Vol. 12, No. 2, November, 1998 □ 원 저 □
신이식후 만성 거부 반응에서의 Mycophenolate Mofetil의 효과
가톨릭대학고 의과대학 내과학교실, 1외과학교실
박정희・박주현・김형근・양철우・김용수 문인성1・고용복1・방병기
= Abstract =
The Effect of Mycophenolate Mofetil on Chronic Rejection after Renal Transplantation
Jung Hee Park, M.D., Joo-Hyun Park, M.D., Hyung Keun Kim, M.D.
Chul Woo Yang, M.D., Yong-Soo Kim, M.D., In sung Moon, M.D.1 Yong Bok Koh, M.D.1 and Byung Kee Bang, M.D.
Department of Internal Medicine, 1Department of Surgery The Catholic University of Korea
Background: Although chronic rejection remains the leading cause of late graft failure, the pathophysiology of the phenomena is not completely understood and no specific treatment is available.
The new immunosuppressive agent, mycopheonolate mofetil (MMF), has been effective for treatment of acute rejection and acute refractory rejection after renal transplantation. MMF has been thought to have potential effects on chronic rejection because it can inhibit arterial smooth muscle cell proliferation and antibody synthesis and also inhibit lymphocytes recruitment to the inflammatory site by diminishing activity of adhesion molecule. But there have been only a few reports about its effect on chronic rejection.
Methods: Thirty-three renal transplant patients with chronic rejection which was clinically suspected or biopsy proven were enrolled in this study. Patients who have taken azathioprine as one of their immunosuppressive regimen discontinued azathioprine and all patients added MMF to their immuno- suppresants. We reduced cyclosporine doses on some patients according to their cyclosporine blood level.
Before the change of immunosuppresive regimen, the mean serum creatinine was 1.94 0.37 mg/dl. The mean follow up period after the change of immunosuppresants was 6.57 2.1 months.
Results: After this MMF trial, mean serum creatinine was significantly decreased during the follow up period as compared with the pretreatment value (at months 1, 1.82 0.33 mg/dl, at months 3, 1.76 0.38 mg/dl, at months 6, 1.73 0.33 mg/dl; Vs baseline of 1.94 0.37 mg/dl, P＜0.05, at respectively).
The dosage of cyclosporine, as intended, was significantly reduced from 232 54 mg/dl to 210 51 mg/dl after 6 months observation period (p＜0.01). There was no episode of acute rejection after starting MMF with a reduction in cyclosporine.
Conclusion: With this clinical trial, we propose that MMF may be effective for prevention of progression of chronic rejection. By addition of MMF, we could reduce the cyclosporine doses without risk of acute rejection and we suggest that it may have an important role for prevention of chronic cyclosporine nephrotoxicity.
Key Words: Mycophenolate mofetil, Chronic rejection, Cyclosporine nephrotoxicity
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서 론
만성 거부 반응은 신 이식 1년 이후 이식실패를 일으키는 가장 중요한 원인이나 그 병태 생리학적 인 측면이 완전히 밝혀져 있지 않다.1) 또한 면역학 적 기전이외에 비면역학적인 기전이 만성으로 이식 신의 기능을 감소시키는 원인으로 제시되면서 만성 거부 반응에서 여러 원인을 내포하는 의미의 “만성 동종 이식 신병증(chronic allograft nephropathy)”이라 는 용어로 대치되고 있다.2) 1980년대 중반 새로운 면역억제제로 cyclosporine이 개발되면서 신 이식 후 처음 1년의 이식편 생존율은 90%까지 향상되었으나 1년 이후에는 큰 영향을 미치지 못하고 있으며, 오 히려 cyclosporine의 신독성에 의해 만성 이식 신 기 능의 감소가 초래될 수 있다고 알려져 있다..3) My- cophenolate mofetil(MMF)은 inosine을 guanosine nucle- otide로 전환시키는 inosine monophosphate dehydroge- nase의 효소 저해제로써 퓨린(purine)의 신합성(de novo synthesis)을 억제한다. 이는 퓨린의 생성을 주로 신 합성에 의존하는 림프구에 비교적 선택적 영향성을 나타냄으로써4) 1995년도 중반에 처음 급성 이식 신 거부 반응에 대한 임상적 사용이 인정되었고 이후 급성 이식 신 거부 반응을 치료하는데 효과가 있다 는 여러 보고가 있었다.5～7) 그러나 만성 거부 반응 에 있어서는 MMF가 만성 거부 반응의 주요 조직 소견의 하나인 증식성 동맥병증(proliferative arterio- pathy)의 진행을 막는다는 보고가 있기는 하지만8) 실제 임상 연구로 MMF의 효과에 대한보고는 아직 까지 거의 없는 상태이다. 이에 저자들은 신이식을 받은 후 임상적 또는 조직학적으로 만성 거부 반응 을 나타낸 환자들을 대상으로 하여 MMF 투여에 따 른 효과를 관찰하고자 하였다.
