포와 연전현상(rouleau formation)은 관찰되지 않았다. 골수천자 도말검사결 과 비정상 형질세포가 15%로 증가되어 있었고, 골 수생검에서는 미성숙된 형질세포의 과다증식이 관찰 되었다(그림 3). 두개골 및 척추 단순 방사선 촬영에 서는 과거 5년 전 교통사고 후 발생한 12번째 흉추 의 압박골절 이외에 특이소견은 없었다.
치료 및 경과: 환자는 루푸스에 병발한 다발성 골 수종 stage Ia로 진단하였고 루푸스에 대해서는 비스 테로이드성 항염제와 hydroxychloroquine을 투여하였 고 다발성 골수종에 대해서는 항암치료 없이 20개월 째 추적관찰 중이다. 현재 관절증상은 없으며 다발 성 골수종의 병기는 더 이상 진행되지 않고 있다.
고 찰
자가면역질환에서 악성종양의 발생빈도는 증가하 는 것으로 알려져 있으며 루푸스에서도 악성종양의 발생이 증가한다고 알려져 있다1). 루푸스에서 악성 종양의 발생빈도는 2.5%에서 11.4%로 다양하게 보 고되고 있고 특히 림프세포증식성(lymphoproliferative) 질환의 발생빈도가 증가한다1-3). 비호지킨 림프종은
Fig. 3. Bone marrow aspirate smears showed increased numbers of abnormal plasma cells with an eccentric nucleus composed of coarsely clumped chromatin, a densely basophilic cytoplasm, and a perinuclear clear zone.
Fig. 2. Immunoelectrophoresis of serum identified M component as a IgG-λ type.
루푸스와 가장 관련이 깊고, 사이클로포스파마이드 등의 항암치료를 하지 않는 경우에도 증가하는 것으 로 되어 있다8). 그 외에도 폐암이나, 유방암, 피부의 편평세포암 등의 상피세포암의 발생이 증가한다.
루푸스는 여러 기관을 침범하는 자가면역 질환으 로서 B세포의 과활성, 자가항체의 형성 및 다클론성 고감마글로불린혈증 등을 특징으로 한다. 루푸스 환 자의 혈청 중 면역글로불린의 혈청농도가 증가하며 특히 IgG type의 면역글로불린의 혈중농도가 유의하 게 증가하고 IgG type의 면역글로불린의 증가는 혈 색소 감소가 저명할수록, 단백뇨가 심할수록 저명하
다9,10). 이는 루푸스에서 외인성 또는 내인성 항원에
대해 과잉반응함으로써 자가항체의 형성이 증가하기 때문이다. 루푸스의 동물모형인(NZB×NZW) F1 마 우스에서는 30% 이상에서 단일클론 감마병증을 보 이며 형질세포암의 발생이 증가하지만11) 실제 루푸 스 환자에서는 다클론성 감마병증을 보이고 다발성 골수종이 발생한 예는 드물게 보고되고 있으며 국내 에서는 아직까지 보고된 예가 없다.
본 증례의 경우 다발성 관절통 및 관절염으로 내 원하였고, 항핵항체 양성, 항 Sm 항체 양성이었으 며, 백혈구 감소증 및 림프구 감소증의 소견을 보여 루푸스로 진단하였고, 고글로불린혈증이 있어 시행 한 혈청단백전기영동검사와 면역전기영동검사결과 IgG λ type의 단일클론 감마병증을 보였고 골수검 사에서는 형질세포의 증식을 보여 다발성골수종으로 진단하였다.
다발성골수종과 루푸스의 연관성 및 기전에 대해 서는 아직까지 명확하게 밝혀진 바는 없으나 다음 두 가지의 가능성이 제시되고 있다. 첫 번째 가능성 은 루푸스에서 흔히 나타나는 B세포의 과활성에 의 해 비정상적인 B세포 클론이 정상적인 조절기전에 의해 제거되지 않고 과다증식될 수 있다는 것이다.
세균의 백신으로 만성적인 자극을 가하면 망상세포 계의 종양이 유발되며, 다발성골수종 환자에서 담관 계나 요로계의 만성적인 염증이 선행되는 빈도가 증 가되어 있는 것으로 보아 만성적인 염증과 다발성골 수종 간에 서로 관련이 있을 것으로 짐작된다12). 또 한 루푸스의 여러 동물모형에서 공통적으로 림프계 의 증식(lymphoid hyperplasia), 단일클론 감마병증, 형질세포의 이형성이 흔히 관찰되기 때문에 루푸스
환자에서도 만성적인 염증으로 B세포가 과활성됨으 로써 다발성 골수종이 발생할 수 있을 것으로 추측 된다13). 다른 가능성은 루푸스 환자에서 일반적으로 악성종양의 발생이 증가되어 있는데 다른 악성종양 에서처럼 면역감시체계의 장애에 의해 다발성 골수 종이 발생할 수 있다는 것이다7). 루푸스에서 살상세 포의 기능 장애 및 억제 T 세포의 활성도 저하로 세포성 면역기능이 저하되는데 이로 인해 형질세포 의 악성 클론이 출현하고 이것이 증식하여 다발성골 수종을 발생시킨다는 가정이다.
