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접수: 1999년 3월 26일, 승인: 1999년 6월 14일 연락처: 정규원, 150-713, 서울시 영등포구 여의도동 62
가톨릭대학교 성모병원 소화기내과 Tel: (02) 3779-1133, Fax: (02) 780-3132
서 론
쇼그렌 증후군은 림프구에 의해 외분비선이 파괴
자가면역성 만성 활동성 간염과 동반된 원발성 쇼그렌 증후군 1예
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
오정환・김병욱・주지현・김용균・김보경・문성배 최 황・이상헌・최명규・김재광・정규원・선희식
A Ca s e o f P ri m a r y S jög r e n 's S y n d ro m e As s o c i a t e d w i t h Au t o i m m u n e Ch r o n i c Ac t i v e H e p a t i t i s
J u n g H w a n Oh , M.D., B y u n g Wo o k Ki m , M.D., J i H y u n J o o , M.D., Yon g Kyu n Ki m , M.D., Bo Kyou n g Ki m , M.D., Su ng Bae Moon , M.D., H w a n g Ch o i , M.D., S a n g H e o n Le e , M.D., My u n g Gy u Ch o i , M.D., J ae Kw ang Kim, M.D., Kyu Won Chu ng, M.D. a nd He e Sik Sun , M.D.
Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea
Sjögren' s syndrome is a chronic inflammatory disorder characterized by lymphocytic infiltration of lacrimal and salivary glands. Although it may involve other extra-glandular organs, the involvemen of the liver is observed rarely. Here, we report a rare case of primary Sjögren' s syndrome associated with autoimmune chronic active hepatitis. A 38-year-old woman was admitted to our hosipital due to jaundice and itching sensation. Serologic viral markers were all negative. Laboratory data showed increased serum immunoglobulin G level and anti-nuclear antibody titer. Both anti-Ro and anti-La antibody were positive. Anti-mitochondrial antibody, anti-smooth muscle antibody and antibody against liver kidney microsome were all negative. The characteristic clinical manifestations, results of Schirmer' s test, and histologic fingings of minor salivary gland were compatible with primary Sjögren' s syndrome. She was diagnosed as an autoimmune chronic active hepatitis on the basis o clinical features and histologic findings of liver biopsy specimen. The patient was treated with predisolone, demonstrating improvement in clinical and liver function indices. (Kor J Gastroenterol
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Key Words: Sjögren' s syndrome, Autoimmune hepatitis
오정환 외 11인. 자가면역성 만성 활동성 간염과 동반된 원발성 쇼그렌 증후군 1예 133
되어 이로 인한 외분비선의 분비 억제와 점막 건조 를 일으키는 질환으로 크게 원발성과 다른 교원성 질환에 합병되어 나타나는 이차성으로 분류된다.1 원발성 쇼그렌 증후군은 주로 타액선과 누액선을 침 범하고 그 밖에 피부, 신장, 간, 폐, 신경계 등을 침 범할 수 있으며, 특히 간을 침범할 경우 원발성 담즙 성 간경변증 혹은 자가면역성 간염 등을 일으킬 수 있다.2-7 국내에서는 1990년에 원발성 쇼그렌 증후군 이 동반된 원발성 담즙성 간경변증 1예가 처음으로 보고되었으나,8 아직까지 자가면역성 간염과 동반된 원발성 쇼그렌 증후군을 보고한 예는 없는 실정이 다. 이에 저자들은 특징적인 임상 소견, 자가항체반 응 및 하순점막의 소타액선 생검으로 원발성 쇼그렌 증후군을 진단하고 임상 소견과 복강경하 간조직 생 검 소견으로 만성 자가면역성 간염을 진단한 환자 1 예를 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
38세의 여자가 내원 3일 전부터 시작된 황달 및 전신 소양감을 주소로 내원하였다. 환자는 내원 5년 전부터 안구 건조감이 있었고, 내원 3년 전부터 구 강 건조 등의 증상이 있었으나 특별한 치료를 받지 않고 지내다가, 내원 7개월 전부터 자주 피곤함을 느껴 외부 병원을 방문하여 폐결핵으로 진단받고 5 개월간 항결핵제를 복용하였으나 내원 2개월 전부 터 자의로 복용을 중단하였다. 내원 1개월 전부터 다시 기침 등의 증상이 있어 다시 항결핵약을 복용 하던 중 내원 3일 전부터 황달과 전신 소양감이 나 타나 복용을 중지하고 응급실을 경유하여 본 병원에 입원하였다.