대상 및 방법
가톨릭대학교 의과대학 강남성모병원에서 신이식 을 받은 환자들 중에서 신이식후 6개월 이상 경과 했으며 이후 적어도 3개월 이상 혈청 크레아티닌이 1.5 mg/dl 이상 증가되어 있고 고혈압과 단백뇨가 있어 임상적으로 만성 거부 반응을 보인 33명의 환 자들을 대상으로 하였다. 이중 19명에서 이식신 조
직검사를 시행하여 만성 거부 반응을 확인하였다.
면역억제제로 cyclosporine과 prednisolone과 azathiop- rine을 사용하던 환자들은 azathioprine을 중지하고 MMF(2 g/일)를 투여하였으며 cyclosporine과 predni- solone을 사용하던 환자들은 MMF(2 g/일)만 추가하 였다. 경과 관찰 기간 중 cyclosporine은 환자의 혈중 cyclosporine 농도에 따라 25 mg/일에서 50 mg/일까 지 감량하였다. 환자의 임상 경과는 MMF투여 후 1 개월, 3개월, 6개월에 혈압측정 및 혈청 생화학적 검사를 시행하여 평가하였다.
통계 처리는 SPSS를 이용하여 측정치는 평균 표 준편차로 표시하였고 MMF 투여전과 투여 후 경과 관찰 기간동안의 변화는 paired T-test로 검증하였고 P 값이 0.05 미만일 때 유의한 것으로 판정하였다.
결 과
1) 대상 환자 분석
환자는 총 33명으로 남자 32명, 여자 1명이었으며 나이는 33 10세(21세～55세)이었다. 기저 질환으로 는 만성 사구체 신염이 27명, 원인 미상이 2명 그리 고 통풍, 당뇨, 고혈압에 의한 경우는 각각 1명씩 이었다. 사체신 이식은 6명, 생체신 이식은 27명이 었다.
MMF 투여전 사용된 면역억제제는 cyclosporine, pre- dnisolone, azathioprine의 3제 사용이 19명, Cyclospo- rine과 prednisolone 2제 사용이 12명, cyclosporine과 azathioprine 2제 사용이 1명, cyclosporine 단독사용이 1명이었다.
2) 면역억제제 사용량의 변화
cyclosporine의 사용량은 MMF 투여 후 1개월, 3개 월, 6개월에서 MMF 투여전에 비하여 의의있게 감 소하였으며(Table 1) prednisolone 사용량도 투여전 14.4 7.5 mg/일에서 10.8 3.6 mg/일로 감소하였다(p
＜0.01).
3) 임상 경과
혈중 크레아티닌의 농도는 MMF 투여 전과 비교 해 투여 후 1개월, 3개월, 6개월에서 모두 의의있게 감소하였다(Table 2). 수축기 혈압은 MMF 투여후 6 개월에서 통계적으로 유의하게 감소하였으나 이완
기 혈압은 MMF 투여전후로 차이를 나타내지 않았 다. 혈청 콜레스테롤 수치도 투여 전후로 의미있는 차이는 보이지 않았다(Table 3).
