경희대학교 의과대학·의학전문대학원

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Neuroendocrinology Hypothalamic Disease

Division of Endocrinology & Metabolism

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Neuroendocrine & Hypothalamic Disease

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Hypothalamo-Pituitary-Target Hormone Axis

Catecholamine GHRH CRH TRH LHRH Serotonin Dopamine GH ACTH TSH PRL FSH LH

Higher

Structure

Hypo-thalamus

Pituitary

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Case Presentation

전 O기(M/25) 11430443 Adm : 99-09-13 C.C. : 이차 성징의 발현 부전 P.I. : 상기 25세 남자 환자는 어려서 부터 냄새를 잘 맡을 수 없고,사춘기 가 지난 나이에도 음모와 액와에 털이 나지 않고 성기와 음낭이 발달하 지 않아 정밀 검사위해 내원.

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•PMHx: 당뇨병(-)

간염 (-)

고혈압(-)

폐결핵 (-)

수술(+): 90년 Appendectomy

98년 Rt third finger amputation

•FHx: 특이 사항없음.

•PHx: Smoking(+): 6 pack/year

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Review of System

General fatigue (- ) weight loss (-) fever ( - ) chills ( - )

Skin itching (- ) pigmentation ( - ) rash ( - )

axillary & pubic hair(-)

ENT hyposmia(+)

Respiratory cough ( - ) sputum ( - ) dyspnea ( - )

Cardiac chest pain ( - ) orthopnea( - ) palpitation (- )

G-I anorexia ( - ) nausea (- ) vomiting ( - ) constipation ( - ) diarrhea(-)

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M-S general weakness (- )

backache ( - ) joint stiffness ( - )

Urinary polyuria ( - ) Dysuria ( - ) frequency (- ) nocturia(-)

Male genitalia microphallus(+)

Endocrine polydipsia ( - ) temperature intolerance ( - ) weight change ( - )

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Physical Examination

Height 178.5 cm (upper seg;83cm) weight :65kg BMI 20.4kg/m²

AC 88cm Arm span 181cm

V/S : 120/70 mmHg - 78/min - 20/min - 36.7 °C

General : Alert

H&N

:

normocephaly

No neck vein engorgement No cervical LN enlargement No thyroid enlargement

No pharyngeal injection No PTH

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E/ENT : isocoric pupil with PLR(++/++) Not icteric sclera . Cleft palate & lip(-)

Chest : symmetric expansion

clear breathing sound without rale regular heart beat without murmur

Breast: gynecomastia(-) nipple inversion(+)

Abdomen : soft & obese abdomen

striae(-)

normoactive bowel sound abdominal tenderness (-) No organomegaly

Male genitalia: microphallus(+)

testis volume Rt: undetectable Lt: 0.5cc

B/Ext : No CVA tenderness

No pretibial pitting edema

Neurologic : DTR( ++/++ ) Babinski sign(-) AC(-) Motor(V/V) Sensory : intact

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Impression

:

1.

Kallmann syndrome

2. R/O Klinfelter syndrome

Diagnostic Plan

:

1. FSH,LH ,Testosterone,Triple test 2. Bone age check: Humerus AP 3. Bone densitometry

4. Testis & scrotum sonography 5. Sella MRI

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CBC / DC

WBC 6400/mm3 Hb 13.8 g/dL Hct 41.6 %

(Seg 49.6%, Lymph 39.5%) PLT 148x103 /mm3

Chemistry

T/D Bil 0.6/0.1 mg/dL GOT/GPT 31/20 U/L Pro/Alb 7.6/5.4g/ dL Alk/G-GT 111/32U/L LDH/CK 377/138 U/L Glucose 107 mg/dL

BUN/Cr 12/0.7 mg/dL Na / K/ Cl 142/3.9/105mmol/L Ca / P / Mg 9.8/4.5/2.0 mg/dL Total-chol 174 mg/dL

