한양대학교 류마티스병원, 임상병리학교실*
이혜순・배상철・윤형란・이지현・정유성・배윤상 김태환・전재범・정성수・이인홍・유대현・이웅수*・김성윤
─A b s t r a c t─
A Case of Successful Treatment with High Dose Intravenous Immunoglobulin in Systemic Lupus Erythematosus Patient
with Salmonella Group D Bacteremia and Myelofibrosis
Hye-Soon Lee, M.D., Sang-Cheol Bae, M.D., Hyung Ran Yun, M.D., Ji-Hyun Lee, M.D., Yu-Seong Jeong, M.D., Yun Sang Bae, M.D., Tae-Hwan Kim, M.D., Jae-Bum Jun, M.D., Sung Soo Jung, M.D.,
In Hong Lee, M.D., Dae-Hyun Yoo, M.D., Woong Soo Lee*, M.D., Seong Yoon Kim. M.D.
The Hospital for Rheumatic Diseases, Department of Internal Medicine,
Department of Clinical Pathology*, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea
A 22-year-old woman presented with fever and pancytopenia. One year ago, she was diagnosed as Salmonella group D bacteremia and myelofibrosis associat- ed with SLE at another hospital. She was placed on high dose steroid, however, there was no improvement. Two months ago, she was diagnosed as recurrent Salmonella group D bacteremia. After admission to our hospital, she was placed on intravenous antibiotics and high dose intravenous immunoglobulin. A signifi- cant improvement in laboratory and clinical condition occurred and bone marrow
＜접수일 : 1999년 10월 10일, 심사통과일 : 2000년 2월 12일＞
※통신저자 : 배 상 철
서울특별시 성동구 행당동 133-792 한양대학교 류마티스병원
TEL ; 02) 2290-9246, FAX : 02) 2298-8231, E-mail : [email protected]
서 론
전신성 홍반성 루푸스(Systemic Lupus Ery- thematosus, 이하 SLE) 환자에서 감염은 주된 사 망 원인 중의 하나로써 이는 SLE 질환 자체 또는 면역억제제의 사용으로 인한 면역 기능의 장애, 또 는 요독증과 같은 S L E의 합병증에 의한 것으로 생 각된다1 ). 특히 Salmonella 균혈증이나 S a l m o n e l- la 관절염의 기저질환 중에서 S L E가 가장 많은 빈 도를 차지하는 것으로 되어있다2 , 3 ).
S L E의 혈액학적 이상 소견으로는 빈혈, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증 등이 있으며 이는 주로 순환 하는 자가항체에 의한 말초혈액 내에서의 파괴로 인 한다. 그러나 드물지만 골수섬유화로 인하여 범혈구 감소증이 생길 수 있다4 , 5 ). 국내에서도 박등이 골수섬 유증이 동반되었던 S L E를 고용량의 당류코르티코이 드로 치료하여 호전되었던 1예를 보고한 바 있다6 ). 이 외에도 azathioprine, colchicine, vincristine 등을 골수섬유증의 치료에 사용할 수 있으며 당류코 르티코이드에 반응이 없는 경우 면역 글로불린 주사 를 사용할 수도 있다7 ).
저자들은 재발성 Salmonella 그룹 D 균혈증과 골수섬유증을 동반한 SLE 환자를 고용량 면역 글로 불린 정주요법과 4주 이상의 항생제 주사로 성공적 으로 치료한 1예를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환이자 : 신 영, 22세, 여자 주이소 : 고열, 안면 부종과 피부 발진
현병력 : 내원 1년전 지속되는 고열로 타병원을 방문하여 검사한 결과 백혈구 감소증( 1 , 3 0 0 /㎣ ; 호
중구 49%, 대호중구 5%, 임파구 29%, 단핵구 17%), 빈혈( 8 . 9 g /㎗), 혈소판 감소증( 1 5 0×1 03/
㎣), 항핵항체 양성, 항dsDNA 항체 양성( > 1 0 0 I U /㎖), 단백뇨( 5 0 0㎎/d) 등의 소견을 보여 S L E로 진단받았다. 당시 혈액 배양 검사상 Salmonella 그 룹 D가 동정되어 항생제를 사용하였다. 또한 말초혈 액 도말에서 l e u k o e r y t h r o b l a s t o s i s소견과 골수 조 직 검사상 골수섬유증(grade III)을 보였고 (그림 1A) 이에 대하여 고용량의 당류코르티코이드로 장 기간 치료하였으나 백혈구 감소증이 완전히 회복되 지 않았다(백혈구 7 , 3 0 0 /㎣, 혈액소 1 0 . 9 g /㎗, 혈 소판 7 2×1 03/㎣) .