고 찰
MMF는 mycophenoleic acid(MPA)의 morpholino- ethyl ester 형태로 MPA의 생체 이용률(bioavailability) 를 증가시키기 위해 합성되었으며 간에서 ester가 가 수분해된 후 MPA로 전환하게 된다.9) MPA는 Pen- icillium종에서 추출되어 처음 항진균제와 항생제로 개발된 후10) 림프구의 증식에 대한 선택적 억제작용 이 발견됨으로써 장기 이식 후 면역 억제제로서의 사용 가능성에 대한 관심을 불러 일으켰다.11) MPA 는 퓨린 신합성에 중요한 역할을 하는 inosine mon- ophosphate dehydrogenase(IMPDH)와 guanylate synthe- tase를 저해하여 세포내 guanosine triphosphate(GTP) 와 deoxy-GTP(dGTP)를 고갈시킴으로써 DNA생성을 차단하고, 세포 주기를 S phase에 고정시켜 세포 증 식을 억제한다. 그러므로 MPA는 퓨린 합성을 구제 경로(salvage pathway)가 아닌 신합성에 주로 의존하 는 림프구에 비교적 선택적으로 작용할 수 있다.4,9,12)
GTP의 고갈은 림프구 증식 억제 외에 림프구와 단 핵구의 당단백으로 frucose와 mannose 전달을 차단 하는 결과를 나타낸다. 이로 인한 유착 분자(ad- hesion molecule)의 변화는 이들 세포가 혈관 내피세 포에 부착되는 능력을 저해하여 염증 부위로의 림 프구와 단핵구의 동원을 감소시킬 수 있다.13,14) 그외 에 MPA는 활성화된 B 림프구의 항체 생성을 억제 하며14) 동맥 평활근 세포의 증식을 저지하는 효과가 있다.8,13)
신이식후 MMF는 cyclosporine과 prednisolone의 병 합 약제로 사용되며 다기관 임상 연구를 통해 사체 신 이식 후 급성 거부 반응의 치료와 예방에 대한 효과가 입증되었다.5～7) 또한 MMF는 급성 난치성 거부 반응의 구조 요법에도 사용되었는데 Sollinger 등은 항림프구 항체 또는 OKT3 등의 치료후 4주 이내에 급성 세포성 거부 반응이 발생한 75명의 환 자에게 MMF를 투여한 후 52명의 환자에서 성공적 인 구조 효과가 있었다고 보고하였고15) 최근의 연구 에서도 정맥내 고용량 steioid와 azathioprine을 사용 한 군에 비하여 MMF를 사용한 군에서 이식신 상실 과 환자 사망이 45%까지 감소하였다고 보고하였다.12) 만성 거부 반응은 심혈관계 또는 감염으로 인한 환자 사망, 비유순도(noncompliance)와 더불어 후기 이식 신 기능 상실의 중요한 원인1)이 되고있다. 임 상 양상은 설명되지 않은 이식신 기능의 점진적인 감소와 고혈압, 단백뇨가 동반되며 조직학적으로 근 내피 세포의 증식(myointimal proliferation)에 의한 혈 관 내경의 감소에 따른 사구체 경화, 세뇨관 위축, Table 1. Changes of cyclosporine(CsA) dose after MMF
prescription
CsA dose (mg/day) (mean SD)
Pre MMF 232.0 53.6 After 1 month 222.6 59.3*
After 3 month 214.5 52.7*
After 6 month 210.8 51.9*
*P＜0.05 compared with pre MMF
Table 2. Changes of serum creatinine level after MMF prescription
Scr (mg/dl) (Mean SD)
Pre MMF 1.94 0.37 After 1 month 1.82 0.33*
After 3 month 1.76 0.38*
After 6 month 1.73 0.35*
*p＜0.05 compared with pre MMF
Table 3. Changes of blood pressure and serum cholesterol after MMF prescription
Pre MMF 6 Month after (Mean SD) MMF(Mean SD)
Systolic Blood pressure
133.8 14.1 121.2 14.2*
(mmHg) Diastolic Blood
84.6 12.6 81.8 12.3 pressure (mmHg)
Number of
1.4 0.72 1.4 0.83 antihypertensive agents
Serum cholesterol
221.4 46.3 216.4 43.9 (mg/dl)
*p＜0.05 compared with pre MMF
간질의 섬유화 소견을 나타낸다.16～18) 이러한 과정이 면역학적 기전과 관련이 있다는 증거로는 만성 거 부 반응이 사체신 이식에서 생체 신이식에 비해 더 높은 빈도로 발생한다는 점과 급성 거부 반응의 횟 수, 조직 적합성의 정도 그리고 면역 억제제의 불충 분한 사용량이 만성 거부반응의 발생과 관련이 있 다는 점을 들 수 있다.19,20) 그러나 cyclosporine과 같 은 강력한 면역억제제의 사용이후 신 이식후 첫 1 년간의 이식 신 생존율이 최근 20년동안 80%에서 90%까지 증가했음에도 불구하고 1년 이후의 성적은 향상되지 않았다는 결과는9,19) 만성 거부반응에서 면 역학적 기전외에 비면역학적 기전이 관여한다는 것 을 시사하고 있다. 최근까지 제시된 비면역학적 기 전으로는 신원의 양(nephron dose), 고여과(hyperfil- tration), 고혈압, 고지질증, 만성 cyclosporine 신독성 과 후기 cytomegalovirus에 의한 감염 등이 있다.2) 또 한 조직 소견이 고혈압성 혈관 질환, cyclosporine의 만성 신독성, 역류에 의한 감염 등에 의한 비특이적 만성 변화 소견과 뚜렷이 구별이 안되므로2,21) 이식 신 병리의 Banff classification에서는 만성 거부 반응 을 “만성 이식 신병증(chronic transplant nephropathy)”
으로 대치하기도 하였다.22)
Cyclosporine의 장기간 사용에 의한 신독성은 조직 소견으로 긴 줄무늬 같은 국소적인 간질 섬유화와 수입 세동맥의 유리질화(hyalinization)가 특징적이다.
