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일주기 변화가 체내시계와 호르몬계에 미치는 영향:
관련 질환과 당뇨병
김원준ㆍ김진엽ㆍ심명숙
울산대학교 의과대학 강릉아산병원 내분비내과
Effect of Disrupted Diurnal Changes on Circadian Clock and Hormonal System:
Adverse Health Consequences and Diabetes
Won Jun Kim, M.D., Jin Yeob Kim, M.D., Ph.D., Myoung Sook Shim, M.D., Ph.D.
Department of Endocrinology and Metabolism, Gangneung Asan Hospital, University of Ulsan College of Medicine, Gangneung, Korea
Long-range air travel or 24-hour working service has increased the risk of exposure to the jet-lag or the shift-lag by disturbing the circadian timing system. Recently, diabetes is becoming epidemic worldwide and many diabetic patients are prone to be long-range air travellers or shift workers. A lifestyle change resulting in disruption of light-dark cycle could make suprachiasmatic nucleus in which circadian clock is believed to reside vulnerable to dysregulation of circadian rhythm and adverse effects on body homeostasis. Unfortunately, misalignment of circadian rhythm ocurred in air travelers and shift workers have been known to be associated with hormonal dysregulation and various health problems such as psychosocial, cardiometabolic and malignant disease. Here, we review the effect of diurnal change in the circadian timing system on the human body homeostasis, symptom and disease. Also, we discuss the risk of diabetes under irregular circadian rhythm and track proper management for air travelers with diabetes.
Key words: Circardian rhythm, Hormone, Diabetes, Jet-lag syndrome, Shift work
접수: 2012년 5월 23일, 심사완료일: 2012년 7월 24일 교신저자: 심명숙
우 210-711 강원도 강릉시 사천면 방동길 38 강릉아산병원 내분비내과
Tel: 033-610-3128, Fax: 033-610-4960 E-mail: [email protected]
I. 서 론
교통의 발달로 몇 시간 또는 며칠의 기간 내에 시차가 있 는 지역을 여행하는 것이 가능하게 되었다. 국내 해외 여행 객수는 해외여행 자율화, 국내 소득 증가 및 주 5일제 확산 으로 꾸준히 증가하여 작년 한해 네 명당 한 명꼴은 해외 여행을 할 만큼 대중화되었다. 많은 해외 여행자들은, 고령 이나 당뇨병과 같은 만성적인 질환이 있을지라도, 여행을 성공적으로 마치고 있다[1,2]. 그러나, 표준 시간대를 넘어
시차가 큰 지역을 방문할수록 수면 시간, 식사 시간, 활동 시간의 변화와 함께 체내시계 및 호르몬의 변화와 함께 시 차 증후군(Jet lag syndrome)이 발생할 수 있다. 또한 산업화, 서비스업의 발달로 교대근무에 종사하는 사람이 많아지면 서 시차 변화에 따른 질환 발생 가능성이 높아지고 있다.
그러나, 시차 변화에 따른 체내시계, 호르몬 변화와 질환을 다루어본 국내 논문은 거의 전무한 실정이다.
지난 반 세기 동안 경제 성장과 식생활의 서구적 환경 변 화와 함께 국내의 당뇨병 인구는 과체중, 비만 인구의 증가 와 더불어 급증하고 있다. 국내 당뇨병의 유병률은 1960년 대 성인 인구의 0.5% 미만에 불과하였으나, 2010년에는 국 내 인구의 약 10%인 500만 명을 넘어서게 되었다[3-6]. 이 중 20% 정도의 당뇨병 환자들은 세심한 관리가 요구되는 인슐린 치료를 받았다고 한다[7]. 그러나, 대부분의 당뇨병 환자들은 생활 시간대가 변하게 되면서 혈당을 어떻게 관 리해야 하는지 계획을 세우고 실행하는 경우는 많지 않을
것으로 추정된다.
이에 저자들은 일주기 변화에 따른 최근 연구 결과를 토 대로, 호르몬의 일주기성, 시차가 달라지면서 발생할 수 있 는 호르몬 변화 및 관련 질환, 그리고 혈당 관련 변화를 살 펴보고, 기내 이동과 생활 시간대의 변화에 따른 당뇨병 관 리의 방법에 대해 알아보고자 한다.