입원 당시의 혈압은 90/60 mmHg, 맥박수는 76회/
분, 호흡수는 20회/분, 체온은 36.5℃였고, 만성 병색 을 보이고 있었으며, 의식은 명료하였고, 전신에 황 달 소견이 있었다. 공막의 황달 소견 이외 두경부에 특이한 소견은 없었다. 흉부검사에서 특이한 소견은 없었고 복부 촉진에서 간이 2횡지 촉지되었으며, 비 장은 촉지되지 않았고 장음은 정상이었으며 사지 부 종은 없었다.
말초혈액검사에서 혈색소 11.4 g/dL, 적혈구 용적
율 33.0%, 혈소판 215,000/μL, 백혈구 5.2 109/L(중 성구 49%, 림프구 11%)였다. 프로트롬빈시간 19.4 초(control 12.5초, international normalized ratio 1.82)였으며, 활성화부분 트롬보플라스틴시간 61.5 초 (control 30.0초)로 연장되어 있었다. 혈액화학검 사에서 AST 1232 IU/L, ALT 836 IU/L, 총 빌리루빈 13.28 mg/dL, 직접빌리루빈 7.86 mg/dL이었고, 총 단백 9.32 g/dL, 알부민 3.04 g/dL이었다. Alkaline phosphatase 265 IU/L, γ-GTP 119 IU/L이었으며, 소변검사에서 빌리루빈은 양성이었고, 객담항산균 검사는 음성이었다. 간염표지자검사에서 HBsAg 음 성, anti-HBs 양성, anti-HBc IgM 음성, anti-HCV Ab 음성, HCV-RNA 음성, anti-HAV IgM 음성이었으 며, 갑상선 기능은 정상이었다. 혈청 면역글로불린 치는 IgG 5650 mg/dL, IgA 664 mg/dL, IgM 517 mg/dL이었고, 혈청 단백 전기영동검사에서 감마글 로불린 분획이 증가되고, 알부민 분획은 정상 범위 였다. 자가항체검사는 Table 1과 같다. 내원시 시행 한 흉부 X선검사상 좌하엽에 국소적으로 증가된 선 상의 음영이 보였고 복부 단순X-선검사에서 특이한 소견은 없었다. 복부 초음파검사에서 간 실질에 전 반적으로 반향이 거칠게 증가되었다.
내원 14일째 시행한 타액선 스캔에서 이하선과 하악골하선의 동위원소 섭취 감소가 관찰되었으며, Schirmer' s test상 우안 1 mm, 좌안 2 mm(정상 15 mm)로 안구 건조의 소견을 보였다. 내원 15일째 복 강경하 간조직생검을 시행하였고, 조직 광학현미경 소견상 조각괴사(piecemeal necrosis) 및 간 실질과 증식성 결절에 림프구의 만성 침윤을 보이는 만성 간염 및 초기 간경변의 소견을 보였다(Fig. 1). 내원 18일째 시행한 하순점막의 소타액선 생검상 타액선 에 림프구가 국소적 만성 침윤된 소견을 보이는 국 소성 림프구성 타액선염의 소견을 보였다(Fig. 2).
내원 20일째 prednisolone 30 mg을 투여하기 시작하 였고 내원 27일째 AST 85 IU/L, ALT 72 IU/L, 총 빌리루빈 5.61 mg/dL, 직접빌리루빈 3.24 mg/dL로 감소하였으며, 총 단백 8.30 g/dL, 알부민 3.37 g/dL 이었다. 내원 31일째 임상적 증상 및 간기능검사가 호 전되어 퇴원하였고, 현재 외래에서 추적관찰 중이다.