간질 섬유화의 기전으로는 지속적 혈관수축에 따른 만성 허혈(chronic ischemia)에 의한 이차적인 것과 cyclosporine 자체의 TGF- 생성 증가에 의한 것으로 생각된다.23) 이처럼 cyclosporine의 신독성은 잘 알려 져 있으나 실제로 cyclosporine의 사용이 후기 이식 신 실패의 중요한 원인이 되는지에 대해서는 아직 까지 논란이 되고 있어 신이식 환자들에서 cyclos- porine용량을 줄임으로써 신기능이 회복되었다는 보 고도 있으나24,25) cyclosporine 용량이 너무 낮으면 후 기 급성 거부 반응이나 만성 거부 반응이 증가한다 는 보고도 있다.26,27)
만성 거부 반응은 원인의 다양성과 정확한 감별 진단의 어려움, 그리고 완전히 밝혀지지 않은 병태 생리 등이 치료에 대한 접근을 어렵게 하는 요인으 로 최근까지 확립된 치료는 없다. MMF가 급성 거 부 반응의 횟수를 줄임으로써 간접적으로 만성 거 부 반응에 좋은 영향을 줄 수 있다는 것 외에 동맥
평활근 세포의 증식을 억제하고 항체 생성을 막을 수 있다는 결과들을 통해, 만성 거부 반응에 있어 주요 병인이 되는 증식성 동맥병증을 안정화 시키 거나 회복시킬 가능성이 제안되기는 하였으나 실제 로 임상 연구로 보고된 바는 많지 않다.9,28) Azuma등27) 은 만성 거부 반응 동물 모델에서 신이식 직후 또 는 8주후부터 MMF를 사용하여 52주간 관찰한 후 MMF 사용군에서는 대조군과는 달리 신기능이 유지 되었고 만성 거부 반응의 조직 소견이 현저히 감소 했음을 보고하였고 Weir등25)은 만성 거부 반응으로 진단 받은 환자들에게 cyclosporine 용량을 반으로 감량하고 MMF를 추가한 후 6개월간 관찰했을 때 급성 거부 반응 없이 신 기능을 일정하게 유지시켰 다고 하였다.
본 연구는 MMF를 추가한 후 cyclosporine은 혈중 농도를 허용 하한선으로 유지하는 목적으로 용량을 줄여나가 평균 6개월간 경과를 관찰하여 혈청 크레 아티닌이 관찰 기간동안 의미있게 감소되어 면역 억제제를 바꾼 후 신기능이 일부 회복되었으며 안 정되었다는 결과를 얻을 수 있었다. Prednisolne의 사 용량의 변화는 처음부터 의도한 바는 아니었으나 신 기능이 안정화되면서 결과적으로 사용량이 감소 한 것으로 생각된다. 본 연구에서 나타난 수축기 혈 압의 감소는 cyclosporine 사용량의 감소와 신기능의 회복 등의 결과로 생각된다. 면역 억제제를 바꾼 후 나타난 신기능의 회복이 cyclosporine 용량 감소에 의한 효과인지 MMF자체에 의한 효과인지는 명확하 게 구분하기 어려우나 cyclosporine용량을 감소시키 고도 급성 거부 반응의 위험 없이 신기능을 안정화 시킬 수 있었던 것은 MMF 추가에 의한 효과라고 생각된다. 또한 모든 환자에서 cyclosporine 용량을 줄이지 않았으며 용량 변화도 평균 20 mg/일로 많 지 않았던 점을 고려할 때 MMF자체의 만성거부 반 응에 대한 효과도 생각해 볼 수 있다. 이 연구의 제 한점으로 대상 환자의 수가 많지 않고, 관찰 기간이 6개월간으로 짧았고, 모든 환자에서 만성 거부 반응 을 조직 검사를 통해 진단한 것은 아닌 점 등이 있 지만, 만성으로 신 기능의 감소를 보이는 환자에서 MMF를 사용하여 좋은 효과를 경험한 예비 연구로 서 그 의미가 있으리라 사료된다.