루푸스 환자에서 비호지킨 림프종의 발생빈도는 정상인에 비해 증가되어 있고 사이클로포스파마이드 치료나 쇼그렌증후군이 동반된 경우 발생빈도가 증 가되기는 하지만14), 사이클로포스파마이드 치료를 받지 않는 경우에도 비호지킨 림프종의 발생빈도는 정상인에 비해 증가되어 있다8). 기존의 몇몇 보고들 은 다발성 골수종이 루푸스가 진단되고 나서 당류코 르티코이드나 사이클로포스파마이드, α-2b 인터페 론 치료를 수년간 한 후에 발생된 경우들이다4,7). 반 면 본 증례는 다발성골수종이 진단되기 전 당류코르 티코이드나 사이클로포스파마이드 등의 약제를 사용 한 과거력이 없기 때문에 이들 약제에 의한 가능성 은 배제할 수 있을 것으로 판단된다.
결론적으로, 루푸스와 다발성골수종의 병발은 우 연히 동반된 현상으로 보기는 힘들고 앞으로 이러한 증례가 더 많이 모아진다면 이의 연관성에 관한 보 다 분명한 설명이 가능할 것으로 생각된다.
요 약
저자들은 전신성 홍반성 루푸스로 진단된 환자에 서 고글로불린혈증을 보여 혈청단백전기영동, 면역 전기영동 및 골수검사를 시행, 다발성 골수종으로 진단한 증례를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고 하는 바이다.
REFERENCES
1) Black KA, Zilko PJ, Dawkins RL, Armstrong BK, Mastaglia GL. Cancer in connective tissue disease.
Arthritis Rheum 1982;25:1130-3.
2) Pettersson T, Pukkala E, Teppo L, Friman C. In-
creased risk of cancer in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1992;51:437-9.
3) Canoso JJ, Cohen AS. Malignancy in a series of 70 patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1974;17:383-90.
4) Lopez Dupla M, Khamashta M, Pintado Garcia V, Lavilla Uriol P, Valencia Ortega E, Gil Aguado A.
Malignancy in systemic lupus erythematosus: a report of five cases in a series of 96 patients. Lupus 1993;
2:377-80.
5) Jordan E, Burnstein SL, Calabro JJ, Henderson ES.
Multiple myeloma complicating the course of seronegative systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1978;21:260-5.
6) Butler RC, Thomas SM, Thompson JM, Keat AC.
Anaplastic myeloma in systemic lupus erythematosus.
Ann Rheum Dis 1984;43:653-5.
7) Afeltra A, Amoroso A, Garzia P, Addessi MA, Pulsoni A, Bonomo L. Systemic lupus erythematosus and multiple myeloma: a rare association. Semin Arthritis Rheum 1997;26:845-9.
8) Abu-Shakra M, Gladman DD, Urowitz MB. Malig- nancy in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1996;39:1050-4.
9) Cass RM, Mongan ES, Jacox RF, Vaughan JH.
Immunoglobulins G, A, and M in systemic lupus erythematosus. Relationship to serum complement titer, latex titer, antinuclear antibody, and mani- festations of clinical disease. Ann Intern Med 1968;
69:749-56.
10) Schur PH, Sandson J. Immunologic factors and clinical activity in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 1968;278:533-8.
11) Sugai S, Pillarisetty R, Talal N. Monoclonal macro- globulinemia in NZB-NZW F1 mice. J Exp Med 1973;138:989-1002.
12) Isobe T, Osserman EF. Pathologic conditions asso- ciated with plasma cell dyscrasias: a study of 806 cases. Ann N Y Acad Sci 1971;190:507-18.
13) Andrews BS, Eisenberg RA, Theofilopoulos AN, Izui S, Wilson CB, McConahey PJ, et al. Spontaneous murine lupus-like syndromes. Clinical and immuno- pathological manifestations in several strains. J Exp Med 1978;148:1198-215.
14) Elliott RW, Essenhigh DM, Morley AR. Cyclophos- phamide treatment of systemic lupus erythematosus:
risk of bladder cancer exceeds benefit. Br Med J (Clin Res Ed) 1982;284:1160-61.