내원 1개월 전 고열로 상기 병원에 재입원하여 시 행한 혈액 배양검사상 Salmonella 그룹 D가 다시 동정이 되어 ceftriaxone 정맥 주사 치료가 시작되 었다. 그러나 고열이 지속되고, 안면부종과 피부발진 등의 증상 심해져서 본원 응급실 통해 입원하였다.
과거력 : 특이 소견 없음.
가족력 : 특이 소견 없음.
이학적 소견 : 입원 당시 혈압은 1 1 0 / 7 0㎜Hg, 맥 박수 1 4 4회/분, 호흡수 2 4회/분, 체온은 3 8 . 5 C 였 biopsy showed complete resolution of fibrosis. We report a case of SLE with myelofibrosis and recurrent Salmonella group D bacteremia.
Key Words : Systemic Lupus Erythematosus, Myelofibrosis, Intravenous Immunoglobulin, Salmonellosis
Fig. 1A. Bone marrow biopsy shows diffuse myelofi- brosis with increased amounts of fibrillar reticulin (Reticulin staining, ×4 0 0 )
복부 촉진상 간과 비장은 촉지되지 않았고 수지말단 에 혈관염 소견과 전신에 발진이 관찰되었다.
검사실 소견 : 말초 혈액 검사상 백혈구수 3 8 0 0 /
㎣ (호중구 61%, 대호중구-band-6%, 임파구 21%, 단핵구 10%, 후골수세포- m e t a m y e l o c y t e - 1%), 혈색소치 1 0 . 1 g /㎗, 혈소판 4 2 , 0 0 0 /㎣, 적혈 구 침강속도 4 0㎜/hr, reticulocyte index 9%, haptoglobin 5.83㎎/㎗이었다. 생화학적 검사상 혈 액요소질소 1 4㎎/㎗, 크레아티닌 0 . 6㎎/㎗, ALT/AST 44/180IU/L, 총 단백질 7 . 0 g /㎗ (알부 민 3 . 1 g /㎗), 유산탈수소효소 795U/L, 크레아티닌 kinase 418U/L, 소변 검사상 요단백3+, 잠혈반응 2+, 24시간 요단백 6 2 8㎎/일, 크레아티닌 청소율은 분당 4 6 . 2㎖이었다.
혈청학적 검사상 C R P는 0 . 4 4㎎/㎗, 항핵항체 양 성(1:640 homogenous pattern과 1:40 cytoplas- mic pattern), 항d s D N A항체 양성( 1 : 1 6 0 , Crithidia lucillae를 이용한 간접면역형광법) , C3/C4 15.9/2.01㎎/㎗, anti-Sm (-), anti-RNP (-), anti-Ro/SS-A (+), anti-La/SS-B (-), anti-Scl-70 (-), 항혈소판 항체 (-), VDRL (-), 항cardiolipin 항체 양성(24 GPL), 루푸스 항응고 인자(-) 이었다. Widal 검사는 1 : 1 6 0 ( S a l m o n e l l a typhi O titer), 1:40(Salmonella typhi H t i t e r )이었고 혈액, 소변 및 대변의 세균 배양 검사 상 배양되는 균주는 없었다.
방사선 검사 소견 : 입원 당시 흉부 단순 촬영은 정상이었고 복부초음파에서 경증의 간비대 소견을 보였다.