II. 본 론
1. 일주기를 조절하는 체내 시계와 영향 인자들
인체의 생체 리듬은 수 밀리초에서 수일 또는 수 개월까 지 다양한 주기를 가지고 있고, 특히 24시간의 일주기와 일 상 생활이 밀접한 관련을 가진다. 일주기는 단순한 빛과 어 둠의 영향이 아니라 빛의 환경적 요소에 의해 체내 시계가 적응(동기화)으로 발생하는 체내 시계에 의한 생리 현상으 로, 1972년 동물 실험에서 체내 시계가 시각교차상핵(supra- chiasmatic nucleus, SCN)에 위치함을 알게 되었다. 이 부위는 뇌하수체 위에 존재하는데, 뇌하수체는 체내 호르몬 분비 의 주요 조절자 역할을 한다.
빛은 가장 강력한 일주기 변동에 영향을 미치는 인자이 다[8]. 포유류는 망막에서 시각교차상핵까지 연결망을 가지 고 있고[9], 직접적으로 망막-시상하부 신경계를 통하거나 간접적으로 시신경로와 뇌 내 슬상핵(geniculate nucleus)을 통해 전달된다[10,11]. Khalsa 등은 21명의 건강인에게 약한 빛을 노출시키고 멜라토닌을 측정한 결과, 이른 밤에 빛을 노출하면 일주기가 지연되고 반대로 이른 아침 시간대에서 는 일주기가 좀 더 짧아지는 것을 발표하였다[12].
빛이 없는 상황에서도 일주기가 발생할 수 있으며, 계절, 식사, 스트레스, 운동, 수면, 멜라토닌 또는 온도와 같은 환 경 인자들이 일주기 체내 호르몬 농도를 변화시킬 수가 있 다[13,14]. 각성 상태에서는 카테콜라민, 코티코이드 등 자 극 호르몬을 분비하면서 에너지를 소모하는 방향으로 가지 만, 수면 상태에서는 성장 호르몬 등 합성 호르몬을 분비하 면서 에너지를 축적하고 회복, 성장하는 방향으로 진행된 다. 예로, 수면 주기가 깨지게 되면 인슐린 저항성, 음식 섭 취 욕구 상승, 고혈압이 발생할 수 있는데, 지속적이지 않으 면 정상으로 회복된다. 실험에서 멜라토닌의 투여 후 SCN 의 전기 신호 활동에 영향을 주고 있고, 많은 멜라토닌 수용 체가 SCN에 분포해 있다[15,16]. 외부 온도는 다른 유기체 에서는 주기적 활동에 관여하지만 항온동물에서는 해당되 지 않는다. 최근에 발표된 연구에 따르면, 포유류 같은 항온 동물의 SCN은 외부 온도에 대한 반응이 낮아 외부 온도에 상관없이 체온의 일주기를 조절할 수 있는 것으로 보인다 [17]. 그 외 SCN의 작용에 영향을 줄 수 있는 다른 인자들에
대해서는 많은 문헌에서 살펴볼 수 있다[18-21].
우리 몸은 상위와 하위의 호르몬 기관간의 상호 피드백 을 통해 호르몬을 유지하게 되는데, SCN은 호르몬과 신경 계를 생리적, 활동적 주기를 조율한다. 멜라토닌, 시상하부- 뇌하수체-부신 또는 갑상선 축의 호르몬들, 에피네프린은 일주기성을 가지고 있다. SCN에서 자율 신경계를 통해 많 은 시냅스 연결이 하위 기관과 연결되어 있고, 그 기관에서 나오는 호르몬들(예로 글루코코티코이드)은 말초 조직에서 일주기의 변동성을 이끈다[14,22]. 예로, 멜라토닌은 인체 내 극소량만 존재하면서 송과선에서 분비되는 호르몬으로 멜라토닌의 생성은 나이와 시간에 따라 변하여, 어린이나 밤 시간대에 훨씬 많이 생성되고 성인기나 낮에는 덜 생성 되면서 수면주기를 조절하는 것으로 알려져 있다. SCN과 송과선은 신경망으로 연결되어 있으며, 이 경로에 문제가 있을 경우 동물 실험에서 멜라토닌의 주기성이 사라졌고, 완전한 척수 신경 손상을 가진 사람에서도 멜라토닌의 일 주기성이 사라졌다[23,24].