Urinalysis

Bilirubin ( - ) OB ( - ) Protein trace RBC 0-1/HPF WBC 0-1/HPF glucose ( - )

Cast ( - ) Crystal ( - ) SG 1.020 pH 6.0

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-30 0 30 60 90 120 Glu 78 42 45 49 64 ACTH 20-80 pg/mL 11.7 10.8 542.8 501.4 287.7 94.3 GH 1-5 ng/mL 0.04 3.4 7.2 9.2 13.4 11.7 Cortisol < 11μg/dL 5.1 6.2 24.4 21.6 23.9 26.9 FSH < 2.7mIU/mL 2.9 8.0 10.2 9.7 9.4 LH < 21mIU/mL 0.3 2.2 2.2 1.4 1.5

Combined Pituitary Stimulation test

Testosterone UD

FSH 4.0mIU/ml LH 0.2mIU/ml

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5 10 15 20 25 30 35

40 Insulin stimulation [GH, ACTH, Cort] TRH stimulation [TSH, PRL]

LHRH stimulation [LH, FSH]

other hypothalamic stimulation GHRH stimulation [GH]

CRH stimulation [ACTH, cort]

quadraple stimulation test

hyper-response

normal

hypo-response

delayed response

insulin

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Hormone Peak time Normal response

GH 60-90 min > 10 mg/L

ACTH 30-60 min 2 times than basal levels. 20-80 pg/mL (basal)

TSH 15-30 min 3-5 times than basal level. >15 mU/mL

PRL 15-30 min 2-8 times than basal level. 20-25 ng/mL (basal)

LH 15-20 min 4-6 times than basal level. 1-15 mIU/mL (basal)

FSH 120 min 2 times than basal levels.

Triple stimulation test

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TRO P HIC HORMO N E LEVELS normal h igh primary failure of Target Tissues ectopy or target hormone resistance Normal Pituitary Failure primary target organ hyperfunction

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10 20 30 40 50 60 70 80 90

LH (μU/ml)

LHRH

LHRH stimulation test

21 y/o male Left anosmia for 1 yr.

0 30 60 90 120 LH (mIU/mL) 5.2 6.3 10.2 9.6 7.7 FSH (mIU/mL) 2.1 3.4 4.1 4.2 3.2 0 30 60 90 120 LH (mIU/mL) 8.6 40.5 33.1 20.9 13.3

After 5 days of

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LHRH stimulation test

20 30 40 50 60 70 80 90

LH (μU/ml)

LHRH

67 y/o female, low back pain with osteoporosis for 10 yrs.

0 30 60 90 120 LH (mIU/mL) 65.3 87.4 88.6 79.6 70.3 FSH (mIU/mL) >145 >145 >145 >145 >145

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Imaging study

Chest PA : no active lung lesion

EKG : normal sinus rhythm

Testis & scrotum sono: Rt testis at inguinal area(0.36cc)

Humerus AP : Incomplete closure of growth plates at humeral head

Chromosomal study

:normal male karyotype

Bone densitometry:T-score of L2-L4: -1.8

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Kallmann Syndrome

Kallmann, Franz Josef (1897-1965)

American geneticist and psychiatrist. Kallmann held positions as a

professor of psychiatry at Columbia University and as chief psychiatrist at a state psychiatric institute in New York. He was best known for

demonstrating how hereditary factors could play a major role in the

development of psychoses. In 1952 he produced an important study that investigated the role of heredity in determining homosexuality.