요 약
배 경: 신이식후 만성 거부 반응은 이식신의 실패 를 일으키는 가장 중요한 원인으로 급성 거부 반응 과 달리 그 진행을 막을 면역억제제가 현재까지 유 용하지 않다. Mycophenolate mofetil(MMF)은 급성 거 부 반응의 예방과 치료면에서 많은 효과가 입증되 고 있으나 만성 거부 반응에 대한 유용성은 아직 많은 경험이 없다.
이에 본 저자들은 가톨릭대학교 의과대학 강남성 모병원에서 신이식을 받은 환자들에서 만성 거부 반응을 보인 환자들을 대상으로 MMF를 투여하고 그 효과를 경과 관찰하였다.
방 법: 환자는 총 33명으로 MMF 투여 전 적어도 3개월 이상 혈청 크레아티닌(Scr)이 1.5 이상이었고 MMF 투여 당시 Scr은 1.94 0.37 mg/dl(1.5 3.14 mg/dl)로 경한 만성 거부 반응 소견을 보인 환자를 대상으로 하였고 평균 6.57 2.1개월 추적 관찰하였 으며 33예 중 19예에서 조직 검사를 시행하여 만성 거부 반응 소견을 확인하였다. MMF의 평균 투여량 은 하루 2 g이었으며 cyclosporine의 용량은 환자의 혈중 cyclosporine농도에 따라 하루 25에서 50 mg을 감량하였다.
결 과: Scr의 농도는 MMF 투여전 1.94 0.37 mg/dl에서 투여후 경과 관찰 기간동안 각각 1개월, 3개월, 6개월에서 1.82 0.33 mg/dl, 1.76 0.38 mg/dl, 1.73 0.35 mg/dl로 모두 의미있게 감소하였다(P＜
0.01). cyclosporine의 사용량은 MMF 투여전과 투여 후 6개월에서 의미있게 감소하였다.
결 론: 이상의 결과로 신이식후 경한 만성 거부 반응을 보이는 환자들에서 MMF의 투여는 평균 6개 월의 단기간동안 만성 거부 반응의 진행을 막는데 좋은 효과가 있으며 또한 cyclosporine 용량을 줄임 으로써 만성 cyclosporine 신독성을 줄이는데도 기여 할 수 있을 것으로 사료된다.