운동이나 기립시와 같은 스트레스 상황 여부에 상관없 이, 사람의 맥박이나 혈압은 일주기를 띠고 있는데, 이는 자 율 신경계에 대한 SCN의 영향 때문인 것으로 생각되고 있 다. 교감 신경계의 활동을 예측하는 데 혈장의 에피네프린 이나 노르에피네프린을 사용하고 부교감 신경계의 활동은 맥박의 변이 정도를 사용하고 있다. 실제로 인체는 이러한 지표들의 일주기성을 나타내고 있어서, 최근 표준화된 운 동 후 교감 신경 지표가 가장 상승하고 부교감 신경 지표가 가장 낮아지는 시간대는 아침 9시경임을 보이면서, 신경계 의 일주기적 패턴을 제시하였다[25]. 이러한 기전들에 대한 추가적 연구를 통해 고혈압 환자들을 치료할 수 있는 하나 의 방향을 제시할 수 있을 것이다.
2. 박동성과 일주기성을 가지는 호르몬의 역할
호르몬은 성장과 분화, 항상성, 생식 과정의 역할을 담당 하며, 일주기를 가지고 호르몬이 분비된다[26]. 분비는 미시 적으로 박동성과 거시적으로 일주기성의 특징을 가진다.
실제로 많은 내분비호르몬은 하루보다 더 짧은 시간의 주 기적 변동을 가진다. 뇌에서는 많은 뇌하수체, 시상하부 호 르몬을 수 시간마다 박동성으로 분비되면서 하위 기관이 변화를 쉽게 감지할 수 있게 된다. 따라서, 부신 미네랄 코 티코이드와 글루코코티코이드, 교감 신경과 관련된 카테콜 라민, 성 호르몬, 부갑상선 호르몬, 인슐린과 글루카곤 등이 박동성을 가지고 있다. 예를 들어 시상하부나 뇌하수체의 손상에 따른 성장 호르몬의 부족으로 24시간 동안의 렙틴 의 농도가 상승하고, 렙틴 분비의 박동성이 사라지나 일주 기성은 간직한다. 성장 호르몬을 보충해주면 렙틴의 박동 분비성이 회복된다[27]. 수면도 호르몬의 박동성을 조절하
는 중요한 인자이다. 서파 수면 시간동안 70%의 성장 호르 몬이 분비되고, 나이가 들면 서파 수면 시간과 성장 호르몬 이 감소하면서 코티졸 분비가 증가한다[28]. 호르몬 수치 측정시에 이러한 제한점을 극복하고자 24시간의 소변내 호 르몬, 성장 호르몬 대신에 인슐린양 성장 인자(Insulin-like growth factor-1, IGF-1), 평균적인 혈당 조절 상태를 반영하는 당화혈색소와 같은 표지자가 개발되었다.
반면에 대부분의 뇌하수체 호르몬은 일주기 형태로 분비 된다. 부신자극호르몬과 글루코코티코이드는 아침 9시경에 최대로 분비되고 자정에 가장 낮아지지만, 쿠싱병(Cushing’s disease)를 가진 환자에서는 부신자극호르몬의 일주기가 파 괴되고 자정의 코티졸 수치가 높아진다[29].
세포의 성장, 대사, 분열에도 주기적 조절이 필요하다. 주 기적 조절이 사라지면, 과도한 증식과 암이 발생할 것으로 예측되고 있다. 여러 동물 실험에서 야간에 약한 빛을 주거 나 만성적으로 제트 시차에 노출시켰을 때 종양의 성장이 가속화된다고 보고하였다. 인슐린/인슐린양 성장인자-1, 글 루코코티코이드, 카테콜라민과 멜라토닌과 같은 호르몬들 이 일주기가 교란된 동물의 종양 성장 조절에 연루되어 있 는 것으로 보이며, 암 치료의 가능성과 관련되어 이러한 호 르몬들과 체내 시계를 조절하는 유전자간의 대사 과정 및 신호전달경로에 대한 연구가 최근 이루어지고 있다[30]. 호 르몬의 일주기성은 면역계에도 관여하는 것으로 보인다.
인슐린, 글루코코티코이드, 카테콜라민, 멜라토닌 등의 호 르몬들은 면역계와 상호작용할 수 있다[31,32]. 류마티스 관 절염 환자는 아침에 조조 강직을 경험하는 등 하루 시간대 에 따라 다른 강도의 통증을 경험하고, 멜라토닌 생성이 연 령 보정한 건강한 대조군에 비해 증가되어 있다[33].
