경희대학교 의과대학·의학전문대학원

Neuroendocrinology Hypothalamic Disease

Division of Endocrinology & Metabolism

Neuroendocrine & Hypothalamic Disease

Hypothalamo-Pituitary-Target Hormone Axis

Catecholamine GHRH CRH TRH LHRH Serotonin Dopamine GH ACTH TSH PRL FSH LH

Higher

Structure

Hypo-thalamus

Pituitary

Case Presentation

전 O기(M/25) 11430443 Adm : 99-09-13 C.C. : 이차 성징의 발현 부전 P.I. : 상기 25세 남자 환자는 어려서 부터 냄새를 잘 맡을 수 없고,사춘기 가 지난 나이에도 음모와 액와에 털이 나지 않고 성기와 음낭이 발달하 지 않아 정밀 검사위해 내원.

•PMHx: 당뇨병(-)

간염 (-)

고혈압(-)

폐결핵 (-)

수술(+): 90년 Appendectomy

98년 Rt third finger amputation

•FHx: 특이 사항없음.

•PHx: Smoking(+): 6 pack/year

Review of System

General fatigue (- ) weight loss (-) fever ( - ) chills ( - )

Skin itching (- ) pigmentation ( - ) rash ( - )

axillary & pubic hair(-)

ENT hyposmia(+)

Respiratory cough ( - ) sputum ( - ) dyspnea ( - )

Cardiac chest pain ( - ) orthopnea( - ) palpitation (- )

G-I anorexia ( - ) nausea (- ) vomiting ( - ) constipation ( - ) diarrhea(-)

M-S general weakness (- )

backache ( - ) joint stiffness ( - )

Urinary polyuria ( - ) Dysuria ( - ) frequency (- ) nocturia(-)

Male genitalia microphallus(+)

Endocrine polydipsia ( - ) temperature intolerance ( - ) weight change ( - )

Physical Examination

Height 178.5 cm (upper seg;83cm) weight :65kg BMI 20.4kg/m²

AC 88cm Arm span 181cm

V/S : 120/70 mmHg - 78/min - 20/min - 36.7 °C

General : Alert

H&N

:

normocephaly

No neck vein engorgement No cervical LN enlargement No thyroid enlargement

No pharyngeal injection No PTH

E/ENT : isocoric pupil with PLR(++/++) Not icteric sclera . Cleft palate & lip(-)

Chest : symmetric expansion

clear breathing sound without rale regular heart beat without murmur

Breast: gynecomastia(-) nipple inversion(+)

Abdomen : soft & obese abdomen

striae(-)

normoactive bowel sound abdominal tenderness (-) No organomegaly

Male genitalia: microphallus(+)

testis volume Rt: undetectable Lt: 0.5cc

B/Ext : No CVA tenderness

No pretibial pitting edema

Neurologic : DTR( ++/++ ) Babinski sign(-) AC(-) Motor(V/V) Sensory : intact

Impression

:

1.

Kallmann syndrome

2. R/O Klinfelter syndrome

Diagnostic Plan

:

1. FSH,LH ,Testosterone,Triple test 2. Bone age check: Humerus AP 3. Bone densitometry

4. Testis & scrotum sonography 5. Sella MRI

CBC / DC

WBC 6400/mm3 _{Hb 13.8 g/dL Hct 41.6 %}

(Seg 49.6%, Lymph 39.5%) PLT 148x103 _/mm3

Chemistry

T/D Bil 0.6/0.1 mg/dL GOT/GPT 31/20 U/L Pro/Alb 7.6/5.4g/ dL Alk/G-GT 111/32U/L LDH/CK 377/138 U/L Glucose 107 mg/dL

BUN/Cr 12/0.7 mg/dL Na / K/ Cl 142/3.9/105mmol/L Ca / P / Mg 9.8/4.5/2.0 mg/dL Total-chol 174 mg/dL

Urinalysis

Bilirubin ( - ) OB ( - ) Protein trace RBC 0-1/HPF WBC 0-1/HPF glucose ( - )

Cast ( - ) Crystal ( - ) SG 1.020 pH 6.0

-30 0 30 60 90 120 Glu 78 42 45 49 64 ACTH 20-80 pg/mL 11.7 10.8 542.8 501.4 287.7 94.3 GH 1-5 ng/mL 0.04 3.4 7.2 9.2 13.4 11.7 Cortisol < 11μg/dL 5.1 6.2 24.4 21.6 23.9 26.9 FSH < 2.7mIU/mL 2.9 8.0 10.2 9.7 9.4 LH < 21mIU/mL 0.3 2.2 2.2 1.4 1.5

Combined Pituitary Stimulation test

Testosterone UD

FSH 4.0mIU/ml LH 0.2mIU/ml

5 10 15 20 25 30 35

40 _{Insulin stimulation [GH, ACTH, Cort]} TRH stimulation [TSH, PRL]

LHRH stimulation [LH, FSH]

other hypothalamic stimulation GHRH stimulation [GH]

CRH stimulation [ACTH, cort]

quadraple stimulation test

hyper-response

normal

hypo-response

delayed response

insulin

Hormone Peak time Normal response

GH 60-90 min > 10 mg/L

ACTH 30-60 min 2 times than basal levels. 20-80 pg/mL (basal)

TSH 15-30 min 3-5 times than basal level. >15 mU/mL

PRL 15-30 min 2-8 times than basal level. 20-25 ng/mL (basal)

LH 15-20 min 4-6 times than basal level. 1-15 mIU/mL (basal)

FSH 120 min 2 times than basal levels.

Triple stimulation test

TRO P HIC HORMO N E LEVELS normal h igh primary failure of Target Tissues ectopy or target hormone resistance Normal Pituitary Failure primary target organ hyperfunction

10 20 30 40 50 60 70 80 90

LH (μU/ml)

LHRH

LHRH stimulation test

21 y/o male Left anosmia for 1 yr.