134 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 35, No. 1, 2000
고 찰
원발성 쇼그렌 증후군의 병인론은 전신적인 면역 반응뿐만 아니라 국소적인 점막 면역반응을 포함하 고, 외분비선에서 림프구 침윤과 비외분비 조직에서 염증세포 침윤이 확산된다.2,3 쇼그렌 증후군은 다양 한 양상의 질환이 나타나는데, 원발성 쇼그렌 증후
군의 일부에서 임상적, 생화학적으로 간질환이 동반 된다고 하며, 간질환 중 가장 흔한 것은 원발성 담즙 성 간경변이며 만성 자가면역성 간염은 매우 드물다 고 한다.4-7 300명의 원발성 쇼그렌 증후군 환자를 대 상으로 간질환의 동반 여부를 조사한 연구에 의하면 이 중 17명(5.6%)에서 간효소가 상승되어 있었고, 6 명(2%)에서 소양감 등 간질환시 나타나는 증상이 동 반되어 있었고, anti-mitochondrial antibody가 양성인 환자를 대상으로 간조직검사를 시행하여, 조직학적 Table 1. Results of Autoantibody Tests
Type of autoantibodies Results anit-nuclear antibody
C3 C4
Rheumatoid factor Anti-Ro Ab Anti-La Ab Anti-ds DNA Ab IgG
Anti-thyroglobulin Ab Anti-microsomal Ab Anti-ENA Ab Anti-cardiolipin Ab Anti-smooth muscle Ab Anti-mitochondrial Ab
(+) 1:320 (homogenous type) 34 (normal 85-185) 8.9 (normal 12-54)
(-) (+) (+) (+) 52 IU/ml
5650 mg/dL (normal 950-1250 mg/dL) (+) 1:640
(+) 1:25,600 (+) (+) (-) (-)
Fig. 2. Microscopic finding from the the minor salivary gland. It shows chronic inflammatory cell infiltraion (H&E stain, 400).
Fig. 1. Microscopic finding of initial biopsy specimen from the liver. It shows piecemeal necrosis, marked chronic inflammatory cell infiltraion in the periportal area and regenerative nodule formation, suggestive of severe chronic active hepatitis (H&E stain, 200).
Oh, et al. A Case of Primary Sjögren' s Syndrome Associated with Autoimmune Chronic Active Hepatitis 135
으로는 원발성 담즙성 간경변의 특징을 나타내었다 고 한 보고가 있었고,6 45명의 원발성 쇼그렌 증후군 환자 중 12명(27%)에서 검사실 소견에서 간기능 이 상이 있었고, 그 중 4명에서 원발성 담즙성 간경변 증, 2명에서 만성 자가면역성 간염이 있다고 보고한 연구가 있었다.7 국내에서는 원발성 쇼그렌 증후군 에 동반된 원발성 담즙성 간경변증이 몇 예 보고되 었고 이 중 anti-mitochondrial antibody가 음성이면 서, 조직검사에서 원발성 담즙성 간경변의 특징을 나타내는 자가면역성 담도염의 증례도 있었으나,8-10 본 증례와 같이 자가면역성 간염을 동반한 경우는 보고된 바가 없었다.