3. 시차 변화에 따른 호르몬 변화
시차 변화와 수면 장애에 대해서는 많은 발표가 있었으 나, 시차 변화와 호르몬에 대한 연구는 시작 단계이며 이에 대한 연구가 서서히 이루어지고 있다. 특히, 심혈관계에 대 한 영향이 주목 받고 있다. 여러 시간대를 거쳐 여행을 하는 사람이 많아지고 있으나, 이들은 일시적인 일주기가 바뀌 게 되고, 이보다 문제를 일으킬 수 있는 경우는 교대근무자 에게서 볼 수 있다. 산업화의 발달로 높아지고 있는 교대 근무는 인체에 대한 시차의 변화를 더 장기적으로 주게 된 다. 이러한 교대 근무는 심혈관 질환, 당대사 이상, 수면장 애와 비만 등의 위험 요소임이 알려져 있다[34-37]. 변화된 수면 주기나 식사 주기가 호르몬과 대사에 영향을 주어 사 람에게 해로운 환경을 조성했을 가능성은 있지만, 그 자세 한 기전에 대해서는 아직 알려져 있지 않았다.
Golstein 등은 시차 7시간대를 이동한 5명의 건강한 정상 인의 성장호르몬의 분비가 증가하였고, 정상적으로 다시
회복되기까지는 서쪽으로 이동한 경우가 최소 11일 정도가 소요되면서 동쪽으로 여행한 경우보다 더 오래 걸렸다고 보고하였다[38]. 시간대 이동의 장기적인 노출이 호르몬과 인체에 영향을 미칠지에 대해서는 아직 확실한 연구결과가 없다.
Manenschijn 등은 교대 근무를 하는 것이 혈중 코티졸의 농도를 높일 수 있다고 발표하였다. 33명의 교대 근무를 하 는 사람과 89명의 낮 근무를 하는 사람을 대상으로 한 연구 결과에 의하면 어린 나이에 교대근무를 하는 것이 장기간 에 걸쳐 스트레스호르몬인 코티졸을 높이고 체질량지수를 높이는 것으로 나타났다[39]. 수면 부족은 혈당을 상승시키 고 급속 인슐린 분비를 감소시키며 갑상선 자극 호르몬과 코티코이드 호르몬의 일주기성이 영향을 받았다[40]. 또한, 잦은 야근이 멜라토닌 호르몬의 부족과 에스트로겐 증가를 가져올 수 있다고 알려져 있다.
교대 근무시간을 9시간 변동 시키면, 식후 혈당이나 중성 지방이 높아지고, 인슐린 분비에 영향이 있는지에 대해서 는 상반된 연구 결과가 있다[41,42]. 이는 혈액 검사 측정전 고지방식이의 투여 여부 차이가 있었던 것으로 보이며, 시 차의 변화가 독립적으로 식후 대사를 악화시키는지에 대해 서는 추가적인 연구가 필요하다. Scheer 등은[43] 하루를 28 시간으로 가정하고 8일간 4번의 균일한 열량의 식사를 한 건강한 성인 10명의 호르몬과 자율신경계 지표의 변화를 발표하였다. 평소 생활 시간대보다 12시간의 시간차가 생 겼을 때, 인슐린은 증가하면서 렙틴은 감소하고, 혈당은 증 가하였으며, 코티졸의 일중 변동은 정상과 반대로 되었고, 혈압은 증가하였으며, 수면 효율은 감소하였다. 8명 중 3명 에게서 특히 전당뇨병에 해당되는 식후혈당 증가가 나타났 다. 인슐린 증가에도 불구하고 식후 혈당이 상승하는 것은 인슐린 저항성과 관련되어 있다. 여러 연구에서 일주기교 란에 의한 식후혈당 상승은 렙틴의 부족과 다른 아디포카 인의 변화에 의한 것을 확인하였다[44,45]. 특히 식후 혈당 이 상승하는 것은 간의 당생성에 의한 것보다(공복혈당 상 승과 연관) 지방이나 근육의 대사 또는 베타 세포의 기능 이상에 의하였을 가능성이 있다. 이것으로 볼 때, 시차 증후 군이나 만성적으로 교대 근무를 하는 경우 발생하는 호르 몬 변화 및 대사적 이상의 원인을 추정해 볼 수 있으나, 더 많은 연구가 필요하겠다.
4. 시차 변화에 따른 인체의 증상과 질환
시차증후군은 시차가 있는 지역을 짧은 시간에 이동하여 생긴 시간 차이를 신체의 체내 시계, 수면 각성 리듬이 따라 가지 못해 생기는 제반 증상이다. 시차가 바뀌면서 수면의 변화, 지속적 피로, 현기증과 두통, 집중력과 판단력 저하, 행동의 변화, 소화기 증상이 발생할 수 있고, 천식, 간질, 월
경장애, 우울증이나 당뇨병을 가진 환자들의 증상이 악화 될 수 있다. 지속적이거나 빈번한 시간대 변화로 일부 질환 의 위험이 증가할 수 있겠으나, 그 위험에 대해서는 일치된 결과가 없다.