REFERENCES
1) Dunn J, Golden D, Van Buren CT, Lewis RM, Lawen J, Kahan B: Causes of graft loss beyond two years in the cyclosporine era. Transplantation 49: 349-353,
1990
2) Bia MJ: Nonimmunologic causes of late renal graft loss. Kidney Int 47: 1470-1480, 1995
3) Vanrenterghen Y, Peeters J: Chronic renal allograft function under cyclosporin treatment. Transplant Proc 28(4): 2097-2099, 1996
4) Eugui EM, Almquist SJ, Muller CD, Allison AC:
Lymphocyte-selective cytostatic and immunosuppres- sive effects of mycophenolic acid in Vitro: Role of deoxyguanosine nucleotide depletion. Scand J Im- munol 33: 161-173, 1991
5) European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study group: Placebo-controlled study of Mycophenolate Mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection. Lancet 345: 1321- 1325, 1995
6) Sollinger HW for the US renal Transplant Myco- phenolate Mofetil study Group: Mycophenolate Mo- fetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients. Transplantation 60: 225-232, 1995
7) The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Trans- plant Trial Study Group: A blinded, randomized clinical trial of Mycophenolate Mofetil for the pre- vention of acute rejection in cadaveric renal trans- plantation. Transplantation 61: 1029-1037, 1996 8) Allison Ac, Eugui EM: Purine metabolism and immu-
nosuppressive effects of mycophenolate mofetil (MMF). Clin Transplant 10: 77-84, 1996
9) Vanrenterghem Y: The use of Mycohenolate Mofetil in Renal transplantation. Nephron 76: 392-399, 1997 10) Florey HW, Gilliver K, Jennings MA, Sanders AG:
Mycophenolic acid: an antibiotic from penicillium brevicompactum Dierckx. Lancet I: 46-49, 1946 11) Allison AC, Eugui EM: The design and the develop-
ment of an immunosuppressive drug, Mycophenolate Mofetil. Springer Semin Immunopathol 14: 353-380, 1993
12) Allison AC, Hovi T, Watts RWE, Webster ADB:
Immunological observations on patients with Lesch- Nyhan syndrome, and on the role of de novo purine synthesis in lymphocyte transformation. Lancer ii:
1179-1182, 1975
13) Allison Ac, Eugui EM: Preferential suppression of lymphocyte proliferation by mycophenolate acid and predicted long-term effects of Mycophenolate Mofetil in transplantation. Transplant Proc 26: 3205-3210, 1994
14) Allison Ac, Eugui EM: Immunosuppressive and other
effects of mycophenolic acid and an ester prodrug, mycophenolate mofetil. Immunol Rev 136: 5-28, 1993 15) Sollinger HW, Belzer FO, Deierhoi MH, Dietlelm AG, Gonwa TA, Kayffman RS, Klinthalm GB, McDiarmid SV, Roberts J, Rosenthal JT, Tomlanovich SJ: RS- 61443(Mycophenolate Mofetil): A multicenter study for refractory kidney transplant rejection. Ann Surg 216: 513-519, 1992
16) Matas AJ, Burke JF, DeVault GA, Monaco A, Pirsch JD: Chronic rejection. J Am Soc Nephrol 4: S23-29, 1994
17) Tilney NL, Whitley WD, Diamond JR, Kupiec-Weg- linski JW, Adams DH: Chronic rejection-an undefined conundrum. Transplantation 52: 389-398, 1991 18) Paul LC: Chronic rejection of organ allografts: magni-
tude of the problem. Transplant Proc 25: 2024-2025, 1993
19) Peeters J, Leo R, Vanrenterghem Y: Chronic renal allograft failure: Clinical overview. Kidney Int 48:
S97-101, 1995
20) Massy ZA, Guijarro C, Wiederkehr MR, Ma JZ, Ka- siske BL: Chronic renal allograft rejection: Immun- ologic and nonimmunologic risk factors. Kidney Int 49: 518-524, 1996
21) Tullius SG, Tilney NL: Both alloantigen-dependent and independent factors influence chronic allograft
rejection. Transplantation 59: 313-318, 1995 22) Solez K: International standardization of criteria for
histologic diagnosis of chronic rejection in renal allografts. Clin Transplantation 8: 345-350, 1994 23) Bennett WM, DeMattos A, Meyer MM, Andoh T,
Barry JM: Chronic cyclosporine nephropathy in renal transplantation. Transplant Proc 28(4): 2100-2103, 1996
24) Van Buren DH, Burke JF, Lewis RM: Renal function in patients receiving long-term cyclosporine therapy.
J Am Soc Nephrol 4: S17-22, 1994
25) Weir MR, Anderson L, Fink JC, Gabregiorgish K, Schweitzer EJ, Hoehn-Saric E, Klassen DK, Cangro CB, Johnson LB, Kuo PC, Lim JY, Bartlett ST: A novel approach to the treatment of chronic allograft nephropathy. Tranplantation 64: 1706-1710, 1997 26) Almond PS, Matas A, Gillighan K, Dunn KL, Payne
WD, Gores P, Gruessner R, Najarian JS: Risk factors for chronic rejection in renal allograft recipients.
Transplantation 55: 752-757, 1993
27) Azuma H, Binder J, Heemann U, Schmid C, Tullius SG, Tilney NL: Effects of Rs61443 on functional and morphological changes in chronically rejecting rat kidney allografts. Transplantation 59: 460-466, 1995 28) Sollinger HW: Mycophenolat mofetil. Kidney Int 48:
S14-17, 1995