쇼그렌 증후군의 원인인자로 Epstein-Barr virus, human immunodeficiency virus 및 human T lym- photropic virus 등이 알려져 있다.11 그 외 만성 C형 간염이 있는 환자 28명을 하순점막 생검한 결과, 16 명이 국소 림프구성 타액선염의 소견이 나타나 있 고, 원발성 쇼그렌 증후군으로 진단받은 20명의 환 자에서 15명이 C형 간염 바이러스에 대한 항체를 가지고 있다는 연구에 의하면 C형 간염 바이러스가 원발성 쇼그렌 증후군의 원인인자로 작용함을 알 수 있다.11,12
본 증례에서 원발성 쇼그렌 증후군은 유럽의 다 기관 연구의 기준에 따라 3개월 이상의 구강 건조와 안구 건조, Schirmer' s test 양성, 항핵항체(anti-nuclear antibody) 양성, anti-Ro/La Ab 양성, 하순점막의 소 타액선 생검 결과로 진단하였다.13 본 환자는 anti- mitochondrial antibody 양성인 원발성 담즙성 간경 변증과 동반된 원발성 쇼그렌 증후군과는 혈청학적, 조직학적으로 구별되었다. 간담도질환은 영상학적 진단으로 제외할 수 있었고, 바이러스성 간염은 간 염표지자검사로 제외할 수 있었다. 항결핵제에 의한 간염은 일반적으로 isoniazid, rifampicin, pyrazi- namide를 병용 투여할 경우 잘 나타나는데, 항결핵 제 투여를 처음 시작한 후 8주 이내에 나타나고 약 제 투여를 중단한 후 8일 이내에 혈청 아미노전이효 소(transaminase)의 감소를 볼 수 있으며 간생검조직 소견상 급성 간염과 유사한 소견을 보인다. 그러나, 본 환자는 항결핵제를 중단한 후 두 번째 투여하던 중이었고, 혈청 아미노전이효소치가 감소하기 시작
한 것이 약제 중단 후 2주 이상 경과한 후였으며 간 조직생검에서 자가면역성 간염의 소견에 합당하였 으므로, 항결핵제에 의한 간염의 가능성은 제외할 수 있었다. 자가면역성 간염은 항핵항체(anti-nuclear antibody) 증가, 아미노전이효소 상승, 과글로불린혈 증과 복강경하 간조직생검 결과 조각괴사가 있는 만 성 활동성 간염을 나타내는 전형적인 조직학적 양상 을 보여 진단할 수 있었고,14 Czaja가 제시한 자가 면 역성 간염의 진단 방법15으로 본 환자를 평가할 때 성별이 여자이며, 간염표지자검사에서 특이 사항없 었으며, 과글로블린혈증이 정상보다 2배 이상 존재 하였으며, alkaline phosphatase가 정상이었으며, 자가 항체가 존재하였으며, 조직학적 특징상 조각괴사가 있었고, predinisolone으로 간기능검사가 호전되었으 므로, 이상을 항목으로 하여 점수로 하였을 때 19점 으로 자가면역성 간염의 진단 기준에 합당하였다.
자가면역성 간염은 선행되는 바이러스성 간염이 없고 그 발생 원인이 밝혀지지 않은 간의 괴사성 염 증 질환으로 알려져 있으며, 다른 자가면역성 질환, 예를 들어 원발성 담즙성 간경변증과 원발성 경화성 담도염과의 차이는 조직학적 양상, 임상적 특징, 면 역학적인 면에 기초를 두고 있다.16 자가면역성 간염 의 임상증상을 살펴보면 무증상에서부터 황달 등의 전격성 간염에서 보이는 심한 증상까지 다양하 다.17,18 치료는 스테로이드 단독치료와 스테로이드, azathioprine의 복합치료가 있다.17 유지요법으로 aza- thioprine 단독으로 사용되기도 한다.16 초기에 스테 로이드 단독 치료와 스테로이드, azathioprine의 복합 치료로 했을 경우, 관해율은 60-80%이고, 초기에 스 테로이드로 치료하였을 때 치료 시작 후 1-3개월 내 로 아미노전이효소치가 크게 감소한다.16 본 증례는 스테로이드로 치료하여 치료 시작 1개월 내에 아미 노전이효소가 크게 감소하였다.
원발성 쇼그렌 증후군의 환자에서 간기능 이상이 있을 경우, 원발성 담즙성 간경변증, 만성 자가면역 성 간염 등의 자가면역성 간질환이 동반되었을 가능 성을 고려해야 하겠다. 저자들은 황달과 전신 소양 감을 주소로 내원하여 자가면역성 간염이 동반된 원 발성 쇼그렌 증후군으로 진단된 증례를 관찰하였기 에 이를 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
136 대한소화기학회지 : 제 35 권 제 1 호 2000
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