내적인 일주기는 24∼26시간인 경향이 있으므로, 보통 서울에서 미국을 갈 때처럼 동쪽 방향으로 여행하는 것이 하루가 24시간보다 짧아지므로, 그 반대로 여행하는 것(유 럽이나 동남아)보다 시차 극복이 더 어렵다. 한 시간 시차가 있는 경우 그 시차를 극복하기 위해서는 하루가 필요하며, 여러 시간대를 한꺼번에 통과하는 장거리 여행인 경우 건 강한 사람은 사흘 정도면 극복된다고 한다. 비즈니스 사업 가나 여행가의 항공여행 경험이 많고 적음 정도나 운동 선 수들 사이에서는 시차 극복에 큰 차이가 나타나지 않았다.
나이에 대해서는 논란이 있지만[46-48], 호르몬의 주기성이 약해지는 노인은 낮에 깨어 있기가 힘들어하면서 새로운 시간대에 적응하는데 더 어려움을 겪는 것으로 나타난다 [48]. 시차증후군을 완화하기 위한 방법으로, 수면환경을 조 성하면서 빛에 대한 회피 또는 노출을 이용하고, 행동 요법 이나 약제를 사용할 수 있다. 약 중에서는 속효성의 벤조디 아제핀 계열 약물(트리아졸람)이나 졸피뎀 등이 사용되고 있다. 시차 극복을 위한 수면전 경구 멜라토닌의 치료는 과 거 논란이 있어 나라마다 허용하는 정도에 차이가 있다. 동 물 조직에서 얻은 멜라토닌의 사용은 바이러스의 감염 가 능성이 있고 합성에서 얻은 멜라토닌은 엄격한 생산자 관 리가 필요하다. 미식품의약청(Food and Drug Administration) 에서는 멜라토닌을 약으로 허가하지 않고 특정 식품성분의 섭취를 보강하기 위한 식이보충제로만 허용하고 있으며, 유럽 약제 기구(European Medicine Agency)에서는 멜라토닌의 투약을 허용하고 있다.
교대근무자들은 숙면을 취할 수 없어 만성적으로 피로가 누적되며, 감기, 우울증, 위장질환, 심혈관 질환, 기억력 감 퇴, 월경불순, 성기능감퇴 등도 흔하다. 집중력 저하는 각종 사고 위험의 원인이 되고, 수많은 대형참사와 연관성이 있 다. 호주 수면연구센터의 연구에 따르면 24시간 동안 잠을 자지 않고 운전을 하면 혈중 알콜 농도 0.1% (면허 취소) 상태로 운전하는 것과 같다고 하였고, 운전자의 운전 능력 이 감소하며[49], 체르노빌 원전사고도 교대근무와 관련 있 었던 것으로 알려져 있다. 덴마크 코펜하겐 암 연구소가 유 방암 환자 7,000여명의 이전 생활 습관과 직업을 1964년까 지 소급해 추적하여 발표한 바에 따르면 교대근무 기간이 6개월을 넘어서면 유방암 발병률이 증가하기 시작해 평균 적으로 50% 정도 높았다[50]. 영국에서 발표된 연구에서는 20년 이상 교대 근무한 여성이 교대 근무 경험이 없는 여성 들보다 80%의 유방암 발생 위험이 높았다[51]. 한편 미국 하버드 의대가 간호사 78,586명을 조사한 결과에 따르면 한 달에 세 번 이상씩 15년간 야간 근무를 한 간호사는 그렇지
않은 간호사에 비해 결장ㆍ직장암 발생율이 35% 높은 것으 로 나타났고, 30년 이상 근무하면 36% 유방암 발생이 높았 다[52,53]. 이는 야근을 하면 멜라토닌의 분비가 줄어들고, 대신 여성호르몬 에스트로겐이 증가하면서 유방암 등이 증 가하기 때문인 것으로 추정되고 있다. 남성에서도 7년 미만 교대 근무하였던 경우 교대 근무 경험이 없던 사람들에 비 해 40% 이상 전립선암의 발생이 높았고, 젋은 나이에 교대 근무를 시작 하였을수록 위험도가 더 높았다[54]. 최근, Buxton과 그의 동료들은 21명의 건강한 사람을 대상으로 6 주간 시행한 수면 시간대와 기간을 변경을 한 결과, 체중의 변화없이 대사 속도가 느려지고 식후 혈당이 상승하면서 당뇨병 전단계에까지 상승하였고, 9일간 정상적인 시간에 충분한 수면을 취한 후에야 생체 리듬이 정상으로 돌아왔 다[55]. 따라서, 장시간 비행기 여행에 의한 시차 피로나 교 대근무와 같은 환경에서 당뇨병의 발병 조건이 조성되는 방향으로 신체적인 변화가 일어난다고 볼 수 있을 것이다.