치료 및 경과 : 내원 수 주 전부터 당류코르티코이 드를 서서히 감량하여 최근 프레드니솔론 1 0㎎으로 복용하면서 근육통을 비롯한 전반적인 SLE 질환 활 성도가 높아지고, 골수섬유증으로 인한 범혈구 감소 증도 악화된 것으로 판단되었으나, 살모넬라 균혈증 이 동반되고 과거 병력상 장기간의 고용량 당류코르
티코이드 치료에도 불구하고 골수섬유증의 호전이 없 었기 때문에 우선 살모넬라 균혈증에 대한 항생제 치 료와 함께 고용량의 면역 글로불린 정주 요법으로 치 료하기로 하였다. 항생제로서 ceftriaxone (3.0g/
일)과 ciprofloxacin (400㎎/일) 정맥 주사를 사용 하였고 입원 5일째부터 면역 글로불린 정주요법 ( 4 0 0㎎/㎏/일)이 5일간 시행되었으며 4주후에 다시 같은 방식으로 주사가 투여되었다. 첫 면역 글로불린 주사 후 프레드니솔론( 5 0㎎/일)을 경구 투여하기 시 작하였으며 4주에 걸쳐 1일 4 0㎎으로 서서히 감량하 였다. 항생제 정맥 주사는 4주간 지속되었고 그 후에 는 경구 ciprofloxacin 제제를 2주간 더 사용하였 다. 골수 섬유화가 S L E로 인한 것인지 아니면 S L E 와 특발성 골수섬유증이 같이 공존하는 것인지 알아 보기 위하여 2 4시간 소변의 h y d r o x y p r o l i n e을 측정 하였다. 그 결과 정상 ( 8 3 - 3 3 0μm o l / d a y )에 비하여 3 6 4μm o l / d a y로 증가되기는 하였으나 그 차이가 미 약하였다. 입원 2 4일째 골수 천자 및 조직 검사가 시 행되었으며 골수섬유증의 소견은 소실되고 정상 소견 을 보였다(그림 1B). 입원 6주 후인 퇴원 당시의 검 사소견은 백혈구수 2 6 0 0 /㎣ (호중구 61%, 임파구 24%, 단핵구 15%), 혈색소치 9 . 7 g /㎗, 혈소판 2 0 6 , 0 0 0 /㎣ , reticulocyte index 1.9%, ALT/AST 38/27IU/L, 유산탈수소효소 2 0 7 U / L , 크레아티닌 kinase 28U/L이었다. 퇴원 1주일 후 외래에서 시행한 말초 혈액 검사소견은 백혈구수 Fig. 1B. Bone marrow biopsy after intravenous immunoglobulin and glucocorticoid therapy shows normal finding without the evidense of myelofibrosis (Reticulin staining, ×1 0 0 )
7 , 0 0 0 /㎣ (호중구 95%, 임파구 2%, 단핵구 3 % ) , 혈색소치 1 0 . 3 g /㎗, 혈소판 2 7 1 , 0 0 0 /㎣으로서 백혈 구를 비롯한 혈구감소증이 호전되었다.
고 찰
S L E환자에서 범발성 혈구 감소증의 원인으로 골 수섬유증이 동반되는 경우는 매우 드물지만 지금까지 약 2 0예가 보고되었고4 - 7 ) 그 중 1예는 우리나라에서 박등이 보고한 골수 섬유증과 루푸스가 동시에 진단 되었던 예이다6 ). 비록 이렇게 드문 질환이기는 하나 혈구감소증을 보이는 SLE 환자의 말초혈액 도말 소 견상 l e u k o e r y t h r o b l a s t o s i s가 보이면 골수섬유증을 의심하고 골수 조직 검사 등을 통하여 이를 확인해야 한다. 또한 특발성 골수섬유증 환자에서도 자가 면역 현상이 동반되는 경우가 있으므로 원인을 모르는 모 든 골수섬유증 환자는 항핵항체 검사가 필요하다8 ).
S L E환자에서 골수섬유증이 생기는 기전은 아직 확 실하게 밝혀져 있지는 않지만 골수세포에 대한 자가 항체나 골수내의 혈관침범 등의 다양한 면역학적 골 수 손상으로 인한 여러 성장요소의 변화나 이에 대한 섬유아세포의 과민 반응 때문인 것으로 생각된다4 , 5 , 7 )
. 치료는 대부분 고용량의 당류코르티코이드가 사용 되며 그 이외에도 azathioprine, colchicine, vin- cristine 등이 사용될 수 있다4 , 5 , 7 ). Aharon의 보고에 따르면 고용량의 스테로이드 치료에 호전이 없었던 골수섬유증이 동반된 S L E환자에게 고용량의 면역 글 로불린 주사를 사용하여 말초혈구수의 정상화와 함께 골수섬유화의 완전한 회복을 보였다고 한다7 ). 최근 면역 글로불린 주사는 선천성 또는 후천성 면역 결핍 증뿐만 아니라 특발성 혈소판 감소증, 가와사키병 등 의 치료에도 효과적으로 사용되고 있다7 ). 이러한 질 환에 대한 면역 글로불린의 작용기전으로는 간이나 비장내에 있는 탐식세포의 F c수용체를 차단하여 자 가항체에 감작된 혈소판의 제거를 막거나 또는 a n t i - i d i o t y p e항체가 항혈소판 항체에 선택적으로 결합하 는 것으로 되어있다7 ). 이 외에도 스테로이드에 반응 하지 않는 피부근염, Guillain-Barre 증후군 등의 자가 면역 질환에도 면역 글로불린이 사용되고 있다.