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칼만 증후군

1944년 칼만 (Kallmann)이라는 의사가 어떤 가계에서 3대에 걸쳐 후각 장애와 함께 성선 (고환 또는 난소)의 기능저하를 보이는 선천성 질환 에 대하여 보고하면서 알려지게 되었다. 남성에서는 약 7,500명당 1명, 여성에서는 50,000명당 1명의 빈도로 발생하므로 그렇게 희귀한 병이 아님에도 불구하고, 환자들이 남 앞에 자신을 나타내기를 꺼리기 때문 에 우리 주변에서 그렇게 흔히 볼 수 없는 것으로 생각된다. 가족성으 로 나타나는 경우에는 형제가 모두 환자일 수도 있고, 산발적으로 나 타날 경우에는 가족중 한 명만이 환자일 수도 있다. 상염색체 우성 또 는 열성으로 유전되기도 하고, 성염색체에 의하여 유전될 수도 있다.

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임상상

이 질환을 가진 남자는 유아 시기에 고환이 복부 속으로부터 음낭까지 내려오지 못하는 정류고환이 있을 수 있으며 성기가 정상 아이보다 작 다. 고환에서 남성호르몬이 분비되지 않기 때문에 사춘기에 수염이 나 지 않고 변성이 되지 않으며, 음경이 커지지 않고, 남성형의 근육이 발 달하지 않으며, 정자가 생기지 않기 때문에 불임이 된다. 여성의 경우 난소에서 여성호르몬이 분비되지 않기 때문에 유방이 생기 지 않고 자궁이 커지지 못하며 초경이 나타나질 않으며, 배란이 되지 않 기 때문에 임신이 불가능하다. 성적 미숙과 함께 후각 장애가 흔히 동반 되어 냄새를 잘 맡지 못하는데, 환자 본인이 잘 인식하지 못 할 수도 있 다. 이러한 성선기능저하증이나 후각장애 외에도 구개열, 색맹, 청각 장 애, 신장기형 및 골격계 이상 등 여러 가지 신체적 이상이 동반될 수도 있다.

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원인

DAX-1 유전자는 태아 시기동안 신경세포가 뇌속에서 발달되어가는데 필요 한 단백질을 만드는 것인데, 이 유전자의 돌연변이로 인하여 단백질이 잘 만들어지지 않기 때문에 후각신경세포와 성선자극호르몬의 분비를 자극하 는 성선자극호르몬-방출호르몬을 생산하는 신경세포가 뇌속에 생기지 않기 때문이라는 사실이 최근 규명되었다.

Mutations of the DAX-1 gene lead to X-linked IHH and AHC

The DAX-1 gene (present on chromosome Xp21) encodes a putative

orphan receptor (without known ligand) that belongs to the steroid

hormone receptor superfamily and is believed to be a transcription

factor with a critical function in the development of the

hypothalamic-pituitary-gonadal axis and the adrenal cortex.

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Hypothalamic causes - often associated with disturbances in temperature regulation, sleep - wake cycles, hunger & thirst mechanisms.

Congenital

-• Kallmann's syndrome - GnRH deficiency with anosmia - hypogonadotrophic hypogonadism. • GHRH deficiency • TRH def (rare) • CRH def (rare) Acquired -• Cranio-pharyngioma • Surgery

• Trauma - head injury

• Supra-sellar extension of pituitary tumor.

• TB

• Sarcoidosis

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진단

칼만 증후군을 진단하기 위해서는 앞에서 설명한 여러 가지 임상양상과 호르몬 검사, 뇌 자기공명영상(MRI) 촬영등이 이 용된다. 호르몬 검사중에서도 뇌하수체에서 분비되는 성선자 극호르몬의 분비능을 측정하는 것이 중요하다.

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치료

성선자극호르몬-방출호르몬을 90분 간격으로 지속적으로 주사함 으로써 성선기능을 정상화시킬 수 있어서 불임이 치료된다. 컴퓨 터로 작동되는 주사기를 몸에 지니고 다니면 편리하게 본인이 인 식하지 못하는 상태에서 자동적으로 일정한 시간마다 주사가 된다. 임신을 원하지 않는 경우에는 주사를 사용하지 않고 남성호르몬제 나 여성호르몬제를 복용하기만 하여도 이차성징을 유지할 수 있다.

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수치

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참조

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