교대 근무자의 개인 생활 습관 관리 및 운동과 이완 요법, 적절한 영양이 요구된다. 수면 환경을 안정화시켜서 소음, 빛의 노출을 줄이고, 충분한 연속적인 수면을 취하며, 작업 후 가능한 한 빨리 잠자리에 들고, 수면 3시간 이내에 운동 을 하지 않으며 이완요법은 수면에 도움이 된다. 잠들기 전 에 과량의 식사, 커피, 음주는 소화에 부담이 되어 수면이 방해될 수 있으므로 피하고, 충분한 수면을 취한다. 근무자 의 작업 설계시 야간 작업은 연속 3일을 넘기지 말고 야간 반 근무 후 아침반 근무로 들어가기 전에 하루 이상의 충분 한 휴식을 주며, 초과 근무하지 않도록 하고, 정방향으로 근 무반 교대를 하도록 권장되고 있다[56].
5. 체내 시계 유전자와 당뇨병에 대한 분자학적 연구
모든 살아있는 생명체는 지구 자전에 따른 24시간 주기 의 빛과 어두움에 영향 받는다. 포유류에서 일주기에 의해 체내 일어나는 물리, 화학적 과정이 조절을 받게 된다. 1972 년에 뇌 내의 시교차상핵은 일주기 리듬(circardian rhythm) 조절에 중요한 역할을 담당하는 것이 알려진 후 뇌신경을 거친 빛 신호는 다양한 행동을 시작하고 동기화시킬 수 있 다는 것을 알게 되었다. Ikeda 등은 크립토크롬(cryptochrome) 관련 유전자가 결손된 동물 모델에서 빛에 대한 교감신경 계와 갈색 지방세포가 활성화되고 대사기능이 증진되었고, 활발해진 교감신경계는 알파-아드레날린성 수용체를 통해 인슐린 분비를 억제하여 결국 당내성이 생겼음을 보고하였 다[57]. Turek 등도 체내 시계 유전자 결손의 동물에서 고혈 압, 고혈당, 이상지질혈증이 발생하고 기대 여명이 감소하 였다고 발표하였다[58]. 결국 체내 일주기가 파괴되면 해로 운 대사를 일으키고, 질환을 발생하게 됨을 제시하였다. 최 근 CLOCK, NPAS2, BMAL1 단백질이 중추신경계나 모든 말
Fig. 1. The influence of the shift in the circadian timing system on the development and progression of diabetes. Hyperglycemia may be in- duced by the body clock, hormones or other environmental factors, which can be cued by a dysrupted cir- cadian rhythm.
초 조직과 세포에서 존재하면서 밤-낮의 주기에 따라 피리 어드(Period) 또는 크립토크롬 같은 하위 유전자들을 주기적 으로 활성화시키고, 단백질로 발현된 피리어드나 크립토크 롬은 다시 CLOCK이나 BMAL1에 음성의 피드백을 준다[59].