0 30 60 90 120 LH (mIU/mL) 5.2 6.3 10.2 9.6 7.7 FSH (mIU/mL) 2.1 3.4 4.1 4.2 3.2 0 30 60 90 120 LH (mIU/mL) 8.6 40.5 33.1 20.9 13.3

After 5 days of

LHRH stimulation test

20 30 40 50 60 70 80 90

LH (μU/ml)

LHRH

67 y/o female, low back pain with osteoporosis for 10 yrs.

0 30 60 90 120 LH (mIU/mL) 65.3 87.4 88.6 79.6 70.3 FSH (mIU/mL) >145 >145 >145 >145 >145

Imaging study

Chest PA : no active lung lesion

EKG : normal sinus rhythm

Testis & scrotum sono: Rt testis at inguinal area(0.36cc)

Humerus AP : Incomplete closure of growth plates at humeral head

Chromosomal study

:normal male karyotype

Bone densitometry:T-score of L2-L4: -1.8

Kallmann Syndrome

Kallmann, Franz Josef (1897-1965)

American geneticist and psychiatrist. Kallmann held positions as a

professor of psychiatry at Columbia University and as chief psychiatrist at a state psychiatric institute in New York. He was best known for

demonstrating how hereditary factors could play a major role in the

development of psychoses. In 1952 he produced an important study that investigated the role of heredity in determining homosexuality.

칼만 증후군

1944년 칼만 (Kallmann)이라는 의사가 어떤 가계에서 3대에 걸쳐 후각 장애와 함께 성선 (고환 또는 난소)의 기능저하를 보이는 선천성 질환 에 대하여 보고하면서 알려지게 되었다. 남성에서는 약 7,500명당 1명, 여성에서는 50,000명당 1명의 빈도로 발생하므로 그렇게 희귀한 병이 아님에도 불구하고, 환자들이 남 앞에 자신을 나타내기를 꺼리기 때문 에 우리 주변에서 그렇게 흔히 볼 수 없는 것으로 생각된다. 가족성으 로 나타나는 경우에는 형제가 모두 환자일 수도 있고, 산발적으로 나 타날 경우에는 가족중 한 명만이 환자일 수도 있다. 상염색체 우성 또 는 열성으로 유전되기도 하고, 성염색체에 의하여 유전될 수도 있다.

임상상

이 질환을 가진 남자는 유아 시기에 고환이 복부 속으로부터 음낭까지 내려오지 못하는 정류고환이 있을 수 있으며 성기가 정상 아이보다 작 다. 고환에서 남성호르몬이 분비되지 않기 때문에 사춘기에 수염이 나 지 않고 변성이 되지 않으며, 음경이 커지지 않고, 남성형의 근육이 발 달하지 않으며, 정자가 생기지 않기 때문에 불임이 된다. 여성의 경우 난소에서 여성호르몬이 분비되지 않기 때문에 유방이 생기 지 않고 자궁이 커지지 못하며 초경이 나타나질 않으며, 배란이 되지 않 기 때문에 임신이 불가능하다. 성적 미숙과 함께 후각 장애가 흔히 동반 되어 냄새를 잘 맡지 못하는데, 환자 본인이 잘 인식하지 못 할 수도 있 다. 이러한 성선기능저하증이나 후각장애 외에도 구개열, 색맹, 청각 장 애, 신장기형 및 골격계 이상 등 여러 가지 신체적 이상이 동반될 수도 있다.

원인

DAX-1 유전자는 태아 시기동안 신경세포가 뇌속에서 발달되어가는데 필요 한 단백질을 만드는 것인데, 이 유전자의 돌연변이로 인하여 단백질이 잘 만들어지지 않기 때문에 후각신경세포와 성선자극호르몬의 분비를 자극하 는 성선자극호르몬-방출호르몬을 생산하는 신경세포가 뇌속에 생기지 않기 때문이라는 사실이 최근 규명되었다.

Mutations of the DAX-1 gene lead to X-linked IHH and AHC

The DAX-1 gene (present on chromosome Xp21) encodes a putative

orphan receptor (without known ligand) that belongs to the steroid

hormone receptor superfamily and is believed to be a transcription

factor with a critical function in the development of the

hypothalamic-pituitary-gonadal axis and the adrenal cortex.

Hypothalamic causes - often associated with disturbances in temperature regulation, sleep - wake cycles, hunger & thirst mechanisms.

Congenital

-• Kallmann's syndrome - GnRH deficiency with anosmia - hypogonadotrophic hypogonadism. • GHRH deficiency • TRH def (rare) • CRH def (rare) Acquired -• Cranio-pharyngioma • Surgery

• Trauma - head injury

• Supra-sellar extension of pituitary tumor.

• TB

• Sarcoidosis

진단

칼만 증후군을 진단하기 위해서는 앞에서 설명한 여러 가지 임상양상과 호르몬 검사, 뇌 자기공명영상(MRI) 촬영등이 이 용된다. 호르몬 검사중에서도 뇌하수체에서 분비되는 성선자 극호르몬의 분비능을 측정하는 것이 중요하다.

치료

성선자극호르몬-방출호르몬을 90분 간격으로 지속적으로 주사함 으로써 성선기능을 정상화시킬 수 있어서 불임이 치료된다. 컴퓨 터로 작동되는 주사기를 몸에 지니고 다니면 편리하게 본인이 인 식하지 못하는 상태에서 자동적으로 일정한 시간마다 주사가 된다. 임신을 원하지 않는 경우에는 주사를 사용하지 않고 남성호르몬제 나 여성호르몬제를 복용하기만 하여도 이차성징을 유지할 수 있다.