루푸스와 동반된 골수섬유증의 치료에 면역 글로불린
이 사용된 것은 A h a r o n의 보고7 ) 이외에는 지금까지 없었다. 본 S L E환자는 골수섬유증과 함께 살모넬라 균혈증이 동반되었고 과거력상 고용량의 당류코르티 코이드에 골수섬유증의 호전이 없었기 때문에 면역 글로불린 주사를 사용하였으며 그 결과 말초 혈구수 가 호전되고 골수섬유화가 완전히 정상화되었다. 하 지만 S L E환자에서 동반된 골수섬유증에 면역글로불 린이 어떤 기전으로 작용했는지에 대한 보고는 아직 없는 실정이며 앞으로 이에 대한 관찰이 필요할 것으 로 보인다. 또한 본 증례는 면역 글로불린을 사용한 이후의 추적 기간이 짧기 때문에 말초혈구수의 호전 및 골수 섬유화의 소실이 앞으로도 지속적으로 유지 되는지에 대한 경과 관찰이 필요할 것으로 사료된다.
Salmonella 균혈증을 일으키는 기저 질환 중에서 S L E가 가장 높은 빈도를 차지하며2 ) Salmonella 세 균성 관절염의 기저 질환으로서도 S L E가 많은 부분 을 차지한다3 ). 또한 S L E환자에서 생긴 비위장관의 S a l m o n e l l a감염은 거의 모든 환자에서 균혈증이 동 반된다고 한다1 0 ). 이러한 Salmonella 균혈증이나 관 절염은 대부분 S L E가 진단된 후 특히 면역억제제의 사용 후에 발생하나 이와는 달리 S L E의 첫 임상 양 상으로 발현했던 보고도 다수 있다1 1 ). 따라서 스테로 이드나 면역억제제의 투여로 인한 환자의 면역체계의 기능 저하 이외에도 S a l m o n e l l a와 같은 세포내에 기생하는 균을 제거하는데 필요한 세망내피기관의 적 절한 방어기능의 감소, C3에 의한 S a l m o n e l l a균의 o p s o n i z a t i o n의 결함, 그리고 alternative path- w a y의 결함 등으로 S L E에서 S a l m o n e l l a감염증이 호발하는 것으로 생각된다1 - 3 ). 또한 이러한 기전과 더 불어 불충분한 항생제의 사용, 용혈현상의 증가 등으 로 인해 Salmonella 감염 후 만성보균자가 되는 빈 도도 높다1 2 ). 국내에서는 조등이 S a l m o n e l l a Group D 슬관절염을 동반한 SLE 1예를 보고한 바
있으며1 3 )서등은 S L E환자에서 E. coli, S. aureus,
S a l m o n e l l a등의 감염이 흔하다고 보고하였다1 4 ). 본 증례에서도 SLE 진단 당시 Salmonella 그룹 D 균혈증이 증명이 되어 항생제 치료를 하였으나 이 후 지속되는 스테로이드와 면역억제제의 사용, 또 위에 기술한 SLE 자체의 면역기능의 감소로 인하여 만성보균상태로 지내던 중 다시 재발한 것으로 생각
환자에게서 발생한 S a l m o n e l l a균혈증은 충분한 기 간의 항생제 정주 치료를 하여 보균상태나 재발율을 줄여야 할 것으로 생각된다.
본 환자에서 측정한 2 4시간 소변의 h y d r o x y p r o- l i n e은 특발성과 이차성 골수섬유증의 감별진단으로 사용할 수 있다1 5 ). 즉 여러 가지 원인에 의한 골수침습 으로 생긴 이차성 골수 섬유증 환자에서는 섬유아세포 의 생성과 파괴가 활발히 일어나고 이로 인해 소변에 서의 h y d r o x y p r o l i n e배설이 4 ~ 8배 증가하나 특발성 의 경우에는 정상과 같기 때문에 이를 감별진단에 이 용할 수 있다고 한다1 5 ). 이 환자에서 측정된 h y d r o x- y p r o l i n e의 양은 정상 (83-330 μm o l / d a y )에 비하여 364 μm o l / d a y로 증가되기는 하였으나 그 차이가 미약 하였는데 이는 아마도 골수섬유증이 진단된 후 오랜 시간이 지났고 그동안 고용량의 스테로이드 및 여러 가지 면역억제제를 사용하였기 때문으로 생각된다.
요 약
저자들은 반복적으로 재발되는 Salmonella 그룹 D 균혈증과 골수섬유증을 동반했던 S L E환자를 4주 간의 c e f t r i a x o n e과 c i p r o f l o x a c i n항생제 정맥주사 치료와 2회의 고용량 면역 글로불린 주사요법으로 치료하여 호전되었던 1예를 경험하였기에 문헌고찰 과 함께 보고하는 바이다.
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