당뇨병 발생의 중요한 2가지 기전은 인슐린 분비 저하와 인슐린 저항성으로, 현재까지 일주기가 교란을 시킨 실험 과 보고에서 당뇨병 발생은 인슐린 저항성보다 인슐린 분 비 저하와 관련이 있어 보이며 제2형 당뇨병 환자의 인슐린 분비는 주기성이 파괴되어 있다. Marcheva 등은 췌장 내 CLOCK나 BMAL1 전사 인자의 파괴가 인슐린 분비 저하를 가져오고 당뇨병을 이끌 수 있다고 제안하였다[60]. Gale 등 은 대조군과 당뇨병 발생 위험이 높은 모델 쥐를 가지고 10주간 일주기 리듬을 유지 또는 교란시켰더니 일주기 리 듬이 교란된 당뇨병 발생 고위험 모델 쥐는 일주기 리듬이 유지된 당뇨병 고위험 모델 쥐보다 당뇨병으로 급속히 진 행하였다[61]. CLOCK나 BMAL1의 유전적 다형성(polymor- phism)이 비만과 연관이 있고, 2개의 BMAL1 gene의 단상형 (haplotype)이 제2형 당뇨병, 고혈압과 연관이 있다고 발표하 였다[62]. 한편, 캘리포니아 대학 연구팀에서는 크립토크롬 단백질 농도를 변화시켜 당뇨병을 앓는 쥐의 건강을 개선 시켰다고 2010년에 발표하였다. CLOCK 또는 BMAL1의 전 달 과정의 방해가 체내 시계의 주기성이 파괴되면서 대사 적 장애를 가져오는 것인지, 아니면 체내 시계의 기능과는 관련없는 다른 기전에 의해서 당뇨병의 대사적 장애가 발 생한 것인지에 대해서는 더 추가적인 연구가 필요하다. 이 제까지의 자료들에서 보면, 시차의 변화가 환경 인자와 더 불어 체내 시계의 장애를 가져와 호르몬의 일주기성을 파 괴하고, 인슐린 분비를 감소시키고, 현재까지 체내 시계의 장애가 직접 인슐린 저항성을 증가시킨다는 근거는 없지만 호르몬 주기성의 교란과 식사, 운동, 스트레스, 수면의 인자
가 장기적으로 말초 기관의 인슐린 저항성을 증가시켜 혈 당을 상승시키고 당뇨병의 발생 위험을 높일 수 있을 것으 로 보인다(Fig. 1).
6. 시차가 다른 해외여행의 당뇨병 관리
해외 여행을 떠나기 전에 담당 의사와 상의를 하며 필요 하다면 치료 방법을 조절하고 필요한 예방 접종을 받도록 한다. 당뇨병 환자라는 것을 알려주는 당뇨병 약물, 인슐린, 주사침, 혈당측정기와 같은 장비의 휴대를 허가하는 내용 이 포함된 영문 처방전과 영문 진단서를 휴대하면 보다 안 전한 여행을 할 수 있다. 자신이 당뇨병 환자라는 것을 보여 줄 수 있는 영어 또는 해당 여행지 언어로 쓰인 당뇨인식표 를 가지고 다닐 수 있도록 준비한다. 이러한 인식표는 저혈 당이나 심한 고혈당 같은 급성 합병증 대처에 도움이 되고 세관 검사 또는 다르게 식사 혹은 행동을 할 때 생길 수 있 는 오해를 피할 수 있다. 당뇨병약이나 인슐린은 여유있게 준비를 하고, 만약 가방을 잃어버리거나 도난 당해도 혈당 치료를 중단하게 되는 위험을 예방하기 위해 다른 가방에 인슐린 또는 약물을 나눈다. 인슐린이나 알약은 극도의 온 도변화가 생기는 화물칸에 붙이는 짐에 넣지 말고 휴대가 가능하고 소지할 수 있는 가방에 보관한다. 너무 덥거나 (30oC 이상) 추운 지방(2oC 이하)에서 인슐린 약효가 감소하 므로 보관에 주의한다. 비행기를 예약할 때 항공사에 당뇨 병이 있다는 것을 알리고 식이 제한이 있는 환자는 특별한 식사 옵션에 대해서도 알린다. 탄수화물이 일반적으로 낮 은 당뇨식을 신청하고 몇 시에 제공되는지 미리 확인한다.
혈당 측정기, 시험지, 채혈기와 채혈침을 준비하고 인슐린 펌프 사용자의 경우 펌프 고장을 대비하여 인슐린과 주사 기를 여유로 준비한다. 환자들은 비행 동안 술, 카페인, 탈
Table 1. The effect of changes in the circadian timing system on hormonal systems, symptom, and related disease Hormone Increase: growth hormone, cortisol, estrogen, autonomic nervous system, insulin†
Decrease: melatonin, leptin, acute phase insulin
Symptom Increase: disrupted sleep, fatigue, dizziness, headache, gastrointestinal symptom, glucose, blood pressure, triglyceride Decrease: sleep efficiency, concentration, judgement, cognitive function
Associated disease*
Obesity, prediabetes/diabetes, hypertension, cold, depression, gastrointestinal disorder, cardiovascular disease, cognitive dysfunction, asthma, epilepsy, irregular menstruation, sexual dysfunction, breast cancer, colon/rectal cancer, prostatic cancer
*Most reports are based on epidemiologic studies and further studies would be needed. †It is not confirmed whether disrupted circadian rhythm could increase or decrease insulin secretion.
수를 피하고, 혈액 순환을 위하여 1∼2시간마다 움직여 혈 전 형성의 위험을 줄이도록 한다[63-67]. 안전한 항공 운행 을 위해서 당뇨병이 있는 승무원의 관리 규칙도 제시되어 있다[68].
1993년 영국에서 이루어진 한 조사에서 대부분의 의사는 시간대가 다른 지역을 여행하는 환자의 인슐린 조정 방법 에 대해 확신하지 못한다고 발표하였다. 비록 그 관리는 각 각의 환자에 대한 개별화가 필요하겠으나, 일반적인 지침 을 기억하는 것이 중요하겠다. 북쪽이나 남쪽, 또는 시차가 크지 않는 곳으로 여행할 때는 약이나 인슐린 조정은 필요 하지 않지만, 인슐린을 복용하거나 동쪽 또는 서쪽으로 3∼
5시간 시차가 있는 곳으로 여행하는 경우 용량의 조정이 필 요할 수 있다. 동쪽으로 이동하는 경우는 하루의 시간이 짧 아져 인슐린 요구량이 감소하여 저혈당 발생 위험이 높아 인슐린 감량이 필요하겠고, 반대로 서쪽으로의 여행은 하 루의 시간이 길어져 인슐린 투입량이 증가할 수 있다. 즉, 동쪽으로 이동할 경우 평소 인슐린 용량의 1/5∼1/3 감량하 여 주사하거나 시간대 존 통과 영역을 24로 나누어 그만큼 감량하는 방법도 있겠으며, 반대로 서쪽으로 이동할 경우 일시적 고혈당은 큰 문제가 되지 않아 평소의 인슐린 주사 용량을 유지하거나 아침 주사 후 18시간 뒤에 혈당을 측정 하여 혈당이 240 mg/dL 이상이면 아침 주사용량의 1/3을 주 사하거나, 시간대 존 통과 영역만큼 늘려서 맞을 수 있다.
그러나, 다양한 출발 시간이나 장기간의 비행 시간에서 활 동량 감소와 불규칙적 간식은 더 복잡한 상황이 발생한다 [63-65].
경구 당뇨병 약제의 투여 시간은 인슐린만큼 중요하지 않을 수 있다. 예를 들어 동쪽으로 이동하여 하루 시간이 짧아지는 상황에서 하루 2회 당뇨병약제를 복용하는 당뇨 병 환자는 한 번을 건너 띄어 약간의 고혈당 상태로 있는 것이 저혈당 발생보다 안전할 수 있겠다. 식사 흡수를 방해 하거나 속효성 secretgogues (acarbose 또는 repaglinide/nategli- nide)의 경우는 식사 전에 평소대로 계속할 수 있다[63]. 여 행 중에는 바뀐 시간대에 따라 혈당 조절이 필요하며, 식사 시간이 지연되거나 물리적 활동이 크게 증가할 수 있어 저
혈당에 대비하도록 하고 주기적인 혈당 관찰이 필요하다.
III. 결 론
현대인은 교통과 산업화의 발달로 시차가 달라지는 생활 을 하게 될 가능성이 높아지고 있다. 단기적인 시차 증후군 은 짧은 노출로 인해 가역적으로 변화하나 장기적이고 빈 번한 노출이 영구적인 질환과 관련있을 지에 대해서는 확 인하기 어렵다. 교대 근무자와 같이 보다 장기적인 시차에 노출된 사람들을 대상으로 한 역학 연구에서는 내분비, 소 화기, 심혈관, 수면과 신경정신과적 질환 및 암의 발생과 관 련 있을 것으로 보인다. 밤-낮 주기나 멜라토닌 이외에 식 사, 스트레스, 운동, 수면 등의 환경 인자는 일주기성의 교 란과 함께 당뇨병의 알려진 위험 요인이므로 단순히 인체 의 시차의 변화가 당뇨병의 발생을 직접적으로 높인다고 보기는 어렵지만, 시차의 변화가 체내 호르몬과 신경계의 변화가 나타나고, 스트레스 호르몬이 증가하고, 멜라토닌, 렙틴이 감소하게 되면서 혈당이 상승할 수 있다(Table 1). 국 내 인구의 10%를 넘는 당뇨병 환자들은 해외 여행 또는 교 대 근무의 시차 변화에 따른 생활 및 혈당의 변화를 인지하 고, 주기적으로 혈당을 측정하면서 자신에 맞는 건강 관리 요령을 체득해나가야 할 것이